綜 說 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性

CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性

李宜中 1, 2、廖翊筑 1, 2
1
台北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科
2
陽明交通大學神經學科

1. 前　　言 發生過腦部小血管梗塞或暫時性腦缺血，是
CADASIL病人最常見的臨床表現 3。第一次造
體顯性腦動脈血管病變合併皮質下腦梗 成症狀的腦血管梗塞或暫時性腦缺血多發生在
塞及腦白質病變(Cerebral autosomal dominant 30−70歲間(平均為49歲) 4。這類腦血管梗塞常
arteriopathy with subcortical infarcts and 是因小動脈病變所造成的腔隙性腦梗塞(lacunar
leukoencephalopathy; CADASIL)是最常見的單 infarction)，依據梗塞的位置而表現出不同的臨
基因變異所造成的遺傳性腦血管病變，它的重 床症狀，如突發性半侧肢體無力、麻木、構音
要性近年來越來越受到醫界重視。早在1977 障礙、運動協調障礙等。當病程逐漸進行，腦
年，學者就已經發現CADASIL這個疾病，當 梗塞反覆發生，所累積的腦部損害可造成嚴重
時是依據臨床特徵將其命名為遺傳性多發梗 的殘障，而導致行動困難，智能障礙，大小便
塞性失智症(hereditary multi-infarct dementia)， 失禁，甚至呈現臥床狀態3-5。
或是慢性家族型血管性腦病變(chronic familial 認知功能障礙是CADASIL第二常見的臨
vascular encephalopathy)。1993年時Tournier- 床表現，年過50歲的CADASIL病人幾乎或多
Lasserve等學者將此疾病的致病突變基因定位 或少都伴隨著認知功能降低，約65%的病患在
1
在染色體19q12的位置上 ，並發現了其為體 診斷為CADASIL時伴有失智症，三分之二的
顯性遺傳疾病的本質，因此將此疾病命名為 CADASIL病患在65歲之前會患有失智症，而
CADASIL；Tournier-Lasserve與Joutel等學者更 70%的CADASIL病患過世時同時合併有失智
進一步於1996年發現CADASIL的致病突變位在 症。其失智症類別為血管性失智症，退化的型
2
NOTCH3基因 。 態如下階梯般(stepwise)逐漸緩慢地進行，以執
行功能(executive function)障礙最為顯著，可以
發現病患反應遲緩及處理速度(processing speed)
2. CADASIL的臨床表現
減慢，口語流暢度(verbal fluency)降低，長期記
CADASIL典型臨床表現的描述是根據早 憶力的缺損程度相對較輕3-5。
期在歐美族群病人的觀察。CADASIL病人最 另外常見的CADASIL臨床表現是偏頭痛
常見重要的臨床表徵是反覆的腦部小血管梗塞 與精神疾患。在歐美族群中，偏頭痛大約發生
或暫時性腦缺血，以及漸進性認知功能下降 3, 在55%−75%的CADASIL病人身上，好發於30
4
。大約有60%−85%的病人在疾病診斷時已經 歲前後，常常是病人的第一個症狀。84%有偏

通訊作者：李宜中醫師　台北榮民總醫院神經醫學中心周邊神經科
E-mail: ycli@vghtpe.gov.tw
DOI: 10.6318/FJS.202109_3(3).0001

121
 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性
頭痛的CADASIL病人為預兆性偏頭痛，而這
其中約六成病人帶有非典型預兆 3。20%−40%
的CADASIL病人會出現精神疾患3, 4，其中以情
緒障礙為最主要的症狀，各類情緒障礙中，又
以重鬱症及雙極性人格疾患最為常見3。大多數
病人的精神症狀是在40−50歲間發生，盛行率
約為20%3。在5%−10%的CADASIL病人中可能
會出現癲癇症狀，平均發病年齡為50歲，大多
數癲癇發生在第一次缺血性中風或是認知功能
衰退之後，CADASIL病人的癲癇通常對藥物
反應良好 3。極少數的CADASIL病人會出現可
逆性的急性腦病變，又稱做CADASIL coma；
病人可以表現7−14天的發燒、意識混亂、昏
迷、及癲癇發作，這類病患多有預兆性偏頭痛
病史 6。歐美CADASIL病人鮮少出現典型的腦
出血(intracerebral hemorrhage)，但30%−70%
的CADASIL病患在MRI下可以看到有腦部微
7, 8
小出血 。在南韓的報告中，高達四分之一的
CADASIL病患曾經有過腦出血9。
平均來說，歐美CADASIL病人的第一個症
狀出現在37歲，病人被確診為CADASIL的年齡
為45歲，男性病患平均壽命為65歲，而女性病
患約為71歲10, 11。
3. CADASIL的診斷
當一個病人擁有前述的典型臨床徵狀，
典型的MRI表現，及家族病史時，我們就應懷
3
疑病人是否患有CADASIL 。此類病患典型的
MRI影像表現是在T2或T2 FLAIR上可以看見
許多腔隙性腦梗塞及不同程度的腦白質病變，
其中又以顳葉前端(anterior temporal pole)和外
囊(external capsule)的白質病變更具有臨床意
義。一個英國的研究調查了48個家系共116位
CADASIL病人的腦部MRI，發現在顳葉前端有
顯著的腦白質病變對診斷CADASIL具89%靈敏
度(sensitivity)和86%準確度(specificity)，而在外
囊有顯著的腦白質病變對於診斷則有93%靈敏
12
度和45%準確度 (圖1A)。在家族病史方面，
122
CADASIL呈現典型的體顯性遺傳模式 3。這裡
必須特別注意的是不一定每位病患都具有家族
病史 13，且家族病史方面不應只專注於梗塞性
腦中風，家族其他成員是否罹患漸進性認知功
能缺損、皮質下失智症、偏頭痛、或是精神疾
病都應列入問診之中3。
目前，要確定診斷CADASIL需要依
靠 N O T C H 3 基 因 檢 測 或 皮 膚 病 理 切 片 14。
CADASIL皮膚切片最主要的病理發現是電
子顯微鏡在小動脈血管平滑肌細胞外有發現
GOM (granular osmiophilic material，嗜鋨性顆
粒狀物質)堆積。在初期的研究中，GOM對於
CADASIL診斷之敏感度及特異度都很好；但
之後的研究顯示皮膚切片敏感度差異非常大
(44%−100%)，但特異度為百分之百15, 16。另一
個研究顯示如果皮膚切片能深入真皮深層並對
於首次切片結果陰性的病患進行第二次皮膚切
片，則在帶有NOTCH3突變的病人中發現GOM
的機會將會是百分之百17。
NOTCH3為一由2321個胺基酸所構成的
單一穿膜蛋白質，它的細胞膜外結構包含了連
續34個類上皮成長因子結構(epidermal growth
factor-like domain；EGF-like domain)的重複
構造。每個EGF-like結構有6個半胱胺酸殘基
(cysteine residue)，兩兩的半胱胺酸配對後能在
這區域內形成3個雙硫鍵，同時維持其特殊的立
體構型。絕大部分CADASIL的致病突變都發生
在NOTCH3基因中對應34個EGF-like蛋白構造
的exon 2−24內，且致病突變會改變EGF-like構
造內半胱胺酸殘基的數目。早期法英荷德的研
究顯示約9成CADASIL病患的致病突變發生在
NOTCH3 exon 2−6間18-20。目前不影響半胱胺酸
殘基的CADASIL NOTCH3致病突變僅有少數案
例報告，如p.R75P21、p.R231K22、p.V237M22、
以及p.A1020P 23。在正常人群內原本就有一些
發生在NOTCH3基因內而會改變胺基酸種類的
良性核苷酸變異(benign variant)，因而在診斷病
患攜帶有從未被報導過、且不影響半胱氨酸殘
基的NOTCH3致病突變時需要非常小心，最好
 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性

圖1　三位帶有NOTCH3 p.R544C突變的CADASIL病人的腦部影像。(A) 75歲女性，其MRI FLAIR影

像顯示了包括外囊與前顳葉區域(箭號處)的顯著廣泛性腦白質病變，與位於放射冠以及視丘的
多處裂隙性腦梗塞。(B) 72歲女性，其MRI FLAIR影像顯示了不包括前顳葉區域的顯著廣泛性
腦白質病變，與位於放射冠與視丘的多處裂隙性腦梗塞。(C) 64歲男性，其電腦斷層影像顯示
了顯著廣泛性腦白質病變與橋腦出血。

能同時檢查病患及其整個家系。
4. C ADASIL在台灣群眾中的
特性
台灣第一個CADASIL家族病例是在2005
年發表的，proband為一48歲男性帶有NOTCH3
p.R332C突變，從45, 46歲時開始發生多次缺
血性腦部小中風與漸進性智能缺損，構音與
吞 嚥 困 難 ， 以 及 尿 失 禁 24。 目 前 台 灣 最 大 的
CADASIL世代研究發表於2015年，共包括了
112位來自95個家庭的CADASIL病人 25 。他
們的平均發病年齡為54.1 ± 12.5歲，男性占了
55.4%。最常見的起始臨床表現是急性腦梗
塞或暫時性腦缺血(56.9%)、再來是認知障礙
(17.4%)、步態異常(13.8%)、精神症狀(3.7%)、

123
 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性
與偏頭痛(1.8%)。他們確定診斷時的年齡平
均為57.2 ± 12.2歲，診斷時最常見的臨床表現
是腦中風或暫時性腦缺血(76.8%)、其次是認
知障礙(41.1%)、步態異常(16.1%)、精神症狀
(15.2%)、與偏頭痛(2.7%)。在這95個CADASIL
家族中，68.2%有明確腦中風家族史、而17.2%
與1.1%有認知障礙或精神病症的家族病史。而
這些台灣CADASIL病患腦部MRI特徵與歐美族
群病患也略有不同。85.4%的病患MRI在外囊
有顯著的腦白質病變，但是僅有44.8%的病患
MRI在顳葉前端有顯著的腦白質病變(圖1B)。
16.2%的病患可在MRI上看到新或舊的腦出血
(圖1C)，87.5%的病人有微出血(microbleeds)。
與歐美族群相比較，台灣CADASIL病人較少有
前顳葉白質病變、發病年齡較晚、較多的腦出
25
血比率、與較少的偏頭痛發生 。
除了上述幾點外，台灣CADASIL病人的
NOTCH3基因突變範疇也與西方族群病人不
同。歐美CADASIL病人九成以上的NOTCH3突
變都發生於exon 2−6，其中約六成突變均發生
在exon 4。而在這95個台灣CADASIL家族中，
70.5%帶有相同一個突變--位在NOTCH3基因
exon 11的p.R544C，而僅有20%的病人的突變
位於exon 2−6。如果將帶有p.R544C突變與帶有
其他突變的台灣CADASIL病人的臨床特徵做比
較，可以發現攜帶有p.R544C突變的病人有較
低比率的前顳葉白質病變(8.4%比82.8%)與發病
年齡較晚(56.9 ± 12.5歲比47.8 ± 11.3歲)。另外，
運用單倍型分析(haplotype analysis) 14個帶有
p.R544C突變的CADASIL家系後發現所有病患
的p.R544C突變可能都是由一位共同的祖先遺
傳下來的，證明了台灣NOTCH3基因p.R544C突
25
變的先祖效應(Founder effect) 。
5. N OTCH3 基因p.R544C突
變在台灣群眾中的特性
從台灣的CADASIL世代研究中發現七成
以上的病人攜帶有NOTCH3 p.R544C突變，而
124
在這些病人中，有四位來自不同家庭的病人都
攜帶有p. R544C的同型合子突變(homozygous
mutation)，此發現意涵著在臺灣的民眾中p.
R544C突變可能占有相當高的比例。為了瞭解
NOTCH3 p. R544C突變在台灣群眾中的盛行率
與臨床影響性，北榮研究團隊向中央研究院台
灣人體生物資料庫申請了大規模的去識別資料
DNA樣本，我們共篩檢了6488健康民眾DNA，
發現其中56位攜帶有NOTCH3 p. R544C突變，
帶因率為0.86%。我們另外於北榮招募了550
位健康民眾，發現其中4位攜帶有NOTCH3
p. R544C突變，總計在所有7,038位健康民眾
中，有60位帶有p. R544C突變，計算帶因率為
0.85%。而由醫院招募而來四位帶有p. R544C突
變的民眾中，3位接受了腦部MRI檢查，此3位
民眾雖然沒有臨床症狀，他們的腦部MRI在年
齡59、66、與67歲時都顯現不等程度的腦白質
病變與無症狀的腔隙性腦梗塞26。
為了進一步瞭解NOTCH3 p.R544C突變
在台灣梗塞性腦中風病人的角色，我們另外
篩檢了800位梗塞性腦中風的病人，其中245
位在腦中風成因TOAST分類下屬於小血管阻
塞性(small vessel occlusion)腦中風。在800位
病人中，我們發現17位(2.1%) 攜帶有p.R544C
突變，而其中的16位是具有小血管阻塞性腦
中風，占245位小血管阻塞性腦中風病人中的
6.5%。經校正高血壓、糖尿病、高血脂症等腦
血管疾病危險因子後，迴歸統計發現p. R544C
突變可以增加約11倍發生小血管阻塞性腦中風
的機率。由於近百分之一的一般台灣民眾都攜
帶有NOTCH3 p.R544C突變，也就是超過20萬
的台灣民眾都帶有這個突變。因此，我們推論
NOTCH3 p.R544C突變在臺灣是發生小血管阻
塞性腦中風的重要危險因子26。
6. 腦 出血在CADASIL病人中
的特性
過往歐美CADASIL的研究中很少提到
 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性

CADASIL病患的腦出血風險，但在先前台灣的 遺傳疾病，CADASIL目前沒有能修正致病基
CADASIL世代研究中發現16.2%的病患會發生 因的根本治療方法，因此嚴格控制心血管疾患
腦出血。為了釐清腦出血對CADASIL病人的影 相關的危險因子，是延遲或預防腦中風發生最
響，我們研究團隊分析了127位台灣CADASIL 重要的治療策略。 關於CADASIL病患的家人
病患的腦部MRI影像(包括101位MRI有包括 無症狀時是否應進行基因檢測，目前仍未有定
susceptibility-weighted imaging與26位MRI有包 論，但是越早知道自己是否攜帶有NOTCH3致
括T2*-weighted gradient-recalled echo images)， 病突變，可以越早針對腦血管疾病的危險因子
在27位(21.3%; 27/127)的腦部MRI中發現了共 加以掌控以及修飾，在理論上應該對疾病預防
37個腦出血的病灶，配合臨床病史後可得知其 是有利的。然而在臨床上，仍需與病人及家屬
中有22個是無症狀腦出血病灶，其餘15個合併 詳細討論利弊得失後，尊重其意願來考慮後續
有突發性的神經學徵候。這37個病灶中最常見 是否進行基因檢測。
的腦出血部位是視丘，其次是大腦腦葉區，有
高達72.7%的腦葉區出血是無症狀的，因而很
參考文獻
容易被忽略。發生腦出血的CADASIL病人較
常合併有高血壓與較嚴重的腦部小血管疾病的 1. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, et al.
MRI徵象，包括腦白質病變嚴重度，腔隙性腦 Cerebral autosomal dominant arteriopathy with
梗塞，微出血，與擴大的小血管旁間隙(dilated subcortical infarcts and leukoencephalopathy
perivascular space)。如果MRI發現病患腦幹有 maps to chromosome 19q12. Nat Genet 1993;
微出血，或全腦微出血數目總計大於10顆，則 3:256-259.
此CADASIL病患人的腦出血風險會大幅提高， 2. Joutel A, Corpechot C, Ducros A, et al. Notch3
腦幹有微出血的CADASIL病患比沒有微出血的 mutations in CADASIL, a hereditary adult-
病患發生腦出血的風險為5.82倍(勝算比［odds onset condition causing stroke and dementia.
ratio］，95%信賴區間：1.8-18.8)，全腦微出 Nature 1996;383:707-710.
血數目大於10顆的病患腦出血風險提高3.83倍 3. Chabriat H, Vahedi K, Bousser M.G, et al.
(95%信賴區間：1.08−13.67)。因此，腦出血其 Clinical spectrum of CADASIL: a study of
實是CADASIL很重要、但先前被低估的臨床表 7 families. Cerebral autosomal dominant
現；腦部MRI影像上微出血的位置與數量可以 arteriopathy with subcortical infarcts and
輔助我們預測CADASIL病人是否會有較高的腦 leukoencephalopathy. Lancet 1995;346:934-
27
出血機會 。 939.
4. Peters N, Herzog J, Opherk C, et al. A two-

7. 總　結 year clinical follow-up study in 80 CADASIL

subjects: progression patterns and implications
與歐美族群CADASIL病人相比較，台灣 for clinical trials. Stroke 2004;35:1603-1608.
CADASIL病人發病較晚、較少有前顳葉白質 5. Opherk C, Peters N, Herzog J, et al. Long-term
病變、但有較高腦出血風險。在台灣，由於存 prognosis and causes of death in CADASIL:
在著CADASIL致病突變NOTCH3 p.R544C的先 a retrospective study in 411 patients. Brain
祖效應，約一成的民眾均攜帶有p.R544C此突 2004;127:2533-2539.
變，因而使得CADASIL成為台灣神經科醫師應 6. Schon F, Martin RJ, Prevett M, et al.
該要特別注意的一個疾病。如同其他許多神經 “CADASIL coma”: an underdiagnosed

125
 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性
acute encephalopathy. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2003;74:249-252.
7. Lesnik Oberstein SA, van den Boom R, van
Buchem MA, et al. Cerebral microbleeds in
CADASIL. Neurology 2001;57:1066-1070.
8. Viswanathan A, Guichard JP, Gschwendtner
A, et al. Blood pressure and haemoglobin
A1c are associated with microhaemorrhage in
CADASIL: a two-centre cohort study. Brain
2006;129:2375-2383.
9. C h o i J C , K a n g S Y, K a n g J H , e t a l .
Intracerebral hemorrhage in CADASIL.
Neurology 2006;67:2042-2044.
10. Chabriat H, Vahedi K, Bousser MG, et al.
Clinical spectrum of CADASIL: a study of
7 families. Cerebral autosomal dominant
arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy. Lancet 1995;346:934-
939.
11. Peters N, Herzog J, Opherk C, et al. A two-
year clinical follow-up study in 80 CADASIL
subjects: progression patterns and implications
for clinical trials. Stroke 2004;35:1603-1608.
12. Markus HS, Martin RJ, Simpson MA, et al.
Diagnostic strategies in CADASIL. Neurology
2002;59:1134-1138.
13. Joutel A, Dodick DD, Parisi JE, et al. De
novo mutation in the NOTCH3 gene causing
CADASIL. Ann Neurol 2000;47:388-391.
14. Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, et al.
CADASIL. Lancet Neurol 2009;8:643-653.
15. Ebke M, Dichgans M, Bergmann M, et al.
CADASIL: skin biopsy allows diagnosis in
early stages. Acta Neurol Scand 1997;95:351-
357.
16. Mayer M, Straube A, Bruening R, et al. Muscle
and skin biopsies are a sensitive diagnostic tool
in the diagnosis of CADASIL. J Neurol 1999;
246:526-532.
126
17. Tikka S, Mykkänen K, Ruchoux MM, et al.
Congruence between NOTCH3 mutations and
GOM in 131 CADASIL patients. Brain 2009;
132:933-939.
18. Peter N, Opherk C, Bergmann T, et al.
Spectrum of mutations in biopsy-proven
CADASIL. Implications for diagnostic
strategies. Arch Neurol 2005;62:1091-1094.
19. Joutel A, Vahedi K, Corpechot C, et al. Strong
clustering and stereotyped nature of NOTCH3
mutations in CADASIL patients. Lancet 1997;
350:1511-1515.
20. Lesnik Oberstein SAJ. Re: Diagnostic
strategies in CADASIL. Neurology 2003;60:
2019-2020.
21. Kim Y, Choi EJ, Choi CG, et al. Characteristics
of CADASIL in Korea. A novel cysteine-
sparing Notch3 mutation. Neurology 2006;66:
1511-1516.
22. Santa Y, Uyama E, Chui DH, et al. Genetic,
clinical and pathological studies of CADASIL
in Japan: a partial contribution of NOTCH3
mutations and implications of smooth muscle
cell degeneration for the pathogenesis. J
Neurol Sci 2003;212:79-84.
23. Scheid R, Heinritz W, Leyhe T, et al. Cyteine-
sparing NOTCH3 mutations: CADASIL or
CADASIL variant? Neurology 2008;71:774-
776.
24. Tang SC, Lee MJ, Jeng JS, et al. Arg332Cys
mutation of NOTCH3 gene in the first known
Taiwanese family with cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts
and leukoencephalopathy. J Neur Sci 2005;
228:125-128.
25. L i a o Y C , H s i a o C T, F u h J L , e t a l .
Characterization of CADASIL among the Han
Chinese in Taiwan: distinct genotypic and
phenotypic profiles. PLoS One 2015;10(8):
 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性

e0136501. 27. Liao YC, Hu YC, Chung CP, et al. Intracerebral

26. Lee YC, Chung CP, Chang MH, et al. hemorrhage in CADASIL: prevalence, clinical
NOTCH3 cysteine-altering variant is an and neuroimaging features and risk factors.
important risk factor for stroke in Taiwanese Stroke 2021;52(3):985-993.
population. Neurology 2020;94(1):e87-e96.

127
 CADASIL與NOTCH3 基因突變在台灣群眾中的特性

The Features of CADASIL and NOTCH3 Mutations in

Taiwanese Population
Yi-Chung Lee1, 2, Yi-Chu Liao1, 2
1
Department of Neurology, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan.
2
Department of Neurology, National Yang Ming Chao Tung University School of Medicine, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
(CADASIL) is the most common inherited cerebral small vessel disease with features of a strong clustering
of mutations in NOTCH3 exons 2-6 and leukoencephalopathy frequently involving anterior temporal poles
in Caucasian populations. However, in Taiwan, the most common pathogenic mutation for CADASIL
is NOTCH3 p.R544C in exon 11, accounting for more than 70% of the CADASIL cases with a founder
effect. Comparing with CADASIL in Caucasian populations, CADASIL in Taiwan has several distinct
features, including less frequent anterior temporal involvement (44.8%), older age at symptom onset, higher
incidence of intracerebral hemorrhage (ICH), and rarer occurrence of migraine. The prevalence of ICH in
Taiwanese CADASIL patients is 21.3% with the most common locations at thalamus and lobar regions.
The presence of cerebral microbleeds (CMB) in brain stem and a total CMB count >10 are independently
associated with ICH risks in CADASIL patients. In the general population in Taiwan, approximately
0.9% of healthy individuals carry NOTCH3 p.R544C, which is associated with an 11.03-fold increased
risk for small vessel occlusion stroke. Because of the high prevalence and distinct features, CADASIL is
particularly important for Taiwanese population and neurologists in Taiwan should be familiar with this
disease.

Keywords: CADASIL, cerebrovascular disease, NOTCH3, Taiwanese

Corresponding author: Dr. Yi-Chung Lee, Department of Neurology, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan.
E-mail: ycli@vghtpe.gov.tw

128