綜 論 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維顫動病人的使用評估

非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維
顫動病人的使用評估

林欣儀 1, 2、郭錦樺 2、黃織芬 1, 2、湯頌君 3、沈麗娟 2、鄭建興 3

1
臺大醫院藥劑部
2
臺灣大學藥學專業學院藥學系
3
臺大醫院神經部暨腦中風中心

摘　要
非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants﹝NOACs﹞)劑量固
定、不須定期監測凝血功能，已被各國治療指引建議優先於warfarin，用以預防心房纖維顫動病人
中風與全身性栓塞。我們透過回溯性資料分析NOACs臨床使用的療效與安全性，與大型臨床研究
的結果比較，評估NOACs在亞洲族群的治療效益是否不同。接著我們試著建立標準化的NOACs血
中濃度檢測流程，主要是常規的凝血功能測試與NOACs濃度的關聯性可信度不足。我們的先導試
驗收案使用dabigatran的病人檢測濃度，發現用藥順服性不佳顯著提高濃度偏低的風險。進一步收
案使用rivaroxaban與apixaban的病人檢測濃度，發現rivaroxaban相對apixaban較容易有濃度低於預期
範圍的情形，且未依據仿單建議處方rivaroxaban劑量顯著提高濃度偏低的風險。我們團隊將持續針
對NOACs藥物濃度的臨床應用及與臨床預後的連結進行相關研究，期許能找出亞洲人使用NOACs
的可能濃度偏高的族群，以增加NOACs的療效及安全性。

1. 前　　言 市，無論是歐洲，美國，或是台灣本土的治療
指引，都優先建議使用NOACs而非warfarin3-5，
急性缺血性中風的成因相當多元，除了較 主要是NOACs作用精準，預防中風的效果與
為人熟知的大血管動脈粥狀硬化造成的狹窄與 warfarin相當或更好，顯著降低腦出血的風險，
1
小血管病變，心因性中風也不容忽視 。心房纖 劑量固定，不須定期監測凝血功能且藥物交互
維顫動與心房撲動(atrial flutter)是心因性中風 作用少，表1列出已上市的四種NOACs的藥物
重要的危險因子之一，其他還包括瓣膜置換， 特性與樞紐試驗比較6。
二尖瓣狹窄，心內膜炎，急性心肌梗塞造成的 亞洲人由於VKORC1 (vitamin K epoxide
心室血栓，與罕見的心臟內粘液瘤等。心房纖 reductase complex)變異的比例高，對warfarin
維顫動會導致血液經過左心房時產生渦流而瘀 較敏感，出血的比例偏高，NOACs相對於
滯，進而形成血栓，若隨血流漂散至腦部將導 warfarin的安全性，與其他族群相比就更為明
致血管阻塞而中風 2 。針對心房纖維顫動病人 確。舉例而言，RE-LY試驗的亞洲次族群分析
中風的預防，已有充足的文獻建議抗凝血劑的 中，dabigatran無論是高劑量或低劑量，都顯著
效果優於抗血小板劑 3-5。隨著NOAC的陸續上 降低重大出血的風險7。Apixaban與edoxaban用

通訊作者：湯頌君醫師　臺大醫院神經部暨腦中風中心
E-mail: tangneuro@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202009_2(3).0002

206
 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維顫動病人的使用評估
於亞洲人，重大出血降低比例有較其他族群明
8, 9
顯的趨勢 。臨床使用NOACs的族群可能比試
驗收案的病人更為複雜，因此上市後的世代分
析(cohort study)相當重要。過去幾年，台大醫
院腦中風團隊以及台灣大學藥學專業學院針對
此議題，致力臨床資料的收集與實驗室的分析
研究，並統整數據進行論文發表，茲簡述重要
結果如下。
2. 以醫療資料庫為基礎的世
代研究
首先我們的研究團隊以2012至2015年
的健保資料庫為基礎，分析rivaroxaban相對
於warfarin用以預防心房纖維顫動相關中風
的療效與安全性，於2018年發表於Scientific
Reports期刊，共收納24,101位病人，其中
44%開立rivaroxaban。結果與臨床試驗相同，
rivaroxaban相對warfarin，顯著降低顱內出血的
比例(Hazard ratio [HR]=0.48，95% confidence
interval [CI]=0.32-0.72)，而缺血性中風、短暫
性腦缺血(transient ischemic attack)、腸胃道出血
及其他出血則與warfarin相當。有趣的是，若進
一步依據劑量分析，20毫克與15毫克兩組相對
warfarin，均能夠顯著降低缺血性中風與顱內出
血的風險，但10毫克組別則都不顯著，可能與
選用低劑量的病人病況較複雜或者較低劑量的
藥理作用不足有關。而若針對老年人分析，則
發現在≥80歲的病人，rivaroxaban相對warfarin
也是顯著降低缺血性中風與顱內出血的風險
10
。 chromogenic assay)與rivaroxaban、apixaban、
接著我們以2013至2018年台大醫院腦中
風登錄資料庫為基礎，分析心房纖維顫動病
人曾經發生腦中風而使用NOACs進行次級預
防，再次發生缺血性中風的比例與可能的原
因，於2020年發表於台灣醫誌(Journal of the
Formosan Medical Association)，共納入361位
病人，其中dabigatran佔61.2%，rivaroxaban
25.2%，apixaban 13.6%。結果顯示，追蹤期
間再次發生缺血性中風的比例為3.6/100人-年
(95%CI=2.5-5.5)，重大出血的比例為0.9/100
人-年(95%CI=0.4-1.7)。惡性腫瘤以及併用增
加NOACs排除的抗癲癇藥物如phenytoin，顯
著增加中風再發的風險，HR=4.4 (95%CI=1.9-
10.3，p=0.001)及HR=8.1 (95%CI=2.7-24.1，p<
0.001)11。
3. NOACs濃度的評估
以上兩篇回溯性的分析顯示，NOACs
在臨床使用上確實與臨床試驗得到的結果有
所差異。病人臨床特質的不同，如高齡、肝
腎功能不全、及併用可能影響NOAC療效的
藥物等，是否導致NOACs濃度的差異，是
臨床重要的議題。然而，常規的凝血功能
檢測無法反映NOACs的濃度。舉例而言，
dabigatran的濃度與活化凝血酶原時間(activated
partial thromboplastin time﹝aPTT﹞)呈曲線性
(curvilinear)關係，即便aPTT僅些許延長，對應
的dabigatran濃度差異可能高達兩倍，橫跨治療
濃度與偏高的濃度，且不同試劑敏感度不同。
Rivaroxaban、apixaban、edoxaban的濃度雖與
凝血酶原時間(prothrombin time﹝PT﹞)呈線
性，但不同的試劑敏感度不同，且多數試劑對
apixaban、edoxaban無反應。與NOACs濃度呈
線性關係的測試，臨床上不易取得與應用，如
稀釋凝血酶時間(diluted thrombin time﹝dTT﹞)
或ecarin clotting time與dabigatran濃度呈線性，
12
活化第十凝血因子功能測試(Anti-Factor Xa
e d o x a b a n 濃 度 呈 線 性 13-15。 應 用 液 相 層 析 質
譜儀(liquid chromatography with tandem mass
spectrometry﹝LC-MS/MS﹞)，除了能夠直接監
測NOACs血中濃度，且因為敏感度高，能夠偵
測的濃度下限值較功能性測試低許多16。
我們第一個先導試驗，分析心房纖維顫動
病人接受dabigatran預防中風的藥物濃度，結
果發表於2019年台灣醫誌，共納入46位病人，
207
 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維顫動病人的使用評估
其中82.6%的病人使用低劑量(110毫克每日兩
次)。結果顯示，dabigatran的濃度個體間差異
很大，測得的藥物濃度範圍在使用不同劑量的
族群間部分重疊：110毫克與150毫克的谷底濃
度分別為57.5±35.0與66.5±53.7 ng/mL；110毫
克與150毫克的尖峰濃度則分別為112.0±66.3與
159.0±88.1 ng/mL。進一步根據病人特質分層
分析，發現谷底濃度在年紀大(≥80歲)、體重輕
(≤60公斤)、腎功能不全(肌酸酐廓清率≤50 mL/
min)、栓塞與出血風險高的病人顯著增加。重
要的是，除了上述特質的相反面與dabigatran濃
度偏低相關，用藥順服性也是重要的因子，且
在校正可能影響的因素後仍然顯著相關17。
在建立了標準化的收案與濃度檢測流程
之後，我們接著分析心房纖維顫動病人接受
rivaroxaban或apixaban預防中風的藥物濃度，
結果於2020年發表於Clinical Pharmacology &
Therapeutics期刊，共納入178位病人，其中73
位服用rivaroxaban，105位服用apixaban。兩組
病人在基本特質與共病症方面沒有差異，除了
apixaban組的病人腎功能顯著較差：rivaroxaban
相對apixaban，肌酸酐值分別為1.0±0.3與1.2±
0.5 mg/dL，p=0.02018。
分析兩組的處方型態與用藥行為，發現
rivaroxaban相較apixaban病人的用藥順服性較
高，但未達統計顯著，分別有84.9%與74.3%
的病人自述不曾漏服抗凝血藥(p=0.097)。處
方型態方面，兩組均有將近一半的病人使用
低劑量，rivaroxaban組53.4%使用每日10 mg，
而apixaban組58.1%服用2.5毫克每日兩次(p=
0.169)。進一步比對仿單建議的腎功能不全
劑量調整建議，發現apixaban組適當開立符
合建議劑量的比例顯著較低(rivaroxaban相對
apixaban，77.5%與62.5%，p=0.046)，而兩組大
多數開立不適當劑量的病人，使用藥物的劑量
都是低於仿單建議，這個發現可能與apixaban
腎功能劑量調整的建議較為複雜有關(如表
18
1) 。
若將我們測得的藥物濃度，與臨床試驗
208
報告的預期範圍比較，會發現rivaroxaban相對
apixaban，無論是尖峰或谷底濃度，落在預期
範圍的比例均顯著較低，且大多數不在範圍
的濃度，都是低於預期範圍(rivaroxaban相對
apixaban落於範圍內的比例，尖峰濃度，29.4%
與85.6%，p<0.001；谷底濃度，71.2%與85.7
%，p=0.023)。這個現象即便是校正了年齡、
性別、腎功能、適當劑量與否與用藥順服性之
後，仍然顯著。透過多變項分析評估影響濃度
落在預期範圍之外的因子，發現未開立符合仿
單建議的適當劑量與rivaroxaban的濃度偏低顯
著相關18。
4. 臨床應用與展望
綜合以上幾篇研究，我們發現影響NOACs
藥物濃度的因子，有一部分是可以透過人為控
制，包括建立臨床決策支持系統，避免處方不
適當的藥物劑量，以及透過完整的藥物諮詢與
衛教，提升病人對疾病的認知與服藥順服性。
然而，仍有一部分影響濃度的因子，是不容易
改變的，包括年齡、腎功能、基因型態導致的
藥物代謝差異等。而濃度的高低，是否能夠連
結NOACs的安全性或療效，臨床資料仍相當缺
乏。在大型試驗研究結果中，確實能夠發現濃
度與療效或安全性的關聯。以edoxaban為例，
隨著藥物濃度增加，缺血性中風下降的比例平
緩，但顱內出血與重大出血增加的比例幅度卻
相當明顯。更有趣的是，在亞洲族群，出血比
例上升的幅度又較其他族群陡峭 19。未來如要
針對台灣或亞洲人使用NOACs的個案提出建議
的治療濃度範圍，首先必須擴大NOACs濃度資
料庫，包括多中心收案，並長期追蹤收案病人
的預後，待人數及追蹤時間夠多夠長時，才能
夠回答這個臨床上相當重要的議題。此外，持
續分析NOACs在特殊族群如腎功能不全等病人
藥物濃度的差異，也能夠更加掌握藥物特性，
提出更細膩的劑量調整或臨床追蹤建議。
 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維顫動病人的使用評估

表1　各種NOACs的比較
藥物 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
藥理機轉 直接凝血酶抑制劑 活化第十因子抑制劑
生體可用率 3-7%，膠囊破壞增 66%，與食物並 50% 62-73%
加吸收。 服，80-100%
代謝途徑 酯酶(esterase)水解 CYP3A4/5、 CYP3A4 <10%肝臟代謝
CYP2J2
腎臟排除 80% 66% 27%原型排除 50%原型排除
(36%原型排除)
半衰期 12-17小時 5-9小時 12小時 10-14小時
高齡：13小時
管灌飲食 不可 可 可 可
(膠囊不可破壞)
建議劑量 150 mg BID或 20 mg QD 5 mg BID 60 mg QD
110 mg BID (日本仿單)
飯後服用減少腸胃 15 mg QD
不適
劑量調整 根據CrCL 根據CrCL 符合兩項條件以 根據CrCL
上：2.5 mg BID
CrCL 30-49 mL/min 建議110 mg BID 15 mg QD或(日仿 血清肌酸酐≥1.5 30 mg QD
單) 10 mg QD mg/dL
CrCL 15-29 mL/min 不建議使用1 15 mg QD或(日仿 年齡≥80歲 30 mg QD
單) 10 mg QD 體重≤60公斤
CrCL < 15 mL/min 不建議使用 不建議使用 CrCL< 25 mL/min 不建議使用
無資料2
末期腎病透析病人 不建議使用 不建議使用 5 mg BID 不建議使用
若≥80歲或≤60公
斤：2.5 mg BID
樞紐試驗 RE-LY ROCKET AF/ ARISTOTLE ENGAGE TIMI 48
J-ROCKET AF
收案人數 18113 14264 / 1278 18201 21105
試驗組別 Warfarin Warfarin Warfarin Warfarin
Dabigatran 110 mg Rivaroxaban 20 mg Apixaban 5 mg BID Edoxaban 60 mg
(D110) BID QD QD (E60)
Dabigatran 150 mg (J-ROKET AF: 15 Edoxaban 30 mg
(D150) BID mg QD) QD (E30)
年齡 71.5 ± 8.7 73 (65-78) / 71 (34- 70 (63-76) 72 (64-78)
90)
CHADS2分數 2.1 3.5 / 3.25 2.1 2.8
主要結果3 D150 D110 Global Japan Apixaban E60 E30
中風與全身性栓塞 ↓ ←↑　 ← 　
↑ ←↑　 ↓ ←↑　 ←　
↑
Superior Non- Non- Non- Superior Non- Non-
inferior inferior inferior inferior inferior
缺血性中風 ↓ ←↑　 ← 　
↑ ↓ ←　
↑ ←↑　 ↑
出血性中風 ↓ ↓ ↓ ←↑　 ↓ ↓ ↓
重大出血 ←　
↑ ↓ ← 　
↑ ←↑　 ↓ ↓ ↓
腸胃道出血 ↑ ←↑　 ↑ NA ←　
↑ ↑ ↓
任何死亡 ←　
↑ ←↑　 ← 　
↑ NA ↓ ←↑　 ↓
Reproduced from 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of NOAC in
patients with AF, in European Heart Journal. 2018; 39: 1330-93.
縮寫：CYP, cytochrome P; NA, not available
1
美國仿單建議75 mg BID
2
CrCL 15-30 mL/min，CHEST 2018 Antithrombotic therapy for atrial fibrillation建議2.5 mg BID (專家
意見)
3
NOAC相對warfarin的風險：↑，發生率較高；↓，發生率較低；← ↑　，發生率相當

209
 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維顫動病人的使用評估

5. 總　　結 Force on Clinical Practice Guidelines and the

Heart Rhythm Society in Collaboration With
NOACs固然臨床使用方便且安全性高， the Society of Thoracic Surgeons. Circulation
但在所有病人使用相同的劑量，從過往的研究 2019; 140: e125-e151.
顯示個體間的暴露量仍有差異，老年人、腎功 5. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016
能不全、共病症多的病人濃度可能增加。因此 ESC Guidelines for the management of atrial
仿單統一劑量的建議，是否能夠確保NOACs治 fibrillation developed in collaboration with
療的安全與療效，臨床上或許存在討論空間。 EACTS. Eur Heart J 2016; 37: 2893-2962.
此外，增進NOACs的相關知識非常重要，無論 6. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The
是系統性的避免處方錯誤，或是完整性的衛教 2018 European Heart Rhythm Association
提升服藥順服性，都是使用NOACs期間須重視 practical guide on the use of non-vitamin K
的課題。雖然NOACs的藥品動力學與藥效學容 antagonist oral anticoagulants in patients with
易預測，療劑範圍(therapeutic range)較warfarin atrial fibrillation. Eur Heart J 2018; 39: 1330-
廣而不需常規檢測凝血功能，但在特殊緊急情 1393.
況，如急性缺血或出血性中風發生時，檢測藥 7. Hori M, Connolly SJ, Zhu J, et al. Dabigatran
6
物濃度或可提供臨床醫師重要的決策依據 ，因 versus warfarin: effects on ischemic and
此發展標準化的濃度檢測流程，臨床上仍有其 hemorrhagic strokes and bleeding in Asians
應用性與重要性。 and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke
2013; 44: 1891-1896.

參考資料 8. Goto S, Zhu J, Liu L, et al. Efficacy and

1. Tang SC, Tsai LK, Yeh SJ, Chen JH, Tsai HH,
Jeng JS. Secular Trends of Stroke Subtypes in
Taiwan ~ National Taiwan University Hospital
Stroke Registry, 1995~2018. Formos J Stroke
2019; 1: 50-60.
2. Kamel H, Healey JS. Cardioembolic Stroke.
Circ Res 2017; 120: 514-526.
3. Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al. 2016
Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm
Society and the Taiwan Society of Cardiology
for the management of atrial fibrillation. J
Formos Medl Assoc 2016; 115: 893-952.
4. January CT, Wann LS, Calkins H, et al.
2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of
the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the
management of patients with atrial fibrillation:
A Report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task
safety of apixaban compared with warfarin
for stroke prevention in patients with atrial
fibrillation from East Asia: a subanalysis of the
Apixaban for Reduction in Stroke and Other
Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation
(ARISTOTLE) Trial. Am Heart J 2014; 168:
303-309.
9. Yamashita T, Koretsune Y, Yang Y, et al.
Edoxaban vs. Warfarin in East Asian patients
with atrial fibrillation- An ENGAGE AF-TIMI
48 Subanalysis. Circ J 2016; 80: 860-869.
10. H u a n g H Y, L i n S Y, C h e n g S H , Wa n g
CC. Effectiveness and safety of different
rivaroxaban dosage regimens in patients with
non-valvular atrial fibrillation: a nationwide,
population-based cohort study. Sci Rep 2018; 8:
3451.
11. Lin SY, Tang SC, Tsai LK, Yeh SJ, Huang
CF, Jeng JS. Factors for recurrent stroke

210
 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維顫動病人的使用評估
among Asian patients with non-valvular atrial
fibrillation under non-vitamin K antagonist oral
anticoagulant therapy. J Formos Medl Assoc
2020 Feb 24. doi: 10.1016/j.jfma.2020.02.003.
12. Hawes EM, Deal AM, Funk-Adcock D, et al.
Performance of coagulation tests in patients
on therapeutic doses of dabigatran: a cross-
sectional pharmacodynamic study based on
peak and trough plasma levels. J Thromb
Haemost 2013; 11: 1493-1502.
13. Douxfils J, Chatelain B, Chatelain C, Dogne
JM, Mullier F. Edoxaban: impact on routine
and specific coagulation assays. A practical
laboratory guide. Thromb Haemost 2016; 115:
368-381.
14. Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, Dogne
JM, Mullier F. Impact of apixaban on routine
and specific coagulation assays: a practical
laboratory guide. Thromb Haemost 2013; 110:
283-294.
15. Douxfils J, Mullier F, Loosen C, Chatelain
C, Chatelain B, Dogne JM. Assessment of
the impact of rivaroxaban on coagulation
assays: laboratory recommendations for the
monitoring of rivaroxaban and review of the
literature. Thromb Res 2012; 130: 956-966.
16. Jhang RS, Lin SY, Peng YF, et al. Using the
PCI-IS Method to Simultaneously estimate
blood volume and quantify nonvitamin k
antagonist oral anticoagulant concentrations in
dried blood spots. Anal Chem 2020; 92: 2511-
2518.
17. Lin SY, Tang SC, Kuo CH, et al. Factors
affecting serum concentration of dabigatran
in Asian patients with non-valvular atrial
fibrillation. J Formos Med Assoc 2019; 118:
1154-1160.
18. Lin SY, Kuo CH, Yeh SJ, et al. Real-world
rivaroxaban and apixaban levels in asian
patients with atrial fibrillation. Clin Pharmacol
Therapeu 2020; 107: 278-286.
19. Chao TF, Chen SA, Ruff CT, et al. Clinical
outcomes, edoxaban concentration, and anti-
factor Xa activity of Asian patients with atrial
fibrillation compared with non-Asians in the
ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J 2019;
40: 1518-1527.
211
 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑在亞洲心房纖維顫動病人的使用評估

Evaluation of the Real-World Non-Vitamin K Antagonist

Oral Anticoagulants Use in Asian Patients with
Atrial Fibrillation
Shin-Yi Lin1, Ching-Hua Kuo2, Chih-Fen Huang1, 2, Sung-Chun Tang3,
Li-Jiuan Shen2, Jiann-Shing Jeng3
1
Department of Pharmacy, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.
2
School of Pharmacy, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.
3
Stroke Center and Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Fixed dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) are recommended over warfarin
to prevent stroke and systemic embolism among patients with atrial fibrillation in practice guidelines
across different countries. Unlike warfarin, routine coagulation tests are not necessary because of the
wider therapeutic window for NOACs. Our research team has conducted retrospective studies to evaluate
the efficactiveness and safety of NOACs in real-world, especially in Asian population. Because routine
coagulation tests do not reliably correlate with NOACs drug concentration, we developed a standardized
process to measure NOACs concentration. We first conducted a pilot study among patients under dabigatran
treatment and our prospective data showed that low dabigatran concentration was associated with
suboptimal dabigatran adherence. We further enrolled patients under rivaroxaban or apixaban treatment,
and the results showed that rivaroxaban concentration were more likely to be lower than the expected
range reported in clinical trials, in comparison to apixaban concentration. In addition, low rivaroxaban
concentration was associated with inappropriately prescribed rivaroxaban dose. Our future direction is to
continuously enroll and maintain the cohort of NOACs therapy to investigate the correlation between drug
level and clinical outcomes. We will also focus on identifying specific populations that tend to have high
NOACs drug levels. The results of our studies provide further improvement in the efficacy and safety of
NOACs therapy.

Keywords: atrial fibrillation, ischemic stroke, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants

Corresponding author: Dr. Sung-Chun Tang, Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, No 7, Chung-
Shan South Road, Taipei 100, Taiwan.
E-mail: tang0207@gmail.com

212