· 436 · 临床儿科杂志 第 37 卷第 6 期 2019 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.6 Jun.

2019

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2019.06.009

6 月龄以内婴儿结节性硬化症临床特征分析

陈湘湘 袁天明
浙江大学医学院附属儿童医院（浙江杭州 310051）

摘要 ： 目的 探讨 6 月龄以内婴儿结节性硬化症（TSC）的临床特点。方法 回顾分析 15 例 6 月龄以内确诊为 TSC

患儿的临床资料。结果 15 例患儿男 6 例、女 9 例。因癫痫就诊 13 例，表现为婴儿痉挛 8 例，因产前发现心脏肿瘤就诊 2 例，
可见 3 个以上色素脱失斑 10 例。15 例患儿头颅磁共振成像均显示有室管膜下结节，其中 13 例同时合并皮质下结节 ；8 例
心脏超声检查提示多发横纹肌瘤 ；11 例行眼底检查者中 9 例发现眼底错构瘤 ；2 例行基因检查均阳性。结论 癫痫为 6 月
龄以内婴儿TSC的主要就诊原因，细致的体格检查、头颅磁共振成像、心脏B超及眼底检查对早期TSC诊断具有重要意义。
关键词 ： 结节性硬化症 ； 癫痫 ； 心脏横纹肌瘤 ； 视网膜错构瘤

Clinical characteristics of tuberous sclerosis in infants under 6 months of age CHEN Xiangxiang, YUAN Tianming
(Department of Neonatology, Children’s Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310051 , Zhejiang, China)
Abstract: Objective To explore the clinical characteristics of tuberous sclerosis (TSC) in infants under 6 months of
age. Method The clinical data of 15 infants under 6 months diagnosed with TSC were retrospectively analyzed. Results In
15 infants ( 6 boys and 9 girls) 13 infants visited for epilepsy, and 8 presented with infantile spasm. Two infants were treated for
prenatal cardiac tumor and more than 3 hypomelanotic macules were found in 10 infants. Brain MRI showed all of the infants had
subependymal nodules, and 13 of them also had cortical tubers. Echocardiography showed multiple cardiac rhabdomyomas in 8
infants. In 11 infants who was performed fundus examination, retinal hamartomas was found in 9 infants. In the 2 infants who had
genetic tests, both of them had positive results. Conclusion Epilepsy is the main visit reason for TSC infants under 6 months of
age. Detailed physical examination, brain magnetic resonance imaging, echocardiography and fundus examination are important
for early diagnosis of TSC.
Key words: nodular sclerosis; epilepsy; cardiac rhabdomyoma; retinal hamartoma

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC） 童医院确诊 TSC 的 15 例 6 月龄以内患儿中男 6 例、女

是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征 ，临床 9 例 ，就诊年龄出生 1 小时 ~ 6 个月 。15 例患儿均有详
表现以多器官错构瘤样改变为典型病理特征 ，可累 细的皮肤病变及脑电图、头颅磁共振成像（MRI）、心
及脑、心、肾、肺、肝、消化道等，致病原因为 TSC 1 和 脏彩超、腹部 B 超、胸部 X 片记录，对肺部有可疑异常
TSC 2 基因突变，2 / 3 为散发病例。TSC 在不同年龄临 的 3 例患儿行肺部 CT 检查 ，11 例患儿行眼底检查 ，2
床表现各异 。2012 年 6 月 ，国际 TSC 共识会议更新了 例患儿经家长及医院伦理委员会同意行基因检查。
[1]
临床诊断标准，并提出了改良的 Gomez 标准 。TSC TSC诊断标准包括11项主要特征和6项次要特征。
[2]
的平均诊断年龄为 7 . 5 岁左右 ，6 月龄以内婴儿和新 主要特征 ：①色素脱失斑（≥ 3 块，最小直径 5 mm）；
生儿明确诊断病例数较少。本研究收集 2013－2018 年 ②面部血管纤维瘤（≥ 3 处）或额部纤维斑块 ；③甲周
明确诊断的 15 例 6 月龄以内婴儿和新生儿 TSC 的临 纤维瘤（≥ 2 处 ）；④鲨鱼皮样斑 ；⑤脑皮质结节 ；⑥
床资料，回顾分析 6 月龄以内婴儿 TSC 的临床特点。 室管膜下结节 ；⑦室管膜下巨细胞星形细胞瘤 ；⑧多
发视网膜结节状错构瘤 ；⑨心脏横纹肌瘤（单个或多
1 临床资料
发 ）；⑩肺淋巴管肌瘤病 ； 肾血管肌腺瘤（≥ 2 处 ）。
2013 年 7 月至 2018 年 7 月浙江大学医学院附属儿 次要特征 ：①牙釉质多发性散发点状凹陷 ；②口腔纤

基金项目 ：浙江省医药卫生科技项目（No. 2014 KYB 336）

通信作者 ：陈湘湘 电子信箱 ：chenxiangxiang@zju.edu.cn
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维瘤 ；③非肾性错构瘤 ；④视网膜脱色斑 ；⑤“斑驳性” 挛症 8 例（57 . 1 %），全面性发作 3 例，部分性发作 3 例。

皮肤改变 ；⑥多发性肾囊肿。以上 2 个主要特征或 1 个 常规脑电图或视频脑电图检查提示高度失律（35.7%）
主要特征加 2 个次要特征可诊断 TSC。TSC 基因诊断 和多灶痫样放电（35.7%），是最常见的脑电异常改变。
可作为一项独立的确诊标准。本组 15 例患儿中满足 5 所有患儿（100 %）头颅 MRI 均可见多发性 T 1 WI 高信
个主要特征加基因阳性者1例（例1，临床表现见图1）， 号、T 2 WI 低信号的室管膜下结节，13 例（86 . 7 %）同
5 个主要特征者 1 例，4 个主要特征 8 例，3 个主要特征 时合并脑皮质结节。
加基因阳性1例，3个主要特征3例，2个主要特征1例。 15 例患儿中无 1 例因皮肤异常就诊 ，但因疑诊
具体临床特征见表 1。 TSC 后仔细体检发现 10 例（ 66 . 7 % ）患儿有全身 3 个
15 例患儿中 13 例因癫痫就诊，2 例因产前发现心 或以上的直径≥ 5 mm 色素脱失斑，不高于皮面，分布
脏多发性肿瘤就诊，但其中例 1 于生后 23 天也出现癫 于面部、躯干、四肢等部位，但绝大多数位于躯干部。1
痫 ，故癫痫发生率 93 . 3 % 。14 例癫痫患儿中 ，婴儿痉 例患儿颜面部见纤维瘤，表现为红色充血性皮疹。未
发现鲨鱼皮样斑、甲周纤维瘤皮肤改变。
15 例患儿中虽仅有 2 例因产前发现心脏肿瘤就
诊，但有 8 例（53 . 3 %）心脏 B 超发现多发性边界清楚
的中强至强回声光团，考虑为横纹肌瘤。占位病变分
布广泛，包括左右心室、室间隔、二尖瓣腱索等。所有
患儿均未发现心律失常或流出道梗阻现象。
本组患儿有 11 例由专业眼科医师经扩瞳后用
RetCam 行眼底检查，9 例（81 . 8 %）发现双侧视网膜多
发性灰白色结节状半透明病灶 ，考虑视网膜错构瘤 ，
均未发现视网膜脱色斑。
A. 背部多个色素脱失斑 ；B. 视网膜错构瘤 ；C. 心脏横纹肌瘤 ；
D. 头颅 MRI 示多发室管膜下结节和皮层结节 15 例患儿中有 TSC 家族史 2 例 ，例 2 父亲有颜
图1 例 1 患儿临床表现 面部多发纤维瘤及肾脏错构瘤 ，例 11 父亲明确诊断

表1 15 例 6 月龄以内婴儿 TSC 临床表现

病 性 癫痫发作 脑皮质 室管膜 心脏横 皮肤色素 视网膜

年龄 就诊原因 脑电图 基因 其他
例 别 形式 结节 下结节 纹肌瘤 脱失斑 错构瘤
1 4 小时 男 产前发现 婴儿痉挛症 高度失律 有 有 有 有 有 TSC2基因阳性 －
心脏肿瘤
2 4 月龄 女 癫痫 婴儿痉挛症 高度失律 有 有 无 有 未查 未查 父亲有神经纤维瘤
和肾脏错构瘤
3 6 月龄 女 癫痫 婴儿痉挛症 多灶痫样放电 有 有 有 有 未查 未查 －
4 5 月龄 女 癫痫 全面性发作 未见异常 有 有 无 无 未查 未查 －
5 3 月龄 女 癫痫 婴儿痉挛症 高度失律 有 有 有 有 有 未查 －
6 2 月龄 女 癫痫 部分性发作 局灶痫样放电 有 有 无 无 有 未查 颜面部 3 个纤维瘤
7 6 月龄 男 癫痫 全面性发作 多灶痫样放电 有 有 有 有 无 未查 －
8 5 月龄 女 癫痫 婴儿痉挛症 高度失律 无 有 有 无 有 未查 －
9 1 小时 男 产前发现 无惊厥 未做 有 有 有 无 无 未查 右肺下叶局限透亮
心脏肿瘤 影
10 5 月龄 女 癫痫 婴儿痉挛症 高度失律 有 有 无 有 有 未查 －
11
5 月龄 女 癫痫 部分性发作 多灶痫样放电 有 有 无 有 未查 TSC 1 和 TSC 2 父亲有 TSC
均有阳性突变
12 3 月龄 男 癫痫 全面性发作 未见异常 有 有 有 无 有 未查 两下肺条索影
13 6 月龄 女 癫痫 部分性发作 局灶痫样放电 有 有 无 有 有 未查 右肺后段节段性不
张
14 6 月龄 男 癫痫 婴儿痉挛症 多灶痫样放电 有 有 无 有 有 未查 －
15 6 月龄 男 癫痫 婴儿痉挛症 多灶痫样放电 无 有 有 有 有 未查 －
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为 TSC 。2 例患儿行基因检测 ，均为阳性 ，其中例 1 为
TSC 2 基因移码突变 ；例 11 为 TSC 1 杂合突变及 TSC 2
基因 29 号外显子区域杂合缺失突变，家系验证结果显
示 TSC 1 杂合突变来源父亲。
本组 15 例患儿均行肺部 X 线平片检查，3 例异常
（例 9、例 12、例 13）；遂行肺部 CT 平扫，例 9 发现右肺
下叶局限透亮影，例 12 发现两下肺条索影，例 13 发现
右肺后段节段性不张。但 15 例患儿均无气促、呼吸困
难等症状。所有患儿均行腹部 B 超检查，未发现异常。
2 讨论
TSC 为少数可根据临床特征诊断的神经皮肤综合
征 ，但其临床表现复杂 ，各个年龄段表现各有特点且
差异较为巨大。既往有一项对 73 例患儿的研究证实，
[3]
约有 25 % 的患儿首次出现症状时未被诊断
项纳入 243 例患儿的研究也证实，约有 39 % 患儿早期
[2]
的症状或体征常被忽视 。婴幼儿尤其是 6 月龄以内
婴儿常因症状体征不够典型而延误诊断。对本组 15 例
6 月龄以内患儿临床特点分析发现，中枢神经病变、皮
肤色素脱失斑 、心脏横纹肌瘤 、视网膜错构瘤是该年
龄段最常见的特征，影像学检查在明确疾病诊断上具
有重要意义。
本研究发现，6 月龄以内婴儿 TSC 绝大多数因癫
痫而就诊 ，其癫痫表现形式以婴儿痉挛症为主 ，与文
[4]
献报道相仿 。婴儿 TSC 的脑内典型表现包括脑白
质病变 、皮质结节 、室管膜下结节 、室管膜下巨细胞
[5]
星形细胞瘤及经套膜发育不良和半侧巨脑 。皮质结
节 、室管膜下结节 、室管膜下巨细胞星型细胞瘤代表
局部组织发育不良，而经套膜发育不良和半侧巨脑则
代表更大范围的组织发育不良，室管膜下巨细胞星型
细胞瘤可能由室管膜下结节增大演变而来，可在产前
或生后发现，但大部分在 10 多岁时发现。但在本研究
中 ，头颅 MRI 检查发现所有患儿均可见室管膜下结
节，86 . 7 % 患儿同时合并脑皮质结节，未发现室管膜
下巨细胞星型细胞瘤、经套膜发育不良和半侧巨脑病
[6]
变，这与其他研究结果类似 。本研究发现所有患儿
（ 100 % ）均有多发性室管膜下结节 ，高于文献报道的
80%的发生率，但未发现室管膜下巨细胞星型细胞瘤，
考虑其可能与纳入研究者年龄较小、纳入病例数少有
关。值得一提的是，本研究中有 10 例患儿同时行头颅
CT 检查 ，7 例检查结果与 MRI 结果一致 ，但另外 3 例
CT 检查仅发现室管膜下结节 ，而 MRI 检查同时发现
室管膜下和脑皮质结节 。对于 6 月龄以内婴儿 ，由于
未髓鞘化脑白质的衬托，头颅 MRI 在发现脑皮质结节
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及脑白质病变较 CT 有更高的敏感性 ，所以对于疑似
TSC 的 6 月龄以内婴儿，更推荐头颅 MRI 检查。
横纹肌瘤是本组患儿就诊的另一原因 ，2 例因产
前发现心脏占位就诊 ，但在所有疑似 TSC 而行心脏
超声检查中发现 ，8 例患儿合并心脏横纹肌瘤 ，约占
53 . 3 %，且均为多发，位置分布广泛，包括左右心室、
室间隔 、二尖瓣腱索等 ，但均未发现心律失常或流出
道梗阻现象，这与既往研究发现的 2 岁以下 TSC 患儿
中心脏横纹肌瘤的发生率在 30 %~ 90 % 相近 [ 7 - 8 ]，这些
心脏横纹肌瘤可以多发也可以单发 ，但以多发多见 。
围生期的横纹肌瘤与 TSC 关系密切 ，有报道 52 . 9 %
的围生期心脏横纹肌瘤病例最后确诊为 TSC[ 9 ]，故对
围生期发现的心脏横纹肌瘤需加强评估以早期发现
TSC，但 TSC 的心脏横纹肌瘤大多随年龄增大而趋于
；另有一 缩小退化 ，成年时常完全消失 ，故若无流出道梗阻或
心律失常发生，TSC 合并的心脏横纹肌瘤可予随访。
多项研究显示 ，在 5 岁以下的 TSC 患儿中 ，色素
脱失斑是最常见的临床表现，发生率高达 90 %[ 10 ]。本
研究中无患儿因皮肤色素脱失斑就诊 ，但在因怀疑
TSC 后仔细体检时发现 10 例患儿（ 66 . 7 % ）可见 3 处
以上直径 > 5 mm 的色素脱失斑，说明该年龄段皮肤色
素脱失斑常因不典型而被忽视。故在临床上对任何疑
似 TSC 患儿均应详细体检以免遗漏有意义的体征。本
研究仅发现 1 例患儿有颜面部纤维瘤，未见其他皮肤
异常，说明在 6 月龄以内婴儿 TSC 中皮肤色素脱失斑
是最主要的皮肤改变 ，可能随着年龄增长 ，其他皮肤
改变会逐渐增多。
在 TSC 诊断标准中，视网膜错构瘤是主要症状之
一，研究也证实 30 %~ 50 % 的 TSC 患者眼底检查可见
视网膜错构瘤，且多为多发性 [ 11 ]。但国内关于 TSC 视
网膜错构瘤多为个案报道，在较大样本的研究中也显
示 TSC 患儿的眼底异常检查率很低，为数不多的眼底
检查显示视网膜错构瘤检出率并不高。本研究发现 11
例行 RetCam 眼底检查的患儿中 9 例可见多发性眼底
错构瘤，阳性率为 81 . 8 %，为 TSC 明确诊断提供了更
有力的依据。一般认为，这种视网膜错构瘤不会进展，
也不会引起视力丧失，但仍有少数报告发现错构瘤进
展导致视网膜剥脱而行眼球摘除术 [ 12 ]，因此建议有明
确眼部病变者 ，应每年行眼科评估 。鉴于本组 6 月龄
以内婴儿有较高的视网膜错构瘤检出率及其潜在的
风险 ，无论从明确诊断的角度还是随访的角度来说 ，
强烈建议对于该年龄段可疑的 TSC 患儿应完善眼底
检查。
TSC 可累及肺部 ，表现为肺淋巴管肌瘤病 ，但常
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发生于 18 岁及以上女性 。本研究发现 3 例患儿胸部 missed signs [J]. Pediatrics, 2011, 127(1): e117-e125.

CT 检查异常，临床均无气促或呼吸困难表现，此类肺 [3] Devlin LA, Shepherd CH, Crawford H, et al. Tuberous

sclerosis complex: clinical features, diagnosis, and prevalence
部异常是否与 TSC 相关尚待进一步随访和研究。本研
within Northern Ireland [J]. Dev Med Child Neurol, 2006,
究所纳入患儿，仅从临床表现即完全满足 TSC 诊断标
48(6): 495-499.
准，故仅有 2 例完善了基因检测，结果均为阳性，进一
[4] Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis [J].
步明确了临床诊断。 Lancet, 2008, 372(9639): 657-668.
总之，本研究以 6 月龄以内婴儿 TSC 为研究对象， [5] Arca G, Pacheco E, Alfonso I, et al. Characteristic brain
发现该年龄段 TSC 最突出的表现为癫痫，其形式发作 magnetic resonance imaging (MRI) findings in neonates with
以婴儿痉挛症为主 ，头颅 MRI 有极高的室管膜下结 tuberous sclerosis complex [J]. J Child Neurol, 2006, 21(4):
节和皮质结节检出率，发现 53 . 3 % 的心脏横纹肌瘤、 280-285.
[6] 程华，段晓岷，尹光恒，等．６个月以下小婴儿及新生
66 . 7 % 的皮肤色素脱失斑及 81 . 8 % 的视网膜错构瘤，
儿结节性硬化症脑内 MRI 表现特征 [J]. 临床放射学杂志 ,
所有患儿均满足主要症状大于 2 项的 TSC 诊断标准。
2010, 29(5): 655-659．
根据 2012 年新修订的 TSC 诊断标准 ，基因诊断可作
[7] Verhaaren HA, Vanakker O, De Wolf D, et al. Left ventricular
为独立诊断依据，但根据本研究结果，6 月龄以内婴儿 outflow obstruction in rhabdomyoma of infancy: meta-
的主要临床症状就足以满足诊断标准，从经济角度考 analysis of the literature [J]. J Pediatr, 2003, 143(2): 258-263.
虑，基因诊断并无必要。头颅影像学检查特别是头颅 [8] Jóźwiak S, Kawalec W, Dłuzewska J, et al. Cardiac tumours
MRI 可发现特征性的室管膜下结节和皮质结节，对明 in tuberous sclerosis: their incidence and course [J]. Eur J
确诊断有重大意义，值得强烈推荐。心脏横纹肌瘤、皮 Pediatr, 1994, 153(5): 155-157.

肤色素脱失斑和视网膜错构瘤阳性率高，故对任何疑 [9] Lee KA, Won HS, Shim JY, et al. Molecular genetic, cardiac
and neurodevelopmental findings in cases of prenatally
似 TSC 的患儿，需注意皮肤改变，重点完善心脏超声
diagnosed rhabdomyoma associated with tuberous sclerosis
和眼底检查有助于早期明确诊断。值得一提的是，本
complex [J]. Ultrosound Obstet Gynecol, 2013, 41(3): 306-
研究系回顾性研究，涉及病例数少，随访资料缺乏，因 311.
而存在诸多不足，有待未来纳入更多的病例研究来得 [10] Jóźwiak S, Schwartz RA, Janniger CK, et al. Skin lesions in
出有更可靠、更全面的结论。 children with tuberous sclerosis complex: their prevalence,
natural course, and diagnostic significance [J]. Int J Dermatol,
参考文献 : 1998, 37(12): 911-917.
[1] Northrup H, Krueger DA, International Tuberous Sclerosis [11] Aronow ME, Nakagawa J, Gupta A, et al. Tuberous sclerosis
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diagnostic criteria update: recommendation of the 2012 [J]. Ophthalmology, 2012, 119(9): 1917-1923.
International Tuberous Sclerosis Complex Consensus [12] Shield JA, Eagle RC Jr, Shields CL, et al. Aggressive retinal
Conference [J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(4): 243-254. astrocytomas in four patients with tuberous sclerosis complex
[2] Staley BA, Vail EA, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex: [J]. Trans Am Ophthalmol Soc, 2004, 102: 139-147.
diagnostic challenges, presenting symptoms, and commonly ( 收稿日期 ：2018 - 11 - 07 )
( 本文编辑 ：蔡虹蔚 )