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2018 Volume 20 No． 3（ Serial No． 173）

临床研究

《 脂蛋白相关磷脂酶 A2 临床应用中国专家建议 》解读

*
熊燕华，张大庆
（ 中国医科大学附属盛京医院心内科 ，辽宁 沈阳 110004）

［中图分类号］ Ｒ54 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1009 － 0959（2018）3 － 0138 － 08

大量流行病学资料及临床研究结果表明 ，动脉 小板活化因子乙酰水解酶（ PAF-AH） ，分子量 45kDa，

粥样硬化性心血管疾病 （ ASCVD） 是目前危害人类 由血管壁内成熟的巨噬细胞、T 细胞所分泌。 动脉粥
［5］
健康的首要致死和致残原因 。ASCVD 是由血脂异 样硬化斑块中 Lp-PLA2 表达上调 ，在易损斑块内的
常 、高血压 、年 龄 、糖 尿 病 、吸 烟 等 各 种 危 险 因 素 所 巨噬细胞上有强表达。Lp-PLA2 具有多种致动脉粥样
［1］
致的动脉 系 统 慢 性 炎 症 性 疾 病 。 目 前 国 内 外 指 硬化效应，水解氧化型低密度脂蛋白 （ ox-LDL） 中的
南均采用传统危险因素 （ 不包括炎症指标 ） 为基础 氧化磷脂，生成脂类促炎物质，损伤内皮，增加粘附分
［2，
3］
的模型预测 ASCVD 患者的短期和长期风险 ，但 子等炎症因子。
临床实践中仍存在一些具体问题 ，如危险因素相同 Lp-PLA2 能反映动脉粥样硬化斑块的稳定性，如
的个体发生心血管病事件的风险存在差异 、某些不 在薄纤维帽的不稳定性斑块中 Lp-PLA2 水平高，炎症
具备传统危险因素的患者仍然发生心血管病事件 、 细胞数目也增多，但此时动脉狭窄程度不一定很重，
接受足量他 汀 类 药 物 治 疗 的 患 者 仍 有 较 高 心 血 管 可能只是轻微的狭窄，当斑块炎症程度加重或将要破
剩留风险 等 。 传 统 危 险 因 素 联 合 生 物 标 志 物 有 望 裂时，Lp-PLA2 会大量释放入血，所以血浆 Lp-PLA2 浓
能更全面地评估 ASCVD 患者的风险 。 超敏 C 反应 度可有效预测斑块的炎症程度和不稳定性 ，可预警心
［6］
蛋白 （ hs-CＲP） 是经 典 炎 症 指 标 ，但 无 血 管 特 异 性 。 肌梗死和脑血栓的发生与转归 。 释放到血液循环
近年研究发现 ，脂蛋白相关的磷脂酶 A2 （ Lp-PLA 2 ） 中的 Lp-PLA2 主要与富含载脂蛋白 B（ apoB） 的脂蛋
不仅具有血管特异性 ，而且是冠心病和缺血性卒中 白结合，其 中 LDL 占 80% ，其 余 与 高 密 度 脂 蛋 白
的独立危险 因 素 。 目 前 美 国 FDA 已 批 准 Lp-PLA 2 （ HDL） 、脂蛋白 a（ Lp-a） 和极低密度脂蛋白 （ VLDL）
用于预测 冠 心 病 和 缺 血 性 卒 中 风 险 。 为 使 中 国 医 结合，其中与 HDL 结合的 Lp-PLA2 称为 HDL 相关的
生更好的了解有关 Lp-PLA 2 及其与 ASCVD 的关系 、 Lp-PLA2［7］。一项针对未用降脂药的冠状动脉疾病
以及如何在临床上恰当地应用该指标 ，由胡大一教 （CAD） 及非 CAD 人群的横断面研究发现，CAD 患者
授牵头 ，我国 心 血 管 内 科 、神 经 内 科 和 检 验 科 等 相 血 浆 Lp-PLA2 质 量 水 平 明 显 高 于 非 CAD 人 群
关领域专家 ，对国内外有关 Lp-PLA 2 的文 献 和 研 究 ［（153. 61 ± 78. 73 ） ng · mL － 1 对 （ 131. 41 ± 65. 49 ）
现状进行分析和总结 ，出台了《脂蛋 白 相 关 磷 脂 酶 ng·mL － 1 ，P = 0. 028］，且在校正年龄、性别、吸烟、体
A2 临床应用中国专家建议 》［4］。 为 了 使 广 大 临 床 重等其他传统危险因素后，CAD 患者的血浆 Lp-PLA2
医生更 好 的 了 解 该 共 识 ，临 床 上 正 确 地 应 用 Lp- 质 量 水 平 与 TC （ β = 0. 359，P ＜ 0. 001 ） 、TG
PLA 2 ，本文将对该专家共识进行解读 。 （ β = 0. 142，P = 0. 021 ） 、 non-HDL-C （ β = 0. 376，
P ＜ 0. 001） 、apoB（ β = 0. 244，P ＜ 0. 001） 及 LDL-C（ β
1 关于 Lp-PLA2 = 0. 344，P ＜ 0. 001） 水平呈正相关；且与 LDL 各亚组
1. 1 生物学特性 水平包括大 LDL-C 颗粒（ β = 0. 263，P ＜ 0. 001） 、中间
Lp-PLA2 是磷脂酶超家族中的亚型之一，又称血 LDL-C 颗粒 （ β = 0. 327，P ＜ 0. 001） 及小 LDL-C 颗粒
（ β = 0. 135，P = 0. 033） 均呈正相关； 此外与 HDL 亚
［作者简介］ 熊燕华，女，硕士研究生，住院医师，研究方向：动脉粥样硬化性
组 小 HDL-C 颗 粒 水 平 呈 正 相 关 （ β = 0. 133，
心血管疾病的研究。E-mail：1586260881@ qq. com
* ［通讯作者］
P = 0. 034） ，而与 HDL-C 水 平 及 HDL 亚 组 中 间、大
张大庆，女，博士生导师，教授，研究方向：动脉粥样硬化性心血
管疾病的临床与基础研究。E-mail：zhangdaqing@ vip. 163. com HDL-C 颗 粒 无 相 关 性。 但 非 CAD 人 群 的 血 浆
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2018 年第 20 卷第 3 期（ 总第 173 期）

Lp-PLA2 质量水平与各血脂水平无相关性［8］。 3 个月。

1. 2 临床检测
标本采集时间： 因 Lp-PLA2 受生理变异很小，基
本不受体位改变和日常活动的影响 ，故标本采集时无
需固定体位和时间，但测定前 2 h 应避免剧烈运动。
检测样本：EDTA-K2 抗凝、肝素抗凝、枸橼酸钠
抗凝血浆及血清均可。
标本储存： 抽血后尽快分离出血浆 （ 清 ） 并及时
进行 测 定，2 ～ 8 ℃ 可 保 存 1 周，－ 20 ℃ 可 贮 存
检测方法：测定血清 （ 浆 ） Lp-PLA2 活性及质量两
种方式均可反映 Lp-PLA2 水平，但临床上推荐测定血
清 Lp-PLA2 质量，主要采用的方法有发光免疫测定和
酶联免疫吸附试验（ 表 1） ，前者以上转发光免疫分析
［9］
为代表，操作简单、结果稳定、重复性好 ，后者以微
孔板酶联免疫吸附测定试验 （ PLAC） 法为代表，操作
略显复杂，影响因素多，但作为高通量检测，可满足大
样本量检测需求。

表1 目前可供临床检测使用的商品化试剂盒
生产商 方法 产品注册号
天津康尔克生物科技有限公司 酶联免疫法 津械注准 20152400058
天津奇特尔生物科技有限公司 酶联免疫法 津食药监械（ 准） 字 2013 第 2400091 号
北京热景生物技术有限公司 上转发光法 京食药监械（ 准） 字 2014 第 2400950 号
北京热景生物技术有限公司 酶联免疫吸附法 京食药监械（ 准） 字 2014 第 2400956 号
威海威高生物科技有限公司 磁微粒化学发光法 鲁食药监械（ 准） 字 2012 第 2400391 号
武汉明德生物科技股份有限公司 免疫层析法 鄂食药监械（ 准） 字 2014 第 2401999 号
南京诺尔曼生物科技有限公司 荧光素增强免疫化学发光法 苏械注准 20142400670
南京诺尔曼生物科技有限公司 免疫增强比浊法 苏食药监械（ 准） 字 2012 第 2400693 号
广州天宝颂原生物科技开发有限司 荧光免疫层析法 粤药食监械（ 准） 字 2014 第 2400626 号
德国德赛诊断系统有限公司 连续检测法 国械注进 20142405762

1. 3 Lp-PLA2 水平的参考区间 （ r2 = 0. 06，P ＜ 0. 001 ） 。 JUPITEＲ 研 究［13］ 共 纳 入

Lp-PLA2 水平受性别和种族影响［10］，国外报道健
康成人血清 Lp-PLA2 参考区间： 男性 131 ～ 376（ 平均
－1
为 251） ng · mL ，女 性 120 ～ 342 （ 平 均 为 174 ）
ng·mL － 1 。建议 Lp-PLA2 小于 200 ng · mL － 1 为正常
水平，
－1
200 ～ 223 ng·mL 为中度升高，大于等于 223
ng·mL － 1 为升高［5］。
一项针对汉族人群的小规模研究共纳入经冠状
动脉造影诊断的 CAD 患者 932 例及非 CAD 患者 180
例，测定入选者血清 Lp-PLA2 质量水平，结果显示 Lp-
PLA2 质量水平单侧 95% 医学参考值截点为 174. 12
ng·mL － 1 ，采用此阈值对低危和高危冠心病患者的
诊断灵敏度 为 93. 4% ，特 异 度 为 92. 8% ，准 确 度 为
97. 0% ［11］。
1. 4 影响 Lp-PLA2 水平的因素
1. 4. 1 调脂药
因 Lp-PLA2 主要与 LDL 结合，他汀类药物能明显
降低 LDL 水 平，从 而 显 著 降 低 血 浆 Lp-PLA2 水 平。
PＲINCE 研究亚组分析 ［12］
，共纳入 481 例无心血管疾
病参与者 普伐他汀 ， （40 mg 每日 1 次 ） 治疗 12 周后，
与安慰剂组比较，治疗组 Lp-PLA2 质量水平明显下降
（ － 22. 1% 对 － 7. 8% ，P ＜ 0. 001） ，且 Lp-PLA2 质量
水 平 下 降 程 度 的 6% 来 源 于 LDL-C 水 平 的 下 降
17802 例健康人群，中位随访 1. 9 年，瑞舒伐他汀 20
mg 每日 1 次，治疗 1 年后，与安慰剂组相比，治疗组
Lp-PLA2 质量水平（33. 8% 对 11. 7% ，P ＜ 0. 0001） 及
活性水平（33. 2% 对 1. 7% ，P ＜ 0. 0001） 均明显下降，
且 Lp-PLA2 质 量 （ r = 0. 36，P ＜ 0. 001 ） 及 活 性 （ r =
0. 61，P ＜ 0. 0001） 水平的下降均与 LDL-C 的下降密
切相关； 此外，该研究发现在调整 LDL-C 水平后，应
用瑞舒伐他汀治疗 1 年后，Lp-PLA2 活性水平对心血
管事件（ 心肌梗死、卒中、血管重建、静脉血栓事件 ）
及全因死亡仍有显著预测价值，表明 Lp-PLA2 活性水
平有望成为评估经他汀治疗后心血管剩余风险的预
［14］
测因子。此外，一项来自希腊的小规模研究 ，共纳
入 71 例高脂血症患者 （ 高 胆 固 醇 血 症 18 例 ，混 合
型高脂血症 23 例 ，高甘油三酯血症 30 例 ） ，发现非
诺贝 特 可 降 低 以 上 各 类 血 脂 异 常 患 者 血 浆 总
Lp-PLA 2 活性水平 （ 分别降低 28% 、27% 、22% ） ，且
血浆 Lp-PLA 2 活性水平在高胆固 醇 血 症 （ r = 0. 45，
P ＜ 0. 005） 和 混 合 型 高 脂 血 症 患 者 （ r = 0. 53，
P ＜ 0. 01） 的下降与 LDL-C 水平的下降呈正相关 ，此
外 ，非诺 贝 特 还 可 升 高 混 合 型 高 脂 血 症 （ + 14% ，
P ＜ 0. 05） 和高甘油三酯血症患者（ + 39% ，P ＜ 0. 001）
HDL 相关的 Lp-PLA2 活性水平。
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1. 4. 2性别及雌激素水平 （0. 52 mg·L － 1 ），

女性血清 Lp-PLA2 水平较男性低，可能与雌激素
有关，正在接受雌激素治疗的女性，其血清 Lp-PLA2 质
量及 活 性 水 平 较 男 性 低 大 约 10% 但 仍 在 正 常 区
［15］
间内 。
1. 4. 3 种族
一项以人群为基础的多种族的概率抽样（DHS） 研
究的亚组分析，
共纳入 3332 例参与者，
发现白种人 Lp-
PLA2 活性水平最高［（161 ± 39）nmol·min － 1 ·mL － 1 ］，
－1 －1
西班牙人次之［（151 ± 36） nmol·min ·mL ］，黑人
－1 －1
最低 ［（136 ± 38） nmol·min ·mL ］，Lp-PLA2 质量
水平结果类似； 在调整年龄、体重指数、吸烟、血脂、
CＲP 等危险因素后，
与黑种人相比，
白种人和西班牙人
－1
的 Lp-PLA2 质量分别显著升高 24 和 9 ng·mL ，及活
－1
性水平亦显著升高 20 和 11 nmol·min ·mL 。
目前，
国人小规模研究报道结果显示，采用 Lp-PLA2 截
－1
断阈值为 174. 12 ng·mL 时，
对低危和高危冠心病患
者的诊断灵敏度为 93. 4% ，特异度为 92. 8% ，准确度
［11］
为 97. 0% 。目前国内尚无有关 Lp-PLA2 的大规模
人群研究，因此有关国人 Lp-PLA2 水平的正常范围尚
有待进一步研究。
2 Lp-PLA2 水平与冠心病及卒中的临床证据
临床研究证据显示，随着 Lp-PLA2 水平升高，冠心
病及卒中发病风险增加。一项包括 32 项前瞻性研究
［16］
的荟萃分析 ，共纳入了稳定性血管疾病、急性血管
疾病 30 天及既往无血管性疾病病史的参与者 79036
名，
结果显示血清 Lp-PLA2 质量及活性水平均与冠心
病和血管性死亡呈线性对数相关，校正传统危险因素
降脂药等危险因素后，基线时血清 Lp-PLA2 质
及血脂、
量及活性水平每增加 1 个标准差，冠心病风险分别增
加 11% 和 10% ， 缺血性卒中风险分别增加 14% 和 8% 。
2. 1 Lp-PLA2 与 CAD 的临床证据
心血管病事件发生的风险显著增加
18% ；与 Lp-PLA2 质量水平最低五分位组相比，最高五
分位组冠心病风险增加约 2 倍；单因素分析显示，Lp-
PLA2 水平 均 与 心 脏 事 件 连 续 相 关，而 C 反 应 蛋 白
（CＲP） 和白细胞计数仅在最高水平与事件相关［17］。
女性冠心病的风险预测 WHS 研究共纳入
2. 1. 1. 2
28263 例表面健康的中年女性，平均随访 3 年，研究终
点事件（ 心血管死亡、非致死性心梗及卒中） 与基线血
浆 Lp-PLA2 质量水平的关系，单变量分析发现当血浆
Lp-PLA2 质量水平超过第 95 百分位数水平时，心血管
事件发生的风险明显增加 167% ， 而当调整其他心血管
风险因素后， Lp-PLA2 质量水平与心血管事件的风险无
，
明显相 关 性 可 能 与 患 者 接 受 雌 激 素 替 代 治 疗 相
［18］
关 。所以对女性，Lp-PLA2 水平是否能预测冠心病
－ 1［10］
风险，
还需要进行更多的临床研究。
中老年人群冠心病的风险预测 AＲIC 研究
2. 1. 1. 3
亚组分析，入选该研究 1348 例健康中年人，随访约 6
年，
其中 608 例发生终点事件 （ 非致死性心肌梗死、无
症状性心梗、 死亡事件），分析该 608 例患者
血管重建、
基线时血浆 Lp-PLA2 质量水平与心血管事件关系，发
－1
现即使 LDL-C ＜ 130 mg·dL ，且调整其他危险因素
（ 包括血脂、hs-CＲP） 后，与最低三分位组相比，较高
Lp-PLA2 质量水平心血管事件发生风险仍升高（HＲ 分
别为 1. 83 和 2. 08，
95% CI 分别为 1. 10 ～ 3. 05 和 1. 20
～ 3. 62）；此外， 与 Lp-PLA2 质量水平、 hs-CＲP 水平均低
者相比，
Lp-PLA2 质量水平、hs-CＲP 水平均高者心血管
［19］
事件风险显著升高 195% 。
对 1077 例无冠心病史的老年人随访 16 年，结果
，
显示 与基线血浆 Lp-PLA2 质量水平最低四分位组相
比，
较高四分位组患者发生心血管事件（ 致死或非致死
性心肌梗死、冠脉重建、心绞痛） 的风险显著升高 （ HＲ
分别为 1. 66、
1. 80 和 1. 89），校正 CＲP 与其他冠心病
风险因素后仍然有意义 。
［20］

血清 Lp-PLA2 水平能预测健康中年人及无冠心病 说明对于中老年人群，Lp-PLA2 水平具有独立于

史的老年人的冠心病风险，研究表明血清 Lp-PLA2 水 传统危险因素的心血管事件预测作用。
平对男性冠心病风险具有预测价值，
而对女性，由于可 2. 1. 2 稳定性冠心病
能受雌激素影响，
能否预测其冠心病风险，还需要进行 2. 1. 2. 1 Lp-PLA2 水平可预测心血管事件复发风险
更多的临床研究。 PEACE 研究入选了 3766 例 SCAD 患者，中位随访 4. 8
2. 1. 1 无症状高危人群 年， 在调整其他心血管危险因素后，基线血浆 Lp-PLA2
男性冠心病的风险预测 WOSCOPS 研究亚
2. 1. 1. 1 质量水平升高，主要心血管病事件 （ 心血管死亡、心肌
组分析， 入选该研究 1740 例高胆固醇血症的男性 （ 其 梗死 冠状动脉血运重建术，心绞痛住院或者中风） 发
、
中 580 例既往有心血管疾病病史， 1160 例既往无心血 生率明显升高 （ 与 Lp-PLA2 质量水平最低四分位组相
管疾病病史），
校正已知心血管危险因素和其他炎症指 比，最 高 四 分 位 组 HＲ 1. 41，95% CI 1. 17 ～ 1. 70，
标后，基线血浆 Lp-PLA2 质量水平每升高 1 个标准差 P ＜ 0. 001）［21］。
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2. 1. 2. 2 Lp-PLA2 水平与 CAD 严重程度和病变支数 与脂质坏死组织面积百分比和斑块重塑指数呈正相

相关 Brilakis 等针对 504 例接受冠状动脉造影患者 关，
且 Lp-PLA2 质量水平相关性更大。由此可见，血清
观察发现： 其基线血浆 Lp-PLA2 质量水平与冠脉病变 Lp-PLA2 可反映血管斑块的不稳定性，
对急性缺血事件
程度相关，冠状动脉造影结果正常（ 血管腔光滑或狭窄 可能具有重要预测价值。
小于 10% ）、
轻度狭窄（10% ～ 50% 的狭窄）、 1 支冠脉 2. 1. 3. 2 ACS 患者血浆 Lp-PLA2 水平与预后的关系
［26］
狭窄 ＞ 50% 、2 支 冠 脉 狭 窄 ＞ 50% 、3 支 冠 脉 狭 一项来自美国奥姆斯特德小镇的研究 ，共纳入 271
窄 ＞ 50% 组 的 基 线 血 浆 Lp-PLA2 质 量 水 平 分 别 为 例急性心梗患者，测定急性期 （ 出现临床症状后 43 ±
（233 ± 85）、（ 248 ± 80 ）、（ 243 ± 73 ）、（ 251 ± 97 ）、 39 h 内） 血浆 Lp-PLA2 质量水平，
发现在调整其他心血
（263 ± 114）ng·mL － 1 ，P = 0. 003； 而 CＲP 与病变程度 管危险因素后，
Lp-PLA2 质量水平仍与急性心梗患者 1
不相关， 且对该患者群中位随访 4 年，发现即
P = 0. 27， 年死亡率呈显著正相关（ 与最低三分位组相比，较高三
使调整其他危险因素 （ 包括血脂、CＲP） 后，基线血浆 分位患者组 HＲ 分别为 2. 93、
7. 99 和 7. 61）。虽然该
Lp-PLA2 质 量 水 平 每 升 高 1 个 标 准 差 研究样本量相对较小，未说明患者基线时应用降脂药
（92. 8 ng·mL － 1 ），
心血管事件及死亡（ 心肌梗死、
冠脉 的具 体 情 况，只 测 定 了 Lp-PLA2 质 量 水 平，未 测 定
［22］
重建、卒中、 死亡） 风险显著升高 30% 。 Lp-PLA2 活性水平，
但可以看出 Lp-PLA2 质量水平对急
Ludwigshafen 危险和心血管健康研究观察了 2454 性心肌梗死患者的 1 年后的死亡事件具有独立预测
例造影证实的冠心病患者，结果发现 Lp-PLA2 水平与 价值。
CAD 严重程度 （ Friesinger 评分，r = 0. 0150，P ＜ 0. 01； PＲOVEIT-TIMI22 研究亚组分析，共纳入 4162 名
狭窄 ＞ 50% 的冠脉支数 r = 0. 147，P ＜ 0. 01） 相关； 此 ACS 患者， 分别检测 ACS 事件急性期（ 事件后平均 7 d
外，
在未经他汀类药物治疗患者中，与 Lp-PLA2 活性水 内） 和事件后 30 d 时的 Lp-PLA2 活性及质量水平，
这些
平最低四分位数组相比，最高四分位数组冠心病发病 患者 ACS 事件后均接受阿托伐他汀 80 mg 每日 1 次口
［23］
风险显著升高 85% 。 服或普伐他汀 40 mg 每日一次口服降脂治疗，平均随
2. 1. 3 急性冠脉综合征（ACS） 访 24 个 月，结 果 显 示，ACS 事 件 急 性 期 测 定 的 Lp-
2. 1. 3. 1 Lp-PLA2 作为易损斑块的炎症标志物优于 PLA2 活性及质量水平对随后的终点事件 （ 急性心梗、
一项针对 162 例颈动脉内膜剥脱术患者的研
hs-CＲP 不稳定性心绞痛需住院治疗、 血管重建及卒中、复合性
究，平均随访 48 个月，与未发生心血管事件患者相 ） ，
死亡事件 无预测价值 而 d 时测定的 Lp-PLA2 活性
30
比，发生心血管事件（ 心源性死亡、非致死性急性心肌 水平是独立于 LDL-C 和 CＲP 的影响预后的指标。调
冠脉重建） 患者的基线颈动脉斑块中 Lp-PLA2 质
梗死、 LDL-C 等危险因素后，与最低五分位组相比，
整 CＲP、
量水平较高（ 中位数 1. 6 对 0. 8 光密度比），且在调整 Lp-PLA2 活性水平最高五分位组的终点事件发生风险
其他心血管危险因素后，与 Lp-PLA2 质量水平较低组 95% CI 1. 01 ～ 1. 74）［27］。由于该
升高 33% （HＲ 1. 33，
相比，
较高组发生心血管事件风险显著升高 2. 79 倍； 研究的入选者分别接受剂量及种类不同的他汀类药物
但基线时颈动脉斑块中 CＲP 水平对心血管事件无预 －1
治疗（ 包 括 阿 托 伐 他 汀 80 mg · d 或 普 伐 他 汀 40
［24］
测价值 。因此，斑块内 Lp-PLA2 质量水平较传统炎 mg·d － 1 ），
而且有 1 /4 的患者在发生 ACS 事件前就一
症指标对未来心血管事件更具有预测价值。但对斑块 直服用他汀类药物，这将影响基线时的 Lp-PLA2 水平
内 Lp-PLA2 质量水平进行检查很显然目前难以达到， 及其与心血管事件预后的关系，可能对研究结果造成
循环中 Lp-PLA2 的水平与斑块内的 Lp-PLA2 水平具有 影响。
一定相关性。 在 MIＲACLE 研究，共纳入 ACS 患者 2578 名 （ 为
［25］
朱雁洲等 分析了我国 ACS、SCAD、非冠心病者 来自 19 个国家的多种族人群）， 分别测定基线时（ 入院
的外周血 hs-CＲP、Lp-PLA2 质量水平和血管内超声组 后平均 63 h 内） 和经阿托伐他汀 80 mg 每日一次或安
织学特征， 结果发现非冠心病者组、 SCAD 组及 ACS 组 慰剂治疗 16 周时的分泌型脂蛋白相关性磷脂酶 A2
的血浆 Lp-PLA2 质量水平（176. 62 ± 53. 81）、
（222. 20 ± （sLp-PLA2 ） 及 Lp-PLA2 的 质 量 和 活 性 水 平，随 访 16
（302. 49 ± 72. 54） μg · L － 1 ，P ＜ 0. 05；hs-CＲP
41. 65）、 周， 结果显示， ACS 患者入选时基线测定的 sLp-PLA2 及
水平（1. 27 ± 0. 78）、（3. 19 ± 2. 67）、
（8. 20 ± 4. 87）mg· Lp-PLA2 水平与主要终点事件（ 死亡、非致死性急性心
－1
L ， P ＜ 0. 05） 均 呈 显 著 升 高 趋 势。 此 外，血 浆 Lp- 梗、复苏的心脏骤停、 需再入院的不稳定性心绞痛） 无
PLA2 质量水平、hs-CＲP 水平 （ r = 0. 412，P = 0. 026） 均 关；但 调 整 其 他 危 险 因 素 后，无 论 是 整 体 分 析 （ HＲ
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2018 Volume 20 No． 3（ Serial No． 173）
95% CI 1. 09 ～ 1. 56，P ＜ 0. 004） 还是安慰剂组分
1. 30，
析（HＲ 1. 39，
95% CI 1. 09 ～ 1. 78，P ＜ 0. 009） 均发现基
线时 sLp-PLA2 质量水平与死亡相关。同时发现，与安
慰剂 相 比，阿 托 伐 他 汀 可 明 显 降 低 sLp-PLA2 及
Lp-PLA2 的质量水平（ sLp-PLA2 ： － 32. 1% 对 － 23. 1% ；
Lp-PLA2 ： － 35. 8% 对 － 6. 2% ，P 均 ＜ 0. 001） 及活性水
平 （ sLp-PLA2 ： － 29. 5% 对 － 19. 2% ； Lp-PLA2 ：
－ 24. 3% 对 + 5. 4% ，P 均 ＜ 0. 001）。表明阿托伐他汀
可降低 sLp-PLA2 质量水平，升高相关的死亡风险； 另
外，
ACS 事件可引起 sLp-PLA2 质量及活性水平明显变
［28］
化，
但 Lp-PLA2 质量及活性水平变化不明显 。由于
该研究随访时间仅 16 周，不能很好说明 sLp-PLA2 及
Lp-PLA2 水平与 ACS 患者远期预后的关系。
FＲISC Ⅱ和 GUSTO IV 后续分析，共纳入 2266 例
ACS 患者， 包括斯堪的纳维亚人 （ n = 1362，FＲISC Ⅱ），
其余来自 24 个国家的多种族人（n = 904，GUSTO IV），
以及 435 名健康对照者 （ 随 机 选 自 SWISCH 研 究 ）。
ELISA 法检测基线 Lp-PLA2 质量水平，发现 ACS 患者
基线 Lp-PLA2 质量水平与随后 30 天、6 个月、
2 年全因
死亡及急性心肌梗死事件无关。但观察到与健康对照
组相比，
ACS 患者 Lp-PLA2 水平中位值在 FＲISC II 研
究和 GUSTO IV 研究中分别为 305 和 373 ng·mL ，
－ 1 ［29］
均显著高于健康对照组（254 ng·mL ） 。
NOMAS 研究亚组分析，共纳入 52 例既往无卒中
病史的多种族的城市人口，每隔 4 年收集入选者血
清，分别检测 hs-CＲP 水平、Lp-PLA2 质量及活性水平，
分析其中 37 例入选者 （17 例卒中，20 例急性心梗 ）
血管事件前和血管事件后（ 中位时间为血管事件后 5
d） Lp-PLA2 质量水平，血管事件前后时间间隔中位值
为 3. 3 年。 结果显示，Hs-CＲP、Lp-PLA2 活性水平随
时间的变化保持稳定，而 Lp-PLA2 质量水平每年下降
5% （ P = 0. 0015 ） 。 此 外，降 脂 治 疗 可 进 一 步 降 低
Lp-PLA2 质量水平，每年降低约 8% ，P = 0. 0009。 另
外，Hs-CＲP 水平在急性血管事件后升高 （ 卒中前后
分别为 2. 2、6. 5 mg·L － 1 ，P = 0. 0067；急性心梗前后
－1
分别 为 2. 5、13. 5 mg · L ，P ＜ 0. 0001 ） 。 然 而，
Lp-PLA2 质 量 水 平 （ 卒 中 前 后 分 别 为 210. 0、169. 4
－1
ng·mL ，P = 0. 0348； 急性心梗前后分别为 233. 0、
153. 9 ng·mL － 1 ，P ＜ 0. 0001） 及活性水平 （ 卒中前后
－1 －1
129. 2 nmol·min ·mL ，P = 0. 027；
分别为 145. 9、
－1
急性心 梗 前 后 分 别 为 144. 0 、99. 2 nmol · min ·
－1 ［30］
mL ，
P ＜ 0. 0001） 在血管事件后均明显下降
然该研究分析显示与 Hs-CＲP 相比，Lp-PLA2 水平更
易受时间、降脂药、血管事件的影响，但该研究样本量
相对小，且并未分析 Hs-CＲP 及 Lp-PLA2 水平与心血
管事件的直接关系，并不能说明 Hs-CＲP 较 Lp-PLA2
是更好的预后指标。
加拿大的一项研究，共纳入 24 例 ACS 患者、26
例 CAD 患者及 10 例健康对照者，分别检测 ACS 患
者急性期（48 h 内 ） 及恢复期 （12 周后 ） 、CAD 患者、
健康对照者的血脂、Lp-PLA2 质量水平、Hs-CＲP 等指
标，结果显示 ACS 患者急性期 Lp-PLA2 质量水平明显
高于恢复 期 ［（ 143. 13 ± 60. 88 ） 对 （ 88. 74 ± 39. 12 ）
ng·mL － 1 ，P ＜ 0. 0001］，而 CAD 患者 Lp-PLA2 质量水
－1
平［（121. 72 ± 31. 11 ） ng · mL ，P = 0. 0018］也 较
ACS 患者恢复期高［31］。 但是该研究样本量较小，只
检测 Lp-PLA2 质量水平，没有测活性水平，重要的是
ACS 急性期基线时，约有一半患者正在服用剂量不等
的他汀类药物，可能对结果造成一定影响，此外，如果
该研究能在同一组人群中检测 ACS 患者出现症状前
的稳定期、出现症状时的急性期及恢复期的 Lp-PLA2
水平，结果将会更具对比性。
综上所述，Lp-PLA2 水平受血管事件的影响，急性
血管事件后 Lp-PLA2 水平呈下降趋势。 关于 ACS 患
者急性期血中 Lp-PLA2 水平对预后是否有预测价值，
－1
有的认为有预测价值，有的认为无预测价值，还有的
研究表明急性期 Lp-PLA2 水平对预后无预测价值，而
ACS 事件 30 d 后血中 Lp-PLA2 水平对随后的心血管
事件有预测价值。以上不同研究结果不一致，可能与
上述各研究测定 Lp-PLA2 水平的基线时间及 Lp-PLA2
基线水平不同、测的 Lp-PLA2 指标及方法不统一、不
同研究或 同 一 研 究 应 用 他 汀 类 药 物 的 情 况 不 同 及
ACS 事件后 Lp-PLA2 的动态变化有关。 可见，目前临
床研究证据尚不能证实 Lp-PLA2 水平对预后是否有
预测价值，未来研究应确保入选者的基线情况及他汀
类药物的使用情况具有一致性，Lp-PLA2 质量、活性水
平及 sLp-PLA2 水平都应测定，此外除了测定急性期
水平，还应测定急性期后的水平，且测定时间要有一
致性，随访时间也应尽可能长一些。
2. 1. 3. 3 Lp-PLA2 抑制剂对 CHD 患者预后的影响
近来 2 个大型的多个国家参与的关于 Lp-PLA2 抑制
剂达普拉缔的随机、双盲、安慰剂对照试验的 3 期临
床研究结果公布。 其中一项研究针对的是 SCAD 患
者（ n = 15828） ，绝大部分患者接受指南推荐的冠心
病二级预防用药治疗 （90% 使用阿司匹林，96% 使用
。虽 他汀类药物，
79% 使用 β 受体阻滞剂，
54% 使用 ACEI
类药物， 26% 使用 AＲB 类药物 ） ，随机给予达普拉缔
160 mg 每日一次或安慰剂口服，中位随访 3. 7 年，结

2018 年第 20 卷第 3 期（ 总第 173 期）
果显示两组的主要终点事件 （ 心血管死亡、非致死性
心肌梗死、非致死性卒中 ） 发生率差异无统计学意义
（9. 7% 对 10. 4% ； HＲ 0. 94； 95% CI，0. 85 ～ 1. 03；
P = 0. 20） 。然而较安慰剂组，达普拉缔可明显降低主
要冠脉事件 （ 冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心肌
缺血 行 紧 急 血 管 重 建； 9. 3% 对 10. 3% ，HＲ 0. 90，
0. 82 ～ 1. 00，P = 0. 045） 及总冠脉事件 （ 冠心
95% CI，
病死亡、非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛需住院
者、各种形式的冠脉血管重建；14. 6% 对 16. 1% ；HＲ
0. 84 ～ 0. 98，P = 0. 02） 的发生。 可见，
95% CI，
0. 91，
在指南推荐的标准二级药物预防治疗的基础上加用
Lp-PLA2 抑制剂，可进一步降低冠脉事件的发生，进一
［32］
步降低剩余风险 。 而另一 项 针 对 老 年 （ 70 ～ 82 岁 ） 高 危 人 群 的
然而另一项针对 ACS 患者的研究 （ SOLID-TIMI
52 研究） ，却发现达普拉缔较安慰剂并不减少主要终
点事件（ 冠心病死亡、心肌梗死、心肌缺血行紧急血
管重建） 的发生。 该研究共纳入 13026 例处于 ACS
事件 30 d 内的患者，其中 76% 以上的患者接受 PCI
治疗，随机给予达普拉缔 160 mg 或安慰剂每日一次
口服，中位随访 2. 5 年，结果显示达普拉缔组和安慰
剂组主要 终 点 事 件 的 发 生 率 差 异 并 无 统 计 学 意 义
（ 分 别 为 16. 3% 、15. 6% ； HＲ 1. 00，95% CI，
0. 91 ～ 1. 09；P = 0. 93） 。 但是该研究基线时两组患
者的 Lp-PLA2 活性水平较低 （ 中位值分别为 172. 5、
174. 4 nmol·min － 1 ·mL － 1 ） ； 此外研究中 76% 以上
的患者接受 PCI 治疗，ACS 事件后早期的冠脉事件的
发生机制多以血栓形成为主，而 Lp-PLA2 主要通过血
管狭窄及斑块不稳定机制增加心血管风险 ，因此可能
［33］
影响研究结果 。
由此我们可以知道，Lp-PLA2 水平不仅与斑块不
稳定性有关，而且还可预测健康人群、稳定性冠心病
患者的心 血 管 风 险，而 Lp-PLA2 水 平 是 否 能 预 测 女
性、ACS 患者的心血管事件风险及 Lp-PLA2 抑制剂是
否可进一步降低 ACS 患者冠脉剩余风险尚需进一步
研究验证，但应用 Lp-PLA2 抑制剂可进一步降低稳定
性冠心病患者的冠脉事件的发生 。
2. 2 Lp-PLA2 水 平 可 预 测 首 次 卒 中 及 卒 中 复 发 的
风险
Lp-PLA2 水平对首次卒中是否具有预测价值，目
前研究结果尚未统一，尚需进行更多临床研究。然而
大多数临床研究结果提示 Lp-PLA2 水平对卒中复发
具有预测价值。
2. 2. 1 Lp-PLA2 水平与首次卒中风险的研究
Ｒotterdam 亚组研究，随机选取 1820 例入选者中
·143·
位随访 6. 4 年，其中 110 名发生缺血性卒中，检测入
选者基线时的 Lp-PLA2 活性水平，发现在调整其他传
统危 险 因 素、血 脂 及 其 他 炎 症 因 子 后，与 基 线 Lp-
PLA2 活性水平最低四分位组相比，较高四分位组发
生缺血性卒中风险显著升高
［34］
。此外，AＲIC 研究亚
组分析，随机选取其中 960 例看似健康的中年人平均
随访 4. 4 年，发现与未发生缺血性卒中组相比，发生
缺血 性 卒 中 组 基 线 Lp-PLA2 质 量 水 平 更 高 （ 443 对
374 μg·L － 1 ，P ＜ 0. 001 ） 。 且调整其他心血管危险
因素后，与基线 Lp-PLA2 质量水平最低三分位数组相
比，最 高 三 分 位 数 组 缺 血 性 卒 中 发 生 风 险 升
［35］
高 93% 。
PＲOSPEＲ 研究（ n = 5804） ，随机接受普伐他汀 40 mg
每日一次或安慰剂口服，随访 3. 2 年，发现在调整其
他心血管危险因素后，Lp-PLA2 质量水平和活性水平
均与卒中事件无关，说明针对老年人群在接受他汀治
疗基 础 上，Lp-PLA2 对 其 卒 中 事 件 的 预 测 无 显 著
［36］
意义 。
但对老年高危人群，Lp-PLA2 水平是否对首次卒
中事件具有预测价值，尚需更严格的临床试验设计排
除他汀作用来进行验证。
2. 2. 2 Lp-PLA2 水平与卒中复发风险的研究
Lp-PLA2 作为粥样硬化斑块不稳定性的标志物，
预测动脉粥样硬化所致的 TIA 和卒中事件，Lp-PLA2
水平较高提示卒中复发风险较高。Hasan Kara 等检
测 102 例 急 性 卒 中 和 98 例 非 卒 中 患 者 的 血 清 hs-
CＲP 水平和 Lp-PLA2 活性水平，并通过磁共振成像估
算病灶的体积，发现缺血病灶体积越大，血清 hs-CＲP
水平及 Lp-PLA2 活性水平越高［缺血病灶体积 （20 ±
23） 、（51 ± 69） 、（69 ± 62） mL，三组 hs-CＲP 水平分别
－1
为（5 ± 6） 、（8 ± 6） 、（12 ± 7 ） mg · dL ，P = 0. 001；
Lp-PLA2 活性 水 平 分 别 为 （ 96 ± 88 ） 、（ 143 ± 78 ） 、
（163 ± 60） nmol·min － 1 ·mL － 1 ，P = 0. 008） ］［37］。
一项美国研究，共纳入急性 TIA 患者 167 名，测
基线时［出现症状后 （26. 2 ± 12. 7 ） h 内］Lp-PLA2 质
量及活性水平，随访 90 d，终点事件为卒中、死亡、因
血管狭窄 ＞ 50% 而出现临床症状者、需抗凝的心源性
血栓，结果示终点事件阳性组基线 Lp-PLA2 质量水平
［（192 ± 48） 对 （175 ± 44） ng·mL － 1 ，P = 0. 04］及活
性水平（132， 95% CI 119 ～ 146 对 114，95% CI 108 ～
121 nmol·min － 1 ·mL － 1 ，P = 0. 01 ） 均较阴性组高；
对终点事件单独分析，血管狭窄 ＞ 50% 组、卒中或死
·144·
2018 Volume 20 No． 3（ Serial No． 173）
亡组的基线 Lp-PLA2 活性水平均较其对照组显著升
高，表明 Lp-PLA2 水平可能与动脉粥样硬化病变严重
［38］
性相关、进而导致卒中复发 。
一项急性 TIA 西班牙患者人群研究，共纳入 166
名急性 TIA 患者，测急性期（24 h 内） 的 Lp-PLA2 质量
及活性水平，随访 30 d，终点事件为 7 d 内及 30 d 内
的复发性 TIA 及卒中，结果示与基线 Lp-PLA2 活性水
平最低四分位组相比，最高四分位组 7 d 及 30 d 内的
TIA 或卒中复发率更高； 调整其他危险因素后，基线
Lp-PLA2 活性水平仍对 30 d 内的 TIA 或卒中复发事
件具有预测价值。 此外，Lp-PLA2 活性水平与大血管
硬化相关，大 血 管 动 脉 硬 化 组 的 Lp-PLA2 活 性 水 平
［39］
更高 。
一项首次发生卒中的患者中研究 （ n = 467） ，测
定入院时或门诊时的 Lp-PLA2 质量水平，中位随访 4
年，终点事件包括卒中复发、心肌梗死、血管性死亡、
死亡，结果显示 Lp-PLA2 质量水平最高四分位组相较
于最低四分位组 卒 中 复 发 风 险 增 加 108% ，卒 中 复
发、心 肌 梗 死、血 管 性 死 亡 联 合 终 点 事 件 风 险 增
［40］
加 86% 。 2015，
3 临床应用建议
危险因素协作组荟萃分析纳入 37 项前瞻性队列
研究的 165544 例患者，结果显示在传统临床危险因
素和总胆固醇及 HDL-C 基础上，增加 Lp-PLA2 可使
预测模型的一致性指数 （ C-index） 增加 0. 0018，如根
据 NCEP-ATPⅢ的危险分层，增加 Lp-PLA2 测定使得
2. 7% 的患者危险分层上升到高度危险而需要他汀治
疗，从而避免了 800 名中 1 名筛选者 10 年内心血管
［41］
事件的发生 。
《美国心脏病学会基金会 （ ACCF） / 美国心脏协
［3］
会（ AHA ）2010 无症状成人心血管风险评估指南 》
建议：可考虑对中等风险的无症状成人进行 Lp-PLA2
检测以进一步评估心血管事件的风险 （ Ⅱb） 。
［42］
《2013 年 ACC / AHA 心血管危险评估指南 》
建议：对无症状的一级预防患者，经过危险评估后仍
然不能确定是否需要治疗的患者 ，可考虑采用新标志
物评估。
《2011 年 AHA / 美国卒中协会卒中一级预防指
［43］
南》 建议：检测炎症指标如 hs-CＲP 或 Lp-PLA2 可
以识别卒中高风险患者（ Ⅱb / B） 。
《欧洲心脏病学学会 2012 心血管疾病预防临床
［44］
实践指南》 建议：急性动脉粥样硬化血栓形成事件
复发高风险患者可检测 Lp-PLA2 以进一步评估复发
风险（ Ⅱb / B） 。
适用人群：①无症状心血管中、高危人群，尤其是
动脉粥样硬化性心血管疾病中等危险的人群 ，在传统
危险因素评估的基础上检测 Lp-PLA2 以进一步评估
未来心血管疾病的风险。 ②已接受他汀治疗且胆固
醇控制较好的患者，Lp-PLA2 水平可提高心血管病事
件风险预测价值。③发生急性血栓事件的患者，包括
ACS 和动脉粥样硬化性缺血性卒中患者，Lp-PLA2 有
助于远期风险评估，如与 hs-CＲP 联合检测可提高预
测价值。
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( 收稿日期: 2018-02-06)