綜 說 直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

林欣儀 1, 2、郭錦樺 2、劉言彬 3、趙元章 4、黃織芬 1, 2、湯頌君 5、鄭建興 5

1
台大醫院藥劑部
2
臺灣大學藥學專業學院藥學系
3
台大醫院內科部心血管中心
4
台大醫院檢驗醫學部
5
台大醫院神經部腦中風中心

摘 要
直接型抗凝血劑(direct oral anticoagulants, DOACs)療劑範圍，不需定期檢測濃度以評估藥物
療效並隨之調整劑量，是心房纖維顫動(atrial fibrillation, AF)病人預防中風與全身性栓塞的第一
線藥物。然而，DOACs的代謝與排除路徑，牽涉肝臟酵素cytochrome P (CYP)系統、運送蛋白
P-glycoprotein (P-gp)，並有一定比例經由腎臟排除，在高齡、腎功能不全、並用具有交互作用的藥
物的病人藥物濃度可能改變。藥物濃度的高低與臨床事件有關，過高的藥物濃度可能導致出血，
過低的藥物濃度則可能導致中風與栓塞，因此，在特定病人檢測DOACs濃度可協助進行治療的調
整。在DOACs治療期間仍發生栓塞或出血事件的病人，檢測事件當下的DOACs濃度，能夠輔助臨
床治療的選擇，如給予缺血性中風病人血栓溶解劑治療，或給予出血性中風病人反轉劑治療等。除
此之外，急性DOACs濃度也可用以預測中風預後。目前，DOACs檢測臨床不普及，且缺乏明確的
療劑範圍。未來仍需大型且長期追蹤的研究，透過穩定治療濃度的收集，搭配急性事件時藥物濃度
的檢測，以找出DOACs療劑範圍，甚至更進一步探討濃度正常仍發生栓塞或出血事件的因子。

關鍵詞：直接型抗凝血劑，心房纖維顫動，藥物濃度檢測，腦中風，腦出血

前 言 DOACs的藥物動態學與藥效學呈線性關係，
亦即劑量增加，藥物濃度與藥理作用也隨之增
直接型抗凝血劑(direct oral anticoagulants, 加。更重要的是，DOACs的療劑範圍廣，不
DOACs)透過直接抑制凝血酶(thrombin)或活化 需定期檢測濃度以評估藥物療效並隨之調整劑
第十凝血因子(activated factor X, FXa)達到抑 量 1。在臨床試驗中，DOACs在心房纖維顫動
制血液凝集的效果。不如傳統維他命K拮抗劑 (atrial fibrillation, AF)病人預防中風與全身性栓
(vitamin K antagonists, VKA) warfarin，因療劑 塞的效果與warfarin相當，且顯著降低腦出血的
範圍(therapeutic range)窄、藥物交互作用眾多 風險。因此，各國診療指引均將DOACs列為AF
而須定期監測國際標準凝血時間比(international 預防中風與全身性栓塞的第一線藥物2, 3。
normalized ratio, INR)作為劑量調整的依據，

通訊作者：湯頌君教授，台大醫院神經部
E-mail: tangneuro@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202403_6(1).0005

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 直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

影響DOACs藥物濃度的因素 關聯性不如dabigatran來得好(如圖一)6。根據仿
單建議，FXa抑制劑都需要依據腎功能調整給
綜觀DOACs的代謝與排除路徑，牽涉肝 藥劑量1。
臟酵素cytochrome P (CYP)系統、運送蛋白 除了病患特質之外，藥物交互作用也是影
P-glycoprotein (P-gp)，並有一定比例經由腎臟 響DOACs重要的因素1。以amiodarone為例，其
排除(如表一)1。因此，器官功能的差異、藥物 不僅抑制CYP3A4，也抑制P-gp，並用DOACs
交互作用等，都可能影響DOACs的濃度。以 會導致藥物濃度增加。臨床資料顯示，並用
dabigatran為例，其腎臟排除比例高達80%，隨 amiodarone的病人，濃度高於預期範圍的比例
著腎功能變差，藥物濃度也隨之增加 4 。除此 高於非並用者(30.2%相對19.8%)。且經過校正
之外，年齡≥75歲、體重≤60公斤、肌酸酐廓 後，並用amiodarone仍是預測DOACs尖峰與
清率≤50 mL/min (creatinine clearance, CrCL)、 谷底濃度高於預期範圍的因子 7 。然而，並用
CHA2DS2-VASc分數>3分或HAS-BLED分數 amiodarone對臨床事件的影響目前未有定論，
≥3分的病人，dabigatran的藥物濃度相對較 因此各DOACs仿單未建議並用amiodarone時需
5
高 。FXa抑制劑經由腎臟排除的比例雖不如 調整劑量1。一篇本土健保資料庫研究顯示，並
dabigatran高，但仍占有一定比例，因此隨腎功 用amiodarone會增加重大出血的風險8。
能變差，仍有藥物濃度隨之增加的情況，只是 另一個影響藥物濃度的重要因子是用藥行

表一 各種直接型抗凝血劑的藥品動態學比較

學名 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

商品名 Pradaxa Xarelto Eliquis Lixiana
66% 與食物併服
生體可用率 3-7% 50% 67%
80-100%
CYP3A4 (~18%)
代謝途徑 脂酶(esterase) CYP3A4 (~25%) <10%肝臟代謝
CYP2J2
腎臟/非腎臟排除比
20%/80% 65%/35% 73%/27% 50%/50%
例
5-9小時
排除半衰期 12-17小時 12小時 10-14小時
老人13小時

圖一 各種直接型抗凝血劑藥物濃度與腎功能的關聯性。修改自Lin et al. Sci Rep. 2021;11(1):23833

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 直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

圖二 用藥劑量與用藥順服性對apixaban藥物濃度的影響(A)用藥劑量；(B)用藥順服性。
修改自Lin et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(5):e010693.

為，包括使用較仿單建議偏高或偏低的劑量，
以及用藥順服性等。以臨床病人的apixaban濃
度觀察研究為例，隨著組別自劑量偏低、劑量
合理推移至劑量偏高，藥物濃度有逐漸增加的
趨勢，特別是尖峰濃度的差異更為明顯。除此
之外，用藥順服性不彰也會導致apixaban濃度
降低(如圖二)，且過低的劑量與用藥順服性不
9
彰經過校正後仍是預測濃度降低的因子 。給予
不當的DOACs劑量與用藥順服性不彰，都可能
進一步影響DOACs治療的預後。根據台灣多中
心的醫療整合資料庫研究，將近三成病人使用
較仿單建議偏低的DOACs劑量，而約5%病人
使用較仿單建議偏高的DOACs劑量。以適當劑
量組為基準比較，劑量過低會增加中風或全身
性栓塞的風險，而劑量偏高則增加重大出血的
風險。更重要的是，劑量偏低的DOACs組相較
warfarin，也顯著增加中風與全身性栓塞的風險
10
。而歐洲的醫療資料庫分析則顯示，DOACs
在五年後的持續使用率(定義為開方中斷小於90
天)約七成，而在這些病人中，約四分之三的病
人DOACs於開方期間的使用天數>95%。相對
持續使用DOACs的病人，中斷用藥組顯著增加
缺血性中風或短暫型腦缺血(transient ischemic
attack, TIA)的風險。同樣的，相對用藥順服極
佳的病人(定義為開方期間使用天數>95%)，當
用藥天數比例下降至80%時，缺血性中風與TIA
風險有增加的趨勢 11。總結以上，開立符合仿
單的正確劑量，是確保DOACs療效與安全性重
要的第一步，而建立病人正確的用藥觀念已達
到良好的用藥順服性，是確保DOACs治療持續
有效不可或缺的環節。
DOACs藥物濃度與臨床預後
的關聯
雖然DOACs的療劑範圍廣，過高或過低
的藥物濃度，仍然會與預後相關連，特別是出
血事件。根據臨床試驗的資料，隨著DOACs濃
度、濃度曲線下面積或反應藥物療效的凝血酶
原時間(prothrombin time, PT)增加，重大出血
的風險提高，反之，隨著反映DOACs濃度的參
數降低，缺血性中風或全身性栓塞的風險平緩

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 直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

圖三 直接型抗凝血劑藥物濃度與預後的關聯性。
修改自Eikelboom et al. JAMA Cardiol. 2017;2(5):566-574.

降低(如圖三)12。值得一提的是，濃度與出血風 DOACs濃度，能夠更即時的評估是否需要治療
險的關聯在不同族群表現不同。舉例而言，隨 調整，確保DOACs療程達到理想的療效與安全
著edoxaban濃度增加，亞洲族群相較非亞洲族 性。然而，DOACs的半衰期短(如表一)，幾乎
群，重大出血風險提升的斜率是更陡峭的，反 不會在體內累積，即使用藥順服性不佳，只要
映濃度增加後出血風險的提升是更明顯的13。 檢測前有補服劑量就可以測得。若要用DOACs
在臨床病人中，也能夠觀察到DOACs濃度 濃度判定服藥的順服性，需更審慎的評估1。
與預後的關聯性。若將測得DOACs濃度與歐洲
心臟學會發表其於AF病人治療時的預期濃度 DOACs治療期間的重大栓塞
1
(表二)相比 ，區分為低濃度、適當濃度與高濃
或出血
度三個族群，進一步比較臨床預後發現，低濃
度組中風與全身性栓塞的風險相較其他兩組顯 DOACs濃度檢測的另一個重要的應用在於
著增加，而高濃度組重大出血的風險也較其他 用藥期間的嚴重缺血或出血事件。以缺血性腦
14
兩組顯著提升 。 中風為例，根據多數國家的腦中風診療指引，
總結以上，考量病患特質與用藥行為會 48小時內曾服用DOACs的病人為施打血栓溶解
影響藥物濃度，而濃度又與臨床預後息息相 劑的排除條件 15, 16。然而，零星的小型觀察性
關，針對特定病患，如高齡、腎功能不全、並 研究顯示，急性DOACs濃度<50 ng/mL實施打
用具有交互作用的藥物、或考量出血與栓塞風 血栓溶解劑是安全的 17。而歐洲心臟學會也保
險經驗性調整劑量的病人，檢測穩定治療時的 守建議在DOACs濃度<30 ng/mL的病人，可於

表二 各種直接型抗凝血劑於心房纖維顫動病人治療時的預期藥品濃度

藥品 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

尖峰濃度(ng/mL) 52-383 178-343 69-321 101-288
谷底濃度(ng/mL) 28-215 12-137 34-230 12-43

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 直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

謹慎評估後給予血栓溶解劑治療1。以危及性命 保資料庫研究則顯示更換中風前的DOACs降低
的重大出血或腦出血為例，國內除了dabigatran 重大心血管事件的發生，但調整中風前DOACs
有特定反轉劑idarucizumab之外，活化第十凝 的劑量，無論是增加或減少，都不影響預後
22
血因子抑制劑(activated factor X inhibitors, FXa 。這些不一致的研究結果，可能來自回溯型
inhibitors)的特定反轉劑andexanet並未上市。若 觀察性研究的限制。DOACs順服性不佳，或
要使用凝血酶複合濃縮物(prothrombin complex 使用低於仿單建議的藥物劑量，都可能增加
concentrate, PCC)，則需病患自費。因此，透過 DOACs治療期間中風的風險。然而，這些參數
急性DOACs濃度檢測，能夠協助病人是否需要 都不容易在健保資料庫中精確測得。針對用藥
反轉治療的決策。 順服性不佳，透過衛教改善病人的用藥習慣，
在急性中風或出血的病人，到院時DOACs 而針對用藥不符合仿單建議的病人，調整至適
的濃度除了可以輔助緊急處置的選擇，也可以 當劑量，或許都可以避免中風的復發。相對而
預測中風的預後。以缺血性中風為例，急性 言，將中風前使用的DOACs更換成另外一個，
DOACs濃度小於50 ng/mL的病人，較容易中風 或許不是最重要的處置。而中風穩定後、重新
惡化(stroke-in-evolution)，也有較低的機率具有 開始DOACs治療達穩定狀態(steady-state)時，
良好的3個月功能性預後(modified Rankin Scale, 可考慮再次檢測藥物濃度，以確保治療的有效
18
mRS 0-3) 。反之，在腦出血的病人，急性 與安全。
DOACs濃度大於300 ng/mL者出血體積較大、
較易接受手術。除此之外，無論是DOACs濃
DOACs濃度檢測的困境與
度50-300 ng/mL組或>300 ng/mL組，均較＜50
未來展望
ng/mL組更容易三個月功能性預後不佳(mRS≥
4) 19 。總結以上，檢測急性栓塞與出血事件當 針對DOACs治療穩定的病人，測試藥物
下的DOACs濃度，除了能夠輔助臨床治療的選 濃度於臨床執行的障礙，第一個是檢測試劑的
擇，也能夠預測事件的預後，具有臨床的重要 不普及，第二個則是數據判讀的困難。用以檢
1
性與實用性 。 測肝素或低分子量肝素(low molecular weight
heparin, LMWH)的抗FXa活性功能測試(anti-FXa

DOACs用藥期間缺血性中風 activity assay)，機轉與測試FXa抑制劑濃度的

檢驗相同，過往也曾有零星研究試圖建立兩者
後續的抗血栓藥物治療
轉換的對應表。然而，該測試的尺度偏低(<2
在DOACs用藥期間發生缺血性中風的病 IU/mL)，DOACs於預期範圍的濃度，就可能
人，後續抗血栓藥物的選擇包括維持原本的 超過該檢測的上限值。除此之外，若比較各研
DOACs、增加DOACs的劑量、更換不同的 究建立的轉換表，會發現轉換公式不盡相同。
23, 24
DOACs、甚或是更換warfarin或其他抗血栓藥 不同廠牌的檢驗試劑是否轉換DOACs濃度
物組合等。以目前的證據來說，哪一個才是最 的對應不同，仍需更多研究定論。另一方面，
適當的做法並沒有定論。香港的回溯型健保資 目前還沒有大型隨機分派臨床試驗定義DOACs
料庫研究顯示，更換中風前的DOACs或更換 的療劑範圍，即便檢測藥物濃度，如何評估該
20
為warfarin增加中風復發的風險 ，但台灣的健 濃度是否合理，是臨床重要的課題。根據臨床
保資料庫研究則發現，無論是否更換中風前的 病人的觀察性研究資料，以歐洲心臟學會曾發
DOACs，中風復發的風險相當，但更換DOACs 表DOACs於AF病人治療時的預期範圍為標準
21
組有腦出血比例增加的趨勢 。另一個台灣健 (表二) 1，或許可作為辨識AF使用DOACs濃度

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 直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

高低可能發生臨床事件的病人。需注意的是， Practical Guide on the Use of Non-Vitamin

表二為DOACs穩定治療病人於特定時間(尖峰 K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients
或谷底)測得的藥物濃度範圍，若病人有漏服 with Atrial Fibrillation. Europace 2021;23(10):
劑量或檢測時間不準確，以表二為標準比較就 1612-1676. (In eng).
不適當。另一方面，針對DOACs用於其他適應 2. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al.
症的病人，表二不是合適的標準。未來需要大 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and
型且長期追蹤的研究，透過穩定治療濃度的收 management of atrial fibrillation developed in
集，搭配急性事件時藥物濃度的檢測，以找出 collaboration with the European Association
DOACs療劑範圍，甚至進一步探討濃度正常仍 for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The
發生臨床事件的因子。 Task Force for the diagnosis and management
of atrial fibrillation of the European Society of

結 論 Cardiology (ESC) Developed with the special

contribution of the European Heart Rhythm
DOACs上市十年間，已逐漸取代warfarin Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J
成為AF病人的第一線抗凝血藥物選擇。其不 2021;42(5):373-498. (In eng).
需定期監測的特性固然方便，但用藥期間的中 3. Joglar JA, Chung MK, Armbruster AL, et
風或出血卻時有所聞。因此，在特定族群檢測 al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline
濃度仍具有臨床應用性。在潛在藥物濃度改變 for the Diagnosis and Management of Atrial
的病人，如高齡、腎功能不全、藥物交互作用 Fibrillation: A Report of the American College
等，檢測DOACs濃度有助於即時的劑量調整， of Cardiology/American Heart Association
達到更理想的治療。在用藥期間重大栓塞或出 Joint Committee on Clinical Practice
血的病人，檢測DOACs濃度有助於評估體內殘 Guidelines. Circulation 2024;149(1):e1-e156.
存藥效，進一步協助臨床處置的決策。在用藥 (In eng).
期間曾發生栓塞或出血的病人，疾病穩定再次 4. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al. The
開始用藥時，檢測DOACs濃度有助於了解重新 effect of dabigatran plasma concentrations
治療的情況。 and patient characteristics on the frequency
of ischemic stroke and major bleeding in

致 謝 atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial

(Randomized Evaluation of Long-Term
本綜合評論之相關資料感謝台大醫院A1計 Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol
畫(台大腦中風中心提升急性腦中風治療成效計 2014;63(4):321-8. (In eng).
畫)、院內研究計畫(113-S0062)、國科會計畫 5. Lin SY, Tang SC, Kuo CH, et al. Factors
(112-2314-B-002-313-)經費補助，與台大醫院檢 affecting serum concentration of dabigatran
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 直接型抗凝血劑藥物濃度檢測的臨床應用

The Clinical Use of Direct Oral Anticoagulant

Concentration Measurement
Shin-Yi Lin1, 2, Ching-Hua Kuo2, Yen-Bing Liu3, Yuan-Chang Chao4, Chih-Fen Huang1, 2,
Sung-Chun Tang5, Jiann-Shing Jeng5
1
Department of Pharmacy, National Taiwan University Hospital;
2
School of Pharmacy, National Taiwan University.
3
Cardiovascular center and Department of Internal Medicine, National Taiwan University Hospital.
4
Department of Laboratory and Science, National Taiwan University Hospital.
5
Stroke center and Department of Neurology, National Taiwan University Hospital.

ABSTRACT
Direct oral anticoagulants (DOACs) are the first-line therapy for preventing stroke or systemic
thromboembolism in atrial fibrillation (AF) patients, because DOACs display wide therapeutic range,
do not require routine laboratory monitoring, and the dosing regimen is standardized. However, the
metabolism and elimination of DOACs involve the cytochrome P (CYP) system and P-glycoprotein, and
they are partially excreted through the kidneys. In elderly patients and those with renal impairment or
using medications interacting with DOACs, DOAC exposure can vary. It is well-established that DOAC
concentration is associated with clinical outcomes, with high concentrations linked to increased major
bleeding and low concentrations associated with stroke or systemic thromboembolism. Monitoring DOAC
concentrations in specific populations can help guide therapy adjustments. In patients experiencing
thrombosis or bleeding events during DOAC therapy, measuring emergent DOAC concentrations is crucial
for determining appropriate clinical management, such as administering thrombolytic therapy for ischemic
stroke or reversal agents for major bleeding. Additionally, emergent DOAC concentrations are associated
with stroke outcomes. However, barriers to DOAC concentration testing include limited availability and
a lack of definitive therapeutic ranges. Large-scale investigations with long-term follow-up are needed to
establish therapeutic ranges for DOACs and identify factors associated with thrombosis or bleeding events
during DOAC therapy.

Keywords: direct oral anticoagulants, atrial fibrillation, therapeutic drug monitoring, ischemic stroke,
intracerebral hemorrhage..

Corresponding author: Dr. Sung-Chun Tang, Professor, Department of Neurology, National Taiwan University
Hospital.
E-mail: tangneuro@gmail.com

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