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时 间 拨 到 2022 年 2 月 , CDE 终 于 发 布 了 关 于 混 合 均 匀 性 和 含 量 均 匀 性 研 究 的 指 导 原 则 :
《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(试行)》,提供了
可参考的技术标准,用于指导化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度的研究。
通过对 CDE 指导原则的学习,发现本次指导原则的要求其实并不高,远没有 2020 年的那位审
评老师的发补意见要求严格。
01 解读 CDE2022 版指导原则如何做?
1.适用范围
本指导原则适用于化药口服固体制剂,制剂申请人应基于风险评估的原则,结合产品和生产工艺
的特点,对混合或压片/填充工艺步骤评估为中高风险的品种进行研究。
如中国药典要求进行含量均匀度测定的化药口服固体制剂,即片剂、硬胶囊剂、颗粒剂或散剂等 ,
均匀度的研究。
应对产品全生命周期中关键批次进行考察,如工艺验证、临床研究、上市后变更等批次。
2.混合均匀性与成品均匀性逻辑
因为混合和压片/填充步骤是化药口服固体制剂生产工艺的关键工艺步骤,所以混合物料的混合均
匀度和中控剂量单位均匀度满足生产需求,确保每个单位剂量的物料中含有均等的活性物质,是
实现成品含量均匀的前提。
混合粉末不均匀,压片/填充所得成品肯定不均匀。
混合粉末均匀,压片/填充所得成品也不一定均匀。
只有混合粉末均匀 +中控剂量单位均匀(对压片过程控制),所得成品片剂 /胶囊才能含量均匀,
质量保证。
3.取样计划
推荐采用分层取样方法。
各个确定位置选取单剂量样品,或者从生产过程的不同阶段或时期选取单剂量样品,取样点在覆
盖全生产过程,可以在预定的时间 /位置间隔收集单剂量样品,还应选取可能造成成品含量均匀度
不合格的较高风险的位点。
分层取样的优势,它是一种系统取样,可以覆盖全部过程,批次的不同部分的权重是相等的,批
次的开始、中间或结束的任何趋势在样本中都是相等的。可根据检查趋势,对对问题发现与解决 ,
对批次进行整体分析均非常有用。
3.1、混合阶段取样计划
生产过程中的任何混合操作均可进行混合均匀度评估。
压片或填充操作步骤前的最终混合物均匀度是保证成品含量均匀度的基础,也是取样开展混合均
匀度研究的最佳阶段,原则上不应跳过该阶段的混合均匀度研究而直接进行终产品含量均匀度检
测。
指导原则建议:
避免出现二次取样情况。
3. 建议评估粉体取样量的影响,当单份样品取样量大于 3 倍单位剂量时,需进行论证或科学
说明,并提供相关依据。
这里需特别强调样品取样后,应注意全量转移,不要二次称量。时至今日,仍有很多人不明白这
一步的重要性,取样后样品密封在小袋或小瓶中,样品从车间到检验过程中涉及多次转移、运输
等,过程中的抖动可能造成分层,静电等可能造成吸附,而二次称量又可能人为的制造了分层,
导致含量结果异常、失真。当混合后药粉含量异常时,有经验的制剂工作者通常都会关注素片含
量,若片剂含量正常,则样品一般都不会有问题,需调查取样及分析过程即可。
供参考的总混取样示意图
3.2、压片/填充阶段取样计划
制定压片/填充阶段取样计划时,应根据压片 /填充工序的全过程预设适宜的取样位置和取样间隔,
对剂量单位进行取样和检测。
1. 取样点必须覆盖整个压片/填充运行过程。
2. 取样点应大致分布均匀,并重点关注重要事件,如中间体容器的加料过程、生产设备停机
再启动过程等,最有可能影响成品含量均匀度的步骤。
3. 建议对压片/填充工序的整个批次中一般不少于 20 个取样点进行在线取样,每个取样点至
少取样 7 个剂量单位。对于部分特殊情况,例如批量较小、工艺时长较短等,无法达到建
议的取样点,在提供了充分的科学说明后,可以适当减少取样点和取样剂量单位。
4.混合均匀度验收标准
均值的±10.0%(绝对)以内。
1. 如果 RSD ≤ 5.0%,n=10,过,进行中控剂量单位均匀度的测定。
2. 如果 RSD >5.0%,测定剩余样品(每个取样点所有未检验的样品)的混合均匀度。
4.3 剩 余 样 品 的 混 合 均 匀 度 检 测 : 测 定 每 个 取 样 点 的 其 他 样 品 , 计 算 所 有 样 品 的
RSD(n≥30),所有单值在均值的±10.0%(绝对)以内。
点至少检测 7 个剂量单位);
相关的原因,混合均匀性则是不可接受的。
混合均匀度验收标准简化
验收标准:RSD≤5.0%,所有单值在均值的±10%以内。
压片,并监控中控剂量单位均匀度。
调查:
1. 原因是取样、含量检测误差等,则过,压片,并监控中控剂量单位均匀度。
2. 确实是样品原因,重新开发产品工艺。
5.中控剂量单位均匀度验收标准
进行在线取样,每个取样点至少取样 7 个剂量单位。
1. 如果 RSD≤6.0%,则该批次样品中控剂量单位均匀度可被接受;
2. 如果 RSD>6.0%,则测定剩余样品(每个取样点所有未检验的剂量单位)的中控剂量单
位均匀度。
5.3 剩 余 样 品 的 中 控 剂 量 单 位 均 匀 度 检 测 : 测 定 未 检 验 的 剩 余 样 品 , 计 算 所 有 样 品 的
RSD(n≥140)。每个取样点的平均值在目标剂量的 90.0%-110.0%之间。所有单值在目标
剂量的 75.0%-125.0%之间。
1. 如果 RSD≤6.0%,则该批次样品中控剂量单位均匀度可被接受;
2. 如果 RSD>6.0%,则该批次样品含量不均匀。需对两个阶段的所有数据进行分析,以确
定潜在的变异性来源,从而对生产工艺加以改进。
中控剂量单位均匀度验收标准简化
RSD≤6.0%,每个取样点的平均值在目标剂量的 90.0%-110.0%之间,所有单值在目标剂量
的 75.0%-125.0%之间。
RSD≤6.0%,则通过。
混合阶段和压片/填充阶段决策树
混合阶段和压片/填充阶段简化后决策树
02FDA 推荐要求
复取样样品均应进行统计学分析,该统计学分析可证明粉体是均匀的同时取样位置的变动对检测
结果不产生显著性影响。
2.FDA 建议
应 存 在 显 著 性 差 异 ; 位 置 间 和 位 置 内 的 变 异 是 成 品 质 量 关 键 组 成 部 分 ; 采 用 ASTM
E2709/2810 建立分层取样计划的接收标准。
3.ISPE(国际制药工程协会)建议
混合均匀性和含量均匀性的方法。
ISPE 混合均匀性/含量均匀性小组发表的两篇著名的论文:
①“ 评 估 混 合 和 含 量 均 匀 性 的 建 议 : 对 已 撤 销 的 FDA 分 层 抽 样 指 南 草 案 的 改 进 ” 。
② 混 合 和 含 量 均 匀 性 的 评 估 , ASTM E2709/E2810 的 抽 样 方 案 和 应 用 技 术 讨 论 。
Materials,ASTM),19 世纪 80 年代,为解决采购商与供货商在购销工业材料过程中产生的
意见和分歧而建立技术委员会,讨论解决有关材料规范、试验程序等方面的争议问题。
能给予说明,但不产生测试结果的程序。
ASTM 的标准表示形式为:字母分类代码+标准序号+制定年份+标准英文名称。如统计方法等标
准序号为 E。
统计上保证一批药品符合规定的统计质量控制标准。因此,需要一个程序来提供这种保证。
2709/2810 提供了一种评估单阶段或多阶段验收程序的通用方法,该方法根据抽样取样的均值
规定的置信水平下,使用来自抽样总体的测试结果分布参数的估计值,计算通过验收程序的概率
的下限。
1.方案依据
参照《药品 GMP 指南•口服固体制剂》,FDA《Powder Blends and Finished Dosage
Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and
Assessment》,ASTM 推荐标准 E2709 和 E2810,ISPE《Recommendations for
the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to
Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance 》和《Assessment of
Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans
and Application of ASTM E2709/E2810》等技术指导原则。
2.设计方案
可接受标准定为:
(1)所有样品含量 RSD≤5.0%,各点含量平均值在 90.0%~110.0%范围内,所有样品含量
单值均在 75.0%~125.0%范围内。
3.数据计算
2. 求 20 个点的均值。
3. 求点间标准差,20 个点的均值求标准差。
4. 求每个点内 3 片样的方差。
5. 求点内标准差,将上述方差求均值后再开方,即得。
6. 将点间标准差与点内标准差,向上修约进 0.1。
7. 查表,确定是否符合标准要求。
根据上表结果,本品压片过程素片的含量均匀稳定,所有样品含量单值均在 75.0%~125.0%范
5.0%。
04 小结
验证要求。
(征求意见稿),2022 年 02 月,CDE《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度
准 E2709 和 E2810。
可能为了兼顾,指导原则只进行了部分提升。而实际上审评中心老师的认知可能更前沿,视野更
广阔,对申报资料质量及药学研究的深度要求会更高。同时行业内可能有部分企业已经走得更在
前,做的更加优秀,也带动了行业水平的整体提升。所以见贤思齐,举一反三,在工作研究中,
还是需要有一定的前瞻性和国际化视野。
最后以指导原则中所提醒的与大家共勉:“本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,
随着科学研究的进展,本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。”
参考文献:
1. CDE:《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究 技术指导原则(试行)》
2. FDA 《 Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit
Sampling and Assessment 》
3. ISPE : 《 Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity:
Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance 》
4. ISPE : 《 Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of
Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810 》
5. ASTM E2709-19 : Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with an
acceptance procedure
6. ASTM E2810-19 : Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the
Test for Uniformity of Dosage Unit
7. 其它公开资料