骨髓增殖性肿

瘤
Myeloproliferative Neoplasm ,
MPNs
暨南大学附属第一医院血液内科
1
曾慧兰 主任医师
2023-10-28
MPN
1892 1892
 目前 MPN 中表型驱动突变的基因情况
Noncanonical
mutations

ET

PMF

PV
所有的 MPN 相关的直接突变 (JAK2), 、间接突变
(MPL) 或通过复杂的机制 (CALR) ，造成 JAK/ST
AT 或其他信号通路异常活化。

Vannucchi AM, et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59:171-91; Akada H, et al. Blood. 2010;115:3589-97; Harrison C & Vannucchi A, Blood 2016;127:276-278
 MPN 共同特征
 病变发生在多能造血干细胞；

 以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有
不同程度累及其他造血细胞的表现；

 各病之间可共同存在或相互转化，最终进
展为骨髓衰竭或转为急性白血病

7
 共同的临床特点

 一种或多种血细胞质或量的异常；
 脾肿大；
 出血倾向；
 血栓形成；
 髓外化生：细胞增生可发生于肝脾淋巴结等髓外
组织。 。
8
 Case-1
 门某某 M/73
 入院日期： 2013-06-18
 2012 年 1 月始患者出现头晕，时常面部、四肢末端潮
红，嘴唇发紫，活动后及下午为甚，休息可缓解，无
天旋地转感，偶有耳鸣，无恶心、呕吐，无视力模糊，
双上肢、双下肢间断单发皮疹，色红，突出皮肤表面，
平时出血不易止住，偶有牙龈出血。
 体查：血压 150/78mmHg ，脾大 10
 Case-1
 血常规 : Hb:194g/L 、 PLT:911X10^9/L 、
WBC:23.32X10^9/L
 EPO: 8.61mIU/ml ，
 血液流变学：血液粘稠度高
 B 超：胆囊炎，脾脏大，
 ECG ：左前分支传导阻滞

11
 Case-1
 骨穿：骨髓增生极度活跃，各系均增生显著，
红系增生明显，灶性分布，以早、中阶段为主，
巨核细胞增多，可见较多体积较小的巨核细胞，
网状纤维和胶原纤维未见增生， AKP 强阳性。
 骨髓 JAK2 V617F 突变（ + ）， BCR/ABL(-),
染色体未见异常。

12
Case-1
 诊断：
1. 真性红细胞增多症
2. 高血压病（ 1 级，高危组 ）
3. 双下肢静脉曲张
4. 高尿酸血症
5. 胆囊炎

13
 WHO 的 MPD 分类
 真性红细胞增多症（ PV ）
 原发性血小板增多症（ ET ）
 骨髓纤维化 (MF)
 慢性粒细胞性白血病（ CML ）
 慢性中性粒细胞白血病
 慢性嗜酸性粒细胞白血病 / 高嗜酸性粒细胞
综合征
 MPD 不能分类
14
 真性红细胞增多症（ PV ）
概 述
 克隆性红细胞异常增殖为主。

 起病隐袭，进展缓慢，晚期可发生各种转化。

 男性多见， 50-60 岁多发。

 90 ％～ 95 ％患者 JAK2V617F 基因突变。

15
 真性红细胞增多症（ PV ）临床表现
(1)
 1. 神经症状： 71.4 ％。头痛最常见。与血粘度升高、血
小板增多及腔隙性脑梗塞有关。

 2. 多血质表现： 60% 。皮肤黏膜红紫，尤以面颊、唇、

舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端（指趾及大小鱼际）为
甚。结膜充血。呈现“酒醉”面容。

 3. 出血： 40% 。皮肤粘膜出血。与血管内膜损伤、组织

缺氧、血小板及凝血因子异常有关。
16
 真性红细胞增多症（ PV ）临床表现 (2)

 4. 肝脾肿大：后期可合并肝硬化，称为 Mosse 综合
征。患者多有脾大，可发生脾梗死，引起脾周围炎。

 5. 高血压： 50% 左右

 6. 血栓形成和栓塞： 25% ，常见于四肢、肠系膜、脑

及冠状血管，严重时瘫痪。脑血栓形成最多见。

 7. 高尿酸血症、痛风及尿路或胆道尿酸性结石：少数
17
 三种红细胞增多症的鉴别
PV 继发性 相对性
组织缺氧和异常 血液浓缩，见于脱水、
病因 不明
EPO 增加 烧伤等
脾肿大 有 无 无

白细胞增多 有 无 无

血小板增多 有 无 无

血小板功能异常 有 无 无

动脉血氧饱和度 正常 ↓∕ 正常 正常

血清维生素 B12 ↑ 正常 正常

中性粒细胞 NAP ↑ 正常 正常

骨髓 三系↑ 仅红系↑ 正常

EPO 水平 ↓/ 正常 ↑ 正常
 真性红细胞增多症（ PV ）治疗

1. 靶向： JAK2 抑制剂 : 芦可替尼

2. 化学治疗
• 羟基脲 1.5-2g/d ，据血常规调整剂量维持。
•烷化剂 有效率 80-85% ，环磷酰胺、马法仑、
白消安、
• 化疗：高三尖杉酯碱 2-4mg/d VD 用 7-14d

19
 真性红细胞增多症（ PV ）治疗

3. 干扰素 α
300-500 万 u/ 次，每周 3 次，疗程至少 6-12 个月
4. 红细胞单采术
•血细胞分离机，适用于伴 WBC 或 Plt 减少或妊娠患
者。
5. 静脉放血
• 每隔 2-3 天放血 200-400ml
• 对老年及有心血管疾患者，谨慎！一次不宜超过 20
 Case-2
 黄某某 M/73
 2013-06-22 入院 心血管科
 入院诊断：
1. 高血压病（ 3 级 很高危）
2. 冠状动脉粥样硬化性心脏病 ( 稳定型心绞
痛， PCI 术后
3. 泵功能 II 级
4. 前列腺钙化

21
 Case-2
 高血压病史 10 余年，最高血压 190/105mmHg
 多次血常规：三系升高： WBC:26.20X10^9/
L ， Hb:159.00g/L ， PLT:1033.00X10^9/L
 2013 年 6 月 27 日转入血液科。
 骨穿：骨髓增生极度活跃，巨核细胞 1000 个以上，
血小板成堆可见。 NAP 阳性率 83% ，积分 305 分，
考虑骨髓增殖性疾病。 JAK2 V617F 检测到突
变， BCR/ABL （ - ）

22
23
 Case-2
彩 B ：脾大， 60mm 。
双侧肾动脉阻力指数增高。
双侧颈动脉粥样硬化并双侧颈动脉多发斑
块形成。左侧颈外动脉狭窄（狭窄度约 54% ）。右
ITM 0.13cm ，左 ITM 0.12cm 。
心脏： MI （极轻）、 TI （极轻）、 PH （中）。符
合冠心

24
 Case-2
 头颅 MR ：
1 、右侧额顶叶、双侧枕叶皮髓交界部多发腔
隙性脑梗塞；
2 、左侧颞叶及左侧丘脑陈旧性脑梗塞，其中
丘脑小软化灶形成；
3 、双侧侧脑室周围脑白质及半卵圆中心脱髓
鞘改变；

25
Case-2
 诊断：原发性血小板增多症

26
 WHO 的 MPD 分类
 真性红细胞增多症（ PV ）
 原发性血小板增多症（ ET ）
 骨髓纤维化 (MF)
 慢性粒细胞性白血病（ CML ）
 慢性中性粒细胞白血病
 慢性嗜酸性粒细胞白血病 / 高嗜酸性粒细胞
综合征
 MPD 不能分类
27
 原发性血小板增多症（ ET ）概 述

•
少见的病因不明的以巨核细胞系过度增生为主
•
亦称为出血性血小板增多症。
•
为多能干细胞克隆性疾病。
•
50 ％～ 70 ％患者有 JAK2V617F 基因突变。

以血小板增多，脾大，出血或血栓形成为主要表现。

28
 原发性血小板增多症（ ET ）临床表现

•
起病缓慢，疲劳、乏力。
•
出血
•
血栓和栓塞
•
脾大：中度肿大

29
 原发性和继发性血小板增多症的鉴别
原发性 ET 继发性 ET
病因 不明 明确
病期 持续性 常为暂时性
Plt 计数 常 >1000×109/L <1000×109/L
Plt 生存时间 正常或轻度缩短 一般正常
Plt 形态和功能 异常 正常
骨髓巨核细胞 显著↑，可见幼巨 轻度增多
WBC 计数 常增多 一般正常

脾大 常有 常无
血栓和出血 常见 少见
 原发性血小板增多症（ ET ）治 疗
1. 靶向治疗： JAK2 抑制剂 : 芦可替尼

2. 骨髓抑制药
羟基脲、 CTX 、阿那格雷（ Anagrelide ）、白消安
3. 血小板单采术

4. 干扰素 α
抑制异常巨核细胞克隆的分化。 300 万 u/d ，至 plt 正常后
调整。
紧急情况下采用。多与其他方法并用。
5. 出血和血栓、栓塞的治疗
抗血小板粘附和聚集：双密达莫、阿司匹林，改善出血倾向；
抗血栓形成或栓塞：纤溶激活剂。
 WHO 的 MPD 分类
 真性红细胞增多症（ PV ）
 原发性血小板增多症（ ET ）
 原发性骨髓纤维化 (Primary Myelofibrosis ， PMF)
 慢性粒细胞性白血病（ CML ）
 慢性中性粒细胞白血病
 慢性嗜酸性粒细胞白血病 / 高嗜酸性粒细胞综合
征
 MPD 不能分类
32
 原发性骨髓纤维化症
Primary Myelofibrosis （ M
F）

33
 原发性骨髓纤维化症 (PMF) 概 述
骨髓弥漫性纤维组织增生症。常伴髓外造血。

临床特点

脾脏显著增大；

外周血常可见到幼红、幼粒细胞及泪滴样红细胞；

骨质硬化，骨髓穿刺困难，常呈干抽；

骨髓活检 : 纤维组织增生。
 原发性骨髓纤维化症 (PMF) 治 疗

目的 改善贫血、巨脾压迫症状及全身症状
1. 靶向： JAK2 抑制剂 : 芦可替尼
2. 纠正贫血 ：输红细胞， EPO 水平低者可用 EPO 。
3.化学治疗 ：烷化剂或高三尖杉酯碱。
3. 脾切除：有可能肝脏迅速增大或血小板增多，血栓
形成。手术指征：①脾大或脾梗死引起的压迫和疼
痛症状，患者难以耐受；②药物无法控制的溶血；
③并发食管静脉曲张破裂出血者。
4. 干扰素 IFNα 或 γ 对 MF 有血小板增多者有效。
5. 骨髓移植：确切疗效尚需观察。 37
 骨髓增殖性肿瘤的鉴别
ET （原发性 PV （真性红 CML MF （骨髓纤
血小板增多症） 细胞增多症） （慢粒） 维化）

临床表现 出血为主，有 高血容量综合 贫血、出血为 贫血

血栓形成 征、栓塞 主

脾大 轻至中度 轻至中度 中至重度 中至重度

RBC 数 轻度↑ >6.0×109/L 正常或偏低 ↓

粒细胞 <50 <50 >50 10-20

(109/L)
PLT(109/L) 显著↑ 正常或↑ 正常或↑ 常↓

血象其他 异形 PLT 幼粒细胞 幼红幼粒细胞、

泪滴 RBC
 骨髓增生性肿瘤的鉴别（续）
PT PV CML MF
NAP 大多↑ ↑ ↓ ↑

骨髓象 巨系增生为主 红系增生为主 粒系增生为主， 增生减低，活

可见各阶段粒 检可见纤维化
细胞
病程中骨纤 常发生 常发生 少数发生 全部发生

转成急粒 极少 5-30% 80% 5-20%

髓外化生 极少或晚期 20% 少 常见

Ph 染色体或 少数阳性 不定 阳性 阴性
bcr/abl 基因
中位生存期 >10-15 年 10-15 年 3-4 年 5年
MPN 是一组异质性疾病，起源于多能淋系 - 髓系干细
胞或髓系祖细胞，以增殖性表型为主，也可出现病态造
血

ET
PV CMML RCUD
PMF JMML RCMD
CML aCML RARS
CEL MDS/MPN- RAEB
CNL U MDS-
MPN-U RARA-T U
… …
MPN MDS/MPN MDS

增殖
正常造血

病态造血
无效造血
 骨髓增殖性肿瘤的分类
（ WHO-2008 ）

MPN-Eo MDS/MPN

PDGFRA 重排 CMML
PDGFRB 重排
FGFR1 重排
MPN JMML
aCML
RARS-T
MDS/MPN-u

classic non-classic
CML CNL
ET CEL-NOS
PV SM
PMF MPN-u
 骨髓增殖性肿瘤的分类
（ WHO-2016 ）

MPN-Eo
MDS/MPN

PDGFRA 重排
SM CMML
PDGFRB 重排 MPN JMML
FGFR1 重排
aCML
PCM1-JAK2
MDS/MPN-RS-T
MDS/MPN-u

classic non-classic
CML CNL
ET CEL-NOS
PV MPN-u
PMF
prePMF
overtPMF
 WHO 2016/2017 MPN 诊断标准
ET PV prePMF PMF
 PLT ≥ 450 x 109/L  男性 Hb > 16.5  骨髓活检有巨核细  骨髓活检有巨核细胞
 骨髓活检巨核细胞 g/dL ，女性 Hb > 胞增生和异型巨核 增生和异型巨核细
增生为主 16.0 g/dL ；或， 细胞，无网状纤维 胞， , 网状纤维和 /
 不满足 WHO 对其 男性 Hct > 49% , >1级 或胶原纤维化 2/3 级
他 MPN 亚型的诊断 女性 Hct >48% ；  不满足 WHO 对其  不满足 WHO 对其他
标准 或者红细胞群增多 他 MPN 亚型或 MPN 亚型或 MDS 或
主要标  JAK2, CALR 或者  骨髓活检 显示三系 MDS 或其他髓系肿 其他髓系肿瘤的诊断
准 MPL 突变 增殖 ( 全系增生 ) 瘤的诊断标准 标准
 JAK2 突变  JAK2, CALR 或  JAK2, CALR 或 MPL
MPL 突变 或有其他 突变 或有其他克隆性
克隆性标志 * 或无 标志 * 或无反应性骨
反应性骨髓纤维化 髓纤维化的证据 **
的证据 **
 有克隆性标志或无  EPO) 水平低于正常 至少有以下之一： 至少有以下之一 :
次要标 反应性血小板增多 参考值 a.贫血
b.白细胞计数 >11K/uL
a.贫血
b.白细胞计数 >11K/uL
的证据
准 c.脾大
d.LDH 增高
c.脾大
d.LDH 增高
e.成白红细胞增多

全部 4 个主要标准， 全部 3 项主要标准， 全部 3 项主要标准和 全部 3 项主要标准和次

诊断 或前 3 个主要标准及 或前 2 项主要标准及 次要标准 要标准
1 个次要标准 1 项次要标准

* 如果没有任何 3 个主要的克隆突变，寻找最常见的伴随突变 (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) 会

帮助确定疾病的克隆性质
** 骨髓纤维化继发感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎症状态，毛细胞白血病或其他淋巴肿瘤，转移性恶性肿瘤，
或 中毒性（慢性）脊髓病 Arber et al., Blood (2016) 127:2391-2405
 PV 诊断标准的变化
WHO-2008 WHO-2016

诊断 PV 需要满足 3 主要或前 2
主要 +1 次要标准。

诊断 PV 需要满足 2 主要 +1 次要或第
1 个主要 +2 次要标准。

 由于 PV 分子标志的发现和应用，新标准降低了对 Hb 、红细胞压积的要求
 去除内源性红系集落培养
 ET 诊断标准的变化
WHO-2008 WHO-2016

Major criteria
.
.

诊断 ET 需要满足所有 4 条标准。 .
Minor criteria
.

诊断 PV 需要满足 4 主要标准或
前 3 主要标准 +1 次要标准。

 CALR 、 MPL 纳入 ET 诊断标准中

 PMF 诊断标准的变化
WHO-2008 WHO-2016

Major

Minor

诊断 ET 需要满足所有 4 条标准。
诊断 PMF 需要满足 3 主要标准 +2 次要标准

 CALR 、 MPL 纳入 PMF 诊断标准

 将 PMF 分为纤维化早期（ prePMF ）
和纤维化明显期（ overt PMF ），
 prePMF 概念使得既往一些可能诊断 诊断 prePMF 和 overt PMF 均需要满足所
为 ET 的患者被明确为 PMF 有 3 主要标准 + 至少 1 个次要标准。
MPN
 小 结

MPNs 是一组异质性疾病

起源于多能淋系 - 髓系干细胞或髓系祖细胞，以增殖性表型
为主，也可出现病态造血
对 MPNs 认识的深入及疗效提升，有赖于新分子诊断技术
的应用及与其他诊断手段的综合使用、新靶向药物的研发。
一线靶向治疗：芦可替尼： JAK/STAS 信号通路抑制剂
Thanks for your
attention!