2021 年 09 月，国家 CDE 发布《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀

度研究技术指导原则》征求意见稿，并于 2022 年 01 月正式发布《化药口服固体

制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》（试行），除了对名称
进行了更加准确的修订外，CDE 也对该指南部分内容进行了更准确的修订，用来
指导化药口服固体制剂生产过程中的混合均匀度及中控剂量单元均匀度研究。

无独有偶，FDA 在 2003 年曾经发布过一份行业指南草案《Powder Blends

and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit
Sampling and Assessment》，对混合均匀度及中控剂量单位均匀度的做法
进行了描述，但是与国家 CDE 的这份文件不同，FDA 的这份行业指南草案于
2013 年 08 月被撤回，原因是该指南中的部分观点已经无法代表 FDA 的当前想
法。随后在 2013 年 11 月举办的 ISPE 年会上，FDA、学术界、工业界的相关人
员对 FDA 撤回的草案进行了讨论，并介绍了评估口服固体制剂混合均匀度及中控
剂量单位均匀度的潜在方法，并形成了 3 份文件：
i. 《Recommendations for the Assessment of Blend and
Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft
Stratified Sampling Guidance》
ii. 《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical
Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM
E2709/E2810》
iii. 《Current Events in Blend and Content Uniformity》
这三份文件基本代表了目前 FDA 或美国主流的行业观点，但是 FDA 并没有将其
作为指南文件进行发布，在后续的检查过程中，FDA 期望制药企业混合均匀度和
中控剂量单位均匀度能够满足 ASTM E2709 和 ASTM E2810。

基于目前美国市场仍然是国内很多厂家的目标市场，且很多企业计划将自己的产品
进行中美双报，那么如何执行混合均匀度及中控剂量单元均匀度能够符合中美两国
的要求成为了这些企业需要解决的问题。在本文中，作者会针对 ISPE 年会中的这
几份文件及 CDE 发布的指导原则进行讨论，讨论一种基于风险和科学的混合均匀
度及中控剂量单位均匀度的潜在做法。

‍一、为什么 FDA 要作废 2003 年的指南草案？

在正式讨论之前，我们先就 FDA 为什么要作废 2003 年的指南操作进行讨论，关
于该指南撤回的原因，FDA 表示，基于 USP<905>的接受标准缺乏足够的统计
保证和置信度，无法保证多批药品符合适当的质量标准和统计质量控制的要求。此
外，FDA 和 USP 还表示，USP<905>检验不是放行检验，而是监控检测。
FDA 给出的原因比较难理解，这里我们来做简单的举例使大家理解 FDA 的说法。

假如我们有 2 个制剂，分别是 A 产品和 B 产品，2 个产品的规格剂量和批次是类

似的，但是 2 个药品在临床试验上展示的不同的治疗窗口，A 产品的含量波动几乎
不会影响血液中的药品浓度 Cmax，B 产品的含量波动会比较敏感的影响到血液
中的药品浓度 Cmax，在这样的背景下，即使是规格剂量和批次量是类似的 A 产
品和 B 产品，我们使用相同的 RSD 值也是不合适的，也是没有任何统计学保证的。
这也是 FDA 撤销该指南的主要原因。

另外，在 ISPE 年会上发布的 3 份文件，也阐述了 FDA 撤销该指南的原因，撤回

该指南草案的主要原因是该指南草案中的第 5 节和第 7 节目前已经不再代表 FDA
当前的想法。第五节建议从混合器内至少 10 个位置采集至少三个样本。然而，指
南草案仅要求对每个位置的一个样本进行评估（第一阶段测试），以评估混合均匀
性。FDA 目前更倾向于分析每个位置的所有三个样本，因为这样既可以识别不同
位置间的差异，也可以识别同一位置内的差异，而这些差异都代表着该批次实际的
混合质量。同样的观点在 ISPE 2019 年发布的《生命周期工艺验证》指南中进行
了表述。

二 、 中 国 指 导 原 则 及 ISPE 论 文 建 议 的 做 法
在这里我们首先对国家 CDE 发布的指导原则中给出的做法进行总结，虽然 CDE
在指导原则中写明了可以使用其他合理的做法，但是毫无疑问，各个企业在执行时
更多的是直接参考该指导原则中的做法。CDE 指导原则中建议的方法如下：

序号 项目 取样方法 标准

1．在整个批次中选取至少 10 个取样点，每个取样点至少取
3 份样品。
建议在混合设备和/或中间体物 2．每个取样点检测一个样品，计算所有样品的相对标准偏差
料容器中至少选取 10 个取样 （RSD）（n≥10），所有单值在均值的±10.0%（绝对）以
点，每个取样点至少取 3 份样 内。
品。单份样品取样量通常应在 （1）如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测
1-10 倍单位剂量范围内，样品 定；
应全量用于混合均匀度检测，应 （2）如果 RSD > 5.0％，则测定剩余样品（每个取样点所
1 混合均匀度 避免出现二次取样情况。建议评 有未检验的样品）的混合均匀度。
估粉体取样量的影响，当单份样 3．剩余样品的混合均匀度检测：测定每个取样点的其他样
品取样量大于 3 倍单位剂量 品，计算所有样品的 RSD（n≥30），所有单值在均值的
时，需进行论证或科学说明，并 ±10.0%（绝对）以内。
提供相关依据，以确保取样量能 （1）如果 RSD ≤ 5.0％，进行中控剂量单位均匀度的测定
够用于测定混合物的真实混合均 （至少测定 20 个取样点，每个取样点至少检测 7 个剂量单
匀度。 位）；
（2）如果 RSD > 5.0％，则进行调查，以确定变异性是否
是由产品/工艺问题或取样/含量测定误差引起的。

2 中控剂量单位 建议对压片/填充工序的整个批 1．整个批次中一般不少于 20 个取样点（包括运行的开始点

均匀度 次中一般不少于 20 个取样点 和结束点；数值应进行重量校正）进行在线取样，每个取样点
进行在线取样，每个取样点至少 至少取样 7 个剂量单位。
取样 7 个剂量单位。对于部分 2．测定每个取样点中至少 3 个剂量单位，计算所有样品的
特殊情况，例如批量较小、工艺 RSD（n≥60），每个取样点的平均值在目标剂量的 90.0%
时长较短等，无法达到建议的取 －110.0%之间，所有单值在目标剂量的 75.0%－125.0%
样点，在提供了充分的科学说明 之间。
后，可以适当减少取样点和取样 （1）如果 RSD≤6.0%，则该批次样品中控剂量单位均匀度
剂量单位。 可被接受；
（2）如果 RSD＞6.0%，则测定剩余样品（每个取样点所有
取样点必须覆盖整个压片/填充 未检验的剂量单位）的中控剂量单位均匀度。
运行过程。取样点应大致分布均 3．剩余样品的中控剂量单位均匀度检测：测定未检验的剩余
匀，并重点关注重要事件（例 样品，计算所有样品的 RSD（n≥140）。每个取样点的平均
如，储料罐和中间体容器的加料 值在目标剂量的 90.0%－110.0%之间。所有单值在目标剂
过程、生产设备停机再启动过程 量的 75.0%－125.0%之间。
等）对样品的影响。 （1）如果 RSD≤6.0%，则该批次样品中控剂量单位均匀度
可被接受；
（2）如果 RSD＞6.0%，则该批次样品含量不均匀。需对两
个阶段的所有数据进行分析，以确定潜在的变异性来源，从而
 对生产工艺加以改进。

从上方 FDA 撤回该指南草案的原因，我们了解到国内 CDE 发布的《化药口服固体制

剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》（试行），并不符合目前
FDA 的看法，那么 FDA 在取消掉其指南草案后，美国官方及行业内又采取了什么行
动来对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行取样呢？就像文章开头讲到，在 FDA
取消该指南的当年，在 ISPE 年会上，就形成了 3 份关于混合均匀度及中控剂量单
位均匀度的相关论文。

其次，ASTM 美国材料与试验学会也发布了 2 份指南，对于混合均匀度等内容进行了

规定，分别是：
i. ASTM E2709 验证符合验收程序能力的标准
ii. ASTM E2810 证明符合含量均匀度测试能力的标准规范

那下面就让我们来看一下这些论文和指南，确认一下美国官方及行业内的看法。
在 ISPE 年会上，形成了 3 份论文，但是有意思的是，这 3 份论文的观点也不尽相
同，我们在这里对这三分指南中的具体做法进行简单的描述。

在《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity:

Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》指南
中，它给出了替代的取样方法，如下：

序号 项目 取样方法 标准

1．第 1 阶段混合试验：从每个位置测定一个样品。计算样品的标
准偏差（SD）。（a）如果 SD≤3.0%的目标，进行第 1 阶段剂量
单元测试。通常不需要 VCA。（b）如果 SD 大于目标值的
3.0%，则进行第 2 阶段混合测试。2．第 2 阶段混合测试：对每个
位置的重复混合样品进行分析。计算样本的 SD。（a）如果
SD≤3.0%的目标，进行第 1 阶段剂量单位测试（从至少 20 个位置
至少分析 3 个剂量单位）。（b）如果 SD 大于目标值的 5.0%，进
根据取样协议，至少应从搅拌 行调查，包括 VCA，以确定变异性是否是由于产品/工艺问题或取
混合均匀
1 器中的 10 个位置采集 3 个混 样/分析错误造成的。本研究的一部分可能包括将混合 VCA 成分与
度
合样品。 后续剂型计算的成分进行比较。3．如果高 SD 归因于采样/分析错
误，则继续进行第 2 阶段剂量单位测试（从至少 40 个位置至少分
析 3 个剂量单位）。4．如果高 SD 归因于产品/工艺相关原因，则
混合均匀性是不可接受的。5．如果标准偏差在目标值的 3.1%到
5.0%之间（含），则混合均匀性是可以接受的。然而，剂量单元测
试应在第 2 阶段进行，以进一步确保混合物产生可接受的剂型。还
建议对混合数据进行 VCA，以确定潜在的可变性降低和混合改善机
会。
 1．第 1 阶段剂量单位测试：从至少 20 个（40 个）预定位置（包
括运行的开始和结束；数值不应进行重量校正）测定每个位置至少
3 个剂量单位。（a） 确定数据是否符合所选统计方法、样本量、
置信度和覆盖率的验收标准。（b） 所有单个值应在 75.0 和
在整个批次（包括运行的开始 125.0%之间（未经重量校正）。（c） 如果不符合上述任一验收
中控剂量 和结束）中，从至少 40 个大致 标准，则进行第 2 阶段测试。2．第 2 阶段剂量单位测试：从第 1
2 单位均匀 等距的预定位置 7 取样至少 3 阶段未测试的剩余 20 个位置，对每个位置至少进行 3 个剂量单位
度 个过程中剂量单位；不应对数 的测试（a） 确定数据是否符合所选统计方法、样本量、置信度和
值进行重量校正。 覆盖率的验收标准。（b） 所有单个值应在 75.0 和 125.0%之间
（未经重量校正）。（c） 如果结果符合验收标准，则证明剂量单
位均匀性。如果不是，则剂量单位不一致。（d） 考虑对第 1 阶段
和第 2 阶段的组合剂量单位数据进行 VCA，以确定可能导致工艺改
进的潜在变异源。

我们可以看出，在该论文中，其做法和 FDA 发布的指南草案是类似的，不同的是

混合均匀度的标准更加严格，而中控剂量单位均匀度未明确具体的标准，而是建议
企业参照 ASTM E2810 制定合理的验收标准。该论文更好的一个做法是给出了
不同 RSD 的调查和处理方法。另外，该论文也给出了持续工艺确认过程中的中控
剂量均匀度的测试方法，这也符合 FDA 目前要求的持续工艺确认的理念，这是目
前 CDE 指南中应该补充的部分。但是我们可以看出，这份论文并没有解决 FDA
的顾虑，它仍然是没有测试“位置内”的含量差异，它仅仅是收紧了标准，给出了
更加细致的指导而已，那么我们可以猜测 FDA 是不会完全认可该论文中的观点的。

《 Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical

Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM
E2709/E2810》论文更多的是解释了 ASTM E2709 和 ASTM E2810 的应用，
我们在此不做额外的讲解。

《Current Events in Blend and Content Uniformity》论文中并没有给出

具体的采样方法，但是其更多的解释了“位置内”含量差异与“位置间”含量差异
的区别及影响，在该论文中，其判定无论是“位置内”还是“位置间”差异，其都
直接影响到最终产品的均匀度，因此，该论文和 FDA 的观点类似，认为应当对所
有取样的样本进行测试，以了解“位置内”含量差异与“位置间”含量差异的结果
并制定相对应的措施，来提高整个批次的含量均匀度。虽然在该指南中没有给出明
确的取样方案和标准，我们可以参考 FDA 2011 年发布的行业指南-工艺验证：一
般原则与规范，将“位置内”含量数值作为“批次内”点，将“位置间”含量数值
作为“批次间”点，进行统计学分析，使用控制图及统计学工具来计算整个过程是
否受控。
另外，在该论文中，其列举了中控剂量单位均匀度标准与该药品药代动力学的关系，
其认为根据药物的药理特性，每种药物的限值可能存在显著差异。治疗窗口窄的药
品，可能需要更严格的标准限度，这也是符合 ASTM E2810 指南目前的做法的。

三、混合均匀度及中控剂量单位均匀度在日常生产过程中的使用
CDE 发布该指南之前，行业中也存在着不同方式的取样检测混合均匀度或中控剂量
单位均匀度的做法，例如在压片前中后阶段取样。在 CDE 该指南生效后，毫无疑问，
国内企业会遵循该指南实施相应的验证。但是该工作一般是在工艺验证阶段来完成，
很少有企业将该工作放到日常中控过程中来做，那么我们在后续生产中要不要将混
合均匀度及中控剂量单位均匀度作为日常中控来执行呢？这是我们需要考虑的问题，
无独有偶，在最近 CDE 给某企业的发补资料中，也是要求其将总混粉的休止角、堆
密度、振实密度、引湿性等研究数据，酌情定入标准中。该发补资料引起部分企业
管理人员的高度反响，认为 CDE 老师要求不合理，在工艺验证过程中完成的工作为
什么要放入到日常生产过程监控中来。

但是结合 ISPE 年会上发布的这三份文件，我们发现 CDE 老师要求的不一定是没有

道理的，对于部分治疗窗口窄的产品，特别是血液浓度过高有可能会导致不良事件
发生的品种，我们也许需要在日常监控过程中对部分参数进行持续监测，以确保产
品的质量最终符合 USP<905>的相关要求，这也符合持续工艺确认的先进理念。
在 《 Recommendations for the Assessment of Blend and Content
Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified
Sampling Guidance》指南中，它给出了建议的持续工艺确认过程中的取样原
则，但是我们也应该了解，基于我们自己对产品的认识，针对不同的产品会有不同
的控制策略，对于混合工艺比较完备的品种，我们在工艺验证的时候进行就可以了
对于不容易混合均匀或者治疗窗口窄的品种，我们可能需要设置一定的控制策略来
保证产品的质量。

四、目前的指南中还存在哪些不足我们在上面文章中讨论了基于科学的取样方法和
控制策略，那么对于 CDE 和 ISPE 的指南和资料中，还存在哪些不足呢？

我们看到 CDE 的指南中给出了中控剂量单位均匀度的合格标准，每个取样点的平均

值在目标剂量的 90.0%－110.0%之间。所有单值在目标剂量的 75.0%－
125.0%之间。我们都知道，一般片剂的合格标准为 90.0-110.0%或者 95.0-
105.0%，但是在中控剂量单位均匀度监测时，其允许单片的数值不符合质量标准，
这是为什么呢？
首先我们要知道的是，对于口服固体制剂来说，每次 10 多万片，不可能每片都会
合格，在 QRM 的原则下，大家也意识到零风险是不可能存在的事情，因此，对于
口服固体制剂，我们会允许少数的产品不在合格范围之内，只要对患者带来的风险
是低风险，一般是可以接受的。这也就是为什么 CDE 的指南中允许单值放大到
75.0%－125.0%之间。
但是如果我们超出范围的片剂都被分装到了同一瓶中时，对于患者的风险就大大增
加了，例如过量服药或者未达到治疗效果。因此，在进行均值和 RSD 检测的同时，
我们应对压片过程中的趋势进行分析，如果片剂出现明显的分层现象，即使均值和
最终的 RSD 仍在范围之内，我们也应当采取适当的控制措施来降低此类风险。
五、结论
综上所述，ISPE 年会上给出的 3 份论文，并没有形成一个统一的结论。结合 FDA
的观点及 3 篇论文的观点，我们认为更加科学的取样原则如下：
01

样本的舍弃有可能会忽略“位置内”含量差异的波动，因此我们在工艺验证阶段进
行 BU 以及中控剂量单位均匀度测试的时候，应当对所取的全部样品进行测试，以
了解其含量差异的波动，取样点的选择和数量可以参考国内 CDE 发布的指南；

02

将所有样本完成检测后，我们可以使用统计学工具，将“位置内”含量数值作为
“批次内”点，将“位置间”含量数值作为“批次间”点，进行统计学分析，使用
控制图及统计学工具来计算整个过程是否受控；
03

无论是含量均匀度还是中控剂量单位均匀度，都应基于药品本身的治疗窗口及药代
动力学数据来制定合理的 RSD 标准；
04

工艺验证结束后，我们应当按照工艺验证的数据或更早批次的数据来确认是否受控，
必要时应继续按照该频率对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行测试，来收集数
据确认过程是否受控；
05

若过程受控，我们可以参照持续工艺确认的理念减少混合均匀度及中控剂量单位均

匀度的取样点及取样频次，我们可以参考《Recommendations for the

Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to
Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》论文，在该论文
中，其给出了持续工艺确认过程中的取样原则。当然，企业应基于自身产品的特性
适当的修改该原则。

06

当产品放行检测含量均匀度异常时，我们应结合混合均匀度及中控剂量单位均匀度
的检测结果，对结果进行分析，调查含量均匀度不合格原因。
在该文章中，我们基于 ISPE 年会的论文及 CDE 指南，讨论了更加科学的混合均
匀度及中控剂量单位均匀度的取样和测试。虽然目前 FDA 在检查中并未就混合均
匀度及中控剂量单位均匀度提出警告信或 483，但是随着持续工艺确认以及 QbD
理念的开展，后续如何科学合理的对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行监控，
会逐步纳入到官方监管范围内，故如何科学的取样及判定，是制药行业亟需考虑和
解决的问题。