中国生物制品学杂志 2012 年 10 月第 25 卷第 10 期 Chin J Biologicals October 2012，

Vol. 25 No. 10 ·1399·

·综 述·

治疗用生物制品上市后变更的药学可比性研究
李敏 1 综述， 常卫红 2，高恩明 1 审校

【 摘要 】 生物制品生产工艺的变更需进行可比性研究以证实变更未对产品的安全性、有效性和质量可控性产生影响。近
年来，国内已上市的生物制品变更申请逐渐增多，而国内对于生物制品上市后生产变更研究缺乏相关的具体技术指南，许多药
品生产企业因研究理念和方法存在问题而致使其提交的资料难以通过审评。本文主要介绍已上市治疗用生物制品发生生产变
更时需进行的药学可比性研究的一般原则，也可为其他生物制品进行生产工艺变更研究时提供参考。
【关键词】 治疗用生物制品；
变更；可比性
【中图分类号】 R392-33 【文献标识码】 A 【文章编号】 1004-5503（2012）10-1399-03

Overview of post-approval change and CMC comparability assessment of therapeutic

biological products
LI Min，CHANG Wei-hong，GAO En-ming（Drug Evaluation Center，State Food and Drug Administration，Bei－
jing 100038，China）
【Abstract】 Changes in manufacture of biological product may necessitate an assessment of comparability to ensure that these
changes have not affected the safety，identity，purity，or efficacy of the products． The lack of the guideline of comparability assess－
ment for the post-approval change of the therapeutic biological products brings the obstacle for the drug manufacture and regulation．
This paper introduced the element of the international guideline，and explored how to make a proper CMC （chemical，manufacture
and control） comparability assessment combined with the case study in the drug evaluation process．
【Key words】 herapeutic biological product；Change；Comparability

随着科学技术的不断进步、政策法规要求的升 有效性产生任何不良影响。可比性研究是指通过收
级及不断扩大的市场需求，生物制品的生产涉及不 集和评价变更前后相关研究数据，将得到的结果和
断更新，
包括上市后的各种变更。变更的提出往往出 预先定义的接受标准相比较，以确定变更是否对药
于某种改善或改进的目的，但工艺变更存在风险，需 品质量、安全性和有效性产生不良影响。可比性研
进行可比性研究以证实变更未对产品的安全性、有 究为一个体系，包括研究设计、执行以及对研究数据
效性和质量可控性产生影响。可比性指通过研究证 的评价［1］。可比性研究内容可为一系列质量分析实
明生产变更前后产品质量特性高度相似，变更未对 验，但在有些情况下还包括临床前和临床数据。如
产品的安全性、
有效性产生不利影响。治疗用生物制 生产者能够仅通过分析实验即确保可比性，则无需
品多为结构可较全面鉴定的基因工程重组类制品， 进行变更后的临床前或临床试验。药学可比性研究
也是目前国际技术指南中要求较明确的一类生物制 是是否需做桥接性临床前研究或临床研究的基础。
品。本文主要介绍已上市治疗用生物制品发生生产
变更时需进行的药学可比性研究的一般原则，也可 2．可比性研究的设计
为其他生物制品进行生产工艺变更研究提供参考。 可比性研究设计需基于风险评估的原则，根据
产品结构的复杂程度、变更事项对产品可能带来的
1． 可比性和可比性研究 潜在影响等因素按个例（case-by-case）确定研究层次
以 ICH Q5E 指南为基础的可比性研究是一个 和方案。整体上，药学可比性研究包括生产用原材
较为成熟的体系［1-4］。证明变更前后具有可比性并 料、生产工艺、产品质量特性和稳定性等方面的比
不意味着产品的质量特点在变更前后是完全等同 较。进行药学可比性研究时，需根据变更的具体情况
的，
但它们应高度相似，而且现有的知识足以预期其 确定进行哪些方面的研究，预设研究中的比较参数
在产品质量特性方面的差异不会对产品的安全性和 和验收标准，然后将变更后验证批次产品数据与历
史数据进行比较。预设的比较参数及其验收标准的
作者单位：1 国家食品药品监督管理局药品审评中心（北京 100038）；
2 国家食品药品监督管理局药品注册司（北京）． 科学性、全面性及合理性是评价的重点。
通讯作者：高恩明，E-mail：gaoem＠cde．org．cn 对于比较参数的确定，设计时需进行从投料开
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始至生产出成品整个过程的梳理，根据情况进行以
下一方面或多方面的评估：原材料变更的潜在风险、
引入的设备变更或工艺调整是否涉及关键工艺、该
工艺与产品质量属性的关联性及可能影响产品的哪
些特征，从而确定可比性研究需要比较的参数、取样
阶段和检测方法。
可比性研究设计中应前瞻性地定义可比性研究
的验收标准。可比性的验收标准不等于质量标准，其
重点在于变更后生产数据与历史数据趋势分析的比
较。根据研究方法的性质，可比性研究验收标准可分
为定量标准和定性标准。作为定量标准，应基于历史
批次数据统计分析，根据统计学建立验收标准（通常
采用 95％可信区间，并应不低于质量标准要求）。
定性标准一般为检测图谱重合度的比较，作为定量
标准的补充，可更全面地展现产品的特征。
可比性研究采用的比较方法包括与历史数据的
比较和平行试验比较。生产工艺比较为与历史数据
的比较；质量特性分析研究和稳定性研究采用平行
试验比较更具有说服力。
生产变更后应至少以上市规模进行 3 批产品的
连续生产，验证批次的工艺、质量特性及稳定性等方
面的研究数据，符合设定的验收标准方可认为变更
前后产品可比，而对于符合验收标准但显示一定偏
离趋势的参数应进行进一步的分析评估。
3． 药学可比性研究
3． 1 生产用原材料
原则上，原材料可比性应考虑变更前后原材料
本身的改变以及对目的产物质量的影响。以风险较
大的动物源性原材料变更为例，如常用的牛血清、胰
酶、消泡剂等。如这类原材料来源存在变更，应进行
不同生产商产品生产工艺、原材料质量的对比分析。
同时，不同生产工艺原材料外源病毒传播风险异同
的分析应作为可比性研究的重点之一。对于原材料
变更对产品本身质量的影响，采用小规模的生产研
究评估有利于更多质量特性的分析，但仍需以商业
化生产规模批次进行验证。
3． 2 生产工艺
生物制品的质量依赖于生产工艺的全过程控
制， 工艺可比性是药学可比性的一部分。生产工艺可
比性研究通常包括变更后生产工艺的过程控制和工
艺验证及其相关操作参数和性能参数比较研究。
3． 2． 1 工艺控制：由于工艺路线或工艺参数的调整
可能影响工艺过程控制的参数及限度标准，应对变
更后的工艺进行重新评估，建立变更后生产工艺的
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过程控制点和生产过程中的检测，保证变更后的工
艺可被全面控制，并保证产品的质量。
3． 2． 2 工艺验证：变更后的工艺验证主要是以商业
化规模进行的连续批次证实生产的连续性和稳健
性。对于简单变更的重新验证可局限于受影响的步
骤，当变更可能影响到多个步骤时，应对变更进行多
项试验和适当的验证。根据生产变更的情况，工艺验
证可能还包括部分缩小规模的掺入性工艺验证，如
病毒清除效果的重新验证、 层析柱的寿命研究等。如
生产变更涉及中间产物贮存时间的改变，应进行相
应的稳定性研究。
3． 2． 3 工艺比较：变更前后操作参数、性能参数的
比较研究为变更后的验证批次数据与变更前历史数
据的比较。对于不涉及重大生产工艺变更的工艺步
骤，
可进行操作参数的比较。通常比较的操作参数应
包括关键工艺参数和重要工艺参数，关键工艺参数
为生产企业根据研发经验已证实影响产品关键质量
特性需严格控制的工艺参数［5］；重要工艺参数为除
关键工艺参数外仍需精密控制在一定范围的参数［5］，
如细胞扩增步骤及生产发酵步骤的培养参数、收获
终点控制等；纯化工艺中的上样量、洗脱体积、缓冲
液流速等。根据统计学分析或已有工艺验证结果，
建立工艺操作参数可比性研究的验收标准。
原则上，生产变更应不影响产品的性能参数，尤
其是产品安全性和有效性的重要指标。性能参数包
括整个生产过程中各个步骤的中间产品、原液、半成
品和成品的质控指标，大致可分为常规生产中已设
定和未设定的检测指标，已设定的检测指标如收获
液检测等，未设定的检测指标包括纯化工艺中去除
工艺相关杂质的效果，如宿主细胞 DNA、蛋白的去
除率等。 应结合每个产品的特性和变更的情况，分
析整个生产工艺中可能影响产品质量的关键点，尽
可能全面地设计生产工艺可比性研究的项目。
3． 3 质量标准
变更可能对质量标准（产品理化性质、生物活性
等）产生一定的影响，如研究数据表明原质量标准不
适于变更后产品的控制时，应进行质量标准的修订。
如存在质量标准检测方法本身的修订，应说明选用
修订后方法的合理性，进行全面修订后检测方法的
方法学验证，并进行与原检测方法的相关性研究，证
实修订后检测方法与原检测方法的等效性。如变更
前后检测结果存在较大差异，
应进行相关性分析。修
订后的质量标准应整体上不低于变更前的要求。
3． 4 质量特性对比分析
质量标准仅确定产品的常规质量，对于某些变
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更，仅进行质量标准项目的比较往往不足以评价工 必需进行额外的评价，同时还应在生产及贮存过程
艺变更所带来的影响，因此，除进行常规的质量标准 中采取额外的控制措施以避免不可预期的差异。
项目检定外，还应进行扩展的质量特性研究比较。
3． 4． 1 扩展的理化结构特征比较：理化特征包括蛋 4． 目前变更申报中存在的问题和建议
白一级结构，由不同剪切、翻译后修饰导致的异构体 4． 1 加强工艺变更的风险管理及变更前后的可比
及蛋白的高级结构变更前后一致性的研究。这些结 性研究：针对引入的变更，很多申报单位仅进行变更
有效性均可能带来潜在影响，必
构对产品的安全性、 后产品的批次分析，以变更后产品符合质量标准为
要时应采用多种方法进行分析，分析方法均应足够 变更的验收标准，忽视系统的、变更前后的可比性研
敏感，并可最大限度地检测到产品质量发生的改变。 究；对于某些分析结果不能进行适当、客观的评价，
3． 4． 2 活性可比性研究、纯度分析、杂质、污染物对 尤其是某些结构特征确证的委托检验。作为变更研
比：可比性研究中生物学活性分析不仅限于放行检 究实施的主体，申报单位应建立完善的变更风险控
验的活性检测，更强调进行全面的生物学活性比较， 制和管理机制，对于每一项变更均应从技术层面给
对于多靶点或与多种因子反应的蛋白，应考虑多种 予充分的评估和验证，进行全面的可比性研究设计，
生物学活性的检测。 严谨执行，并对研究数据进行科学的自我评估，真正
生物制品存在的微观异质性难以通过一种原理 分析是否存在差异以及差异带来的风险，通过可比
的纯度分析得以展现，以单克隆抗体为例，基于分子 性研究数据证明变更不会导致产品发生变化。
大小原理的纯度分析可进行聚合物、片段的控制，基 4． 2 加强产品过程控制和产品相关杂质的研究：由
于电荷分布原理的纯度分析可反映单抗 N-末端、
C- 于变更前生产工艺过程控制要求和积累的研究数据
末端异质性、氧化、脱酰胺、糖基化等方面异质性的 有限，往往导致可比性研究设立的比较参数不能满
控制。应采用多种纯度分析以展现变更前后产品相 足性能参数可比性的要求，集中表现在仅进行药典
关杂质谱的改变。如变更前后产品纯度和杂质出现 要求项目的比较，仅在原液或成品阶段进行相关检
差异，
应对变更产生的新杂质进行鉴定。基于对杂质 测，缺少工艺关键参数、每步纯化回收率、宿主细胞
的分析，进行必要的非临床或临床研究以确认该杂 和产品相关杂质等的检测。此外，研发过程中缺少产
质谱的改变对产品的安全、
有效性不产生影响。 品相关杂质的分析和鉴定，质控针对性不强，导致
变更前后污染物控制比较是工艺可比性研究的 分析项目不足以全面展现对产品安全性、有效性产
一个重要方面，应根据过程控制的设置进行变更前 生影响的质量特征，或当发现工艺变更前后产品质
后产品全面的污染物对比，通常包括细胞库外源因 量特点存在差异时，无研究数据支持该差异对产品
子检测、发酵收获液检测、中间产物内毒素和生物负 安全性及有效性的影响。建议在早期研发和常规生
荷等比较。 产过程中，进行产品相关杂质及其与临床安全性、有
3． 5 稳定性研究 效性的相关性分析，加强过程控制设置，这将有利于
稳定性可比主要是指加速和 ／ 或强制降解稳定 通过变更提升产品质量，并提高变更批准的效率。
性研究中产品的降解模式、降解途径和降解速率可 本文内容包括了个人观点，仅供业内同仁讨论、
比。稳定性试验可发现理化特性分析试验不能发现 参考。
的细微差异，因此，稳定性研究对比也是可比性研究 参考文献
的重要组成部分。加速和强制降解稳定性试验是变 ［1］ ICH． Comparability of biotechnological／biological products subject
to changes in their manufacturing process （CPMP ／ ICH ／ 5721 ／
更前后产品一致性比较的有力工具。考察条件可包 03）［S］． 2004-12-xx．
括生成特定类型降解产物的各种条件，如高温、光 ［2］ FDA． FDA Guidance concerning demonstration of comparability
of human biological products，including therapeutic biotechno-
照、酸碱处理、氧化等，可根据对产品属性认知的经 logy-derived products［S］． 1996-04-xx．
验选择一种或几种条件进行研究。稳定性可比性研 ［3］ EMA． Guidance on comparability of biotechnology-derived medi-
cinal products after a change in the manufacturing process：
究主要关注产品降解途径、降解模式和降解率的可 quality issues（CPMP ／ BWP ／ 3207 ／ 00 Rev．1）［S］． 2003-12-xx．
比性，因此，应选择可反映降解模式的敏感考察指 ［4］ EMA． Guidance on comparability of biotechnology-derived medi-
cinal products after a change in the manufacturing process：non-
标，如纯度、效价等，此外，需注意选择适宜的考察条 clinical and clinical issues （EMEA ／ CHMP ／ BMWP ／ 10695 ／
件和考察频率以得到理想的降解曲线，其验收标准 2006）［S］． 2007-11-01．
［5］ PDA． Process validation of protein manufacturing ［R］． PDA J Pharma
可包括降解曲线的斜率一致、降解曲线的重叠等。 Sci Technol Technical Report NO． 42． 2005，59（s-4）：1-28．
如稳定性研究结果表明产品间存在差异时，即 （收稿日期：2012-05-03）