綜 論 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑與抗癲癇藥物交互作用之探討

非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑與抗癲癇藥物
交互作用之探討

陳柏安 1、林雅如 2、傅維仁 2, 3

1
臺北市立聯合醫院仁愛院區神經科
2
馬偕紀念醫院神經科
3
馬偕紀念醫院腦中風中心

摘　要
非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant［NOAC］)已被廣泛
使用在非瓣膜性心房顫動病人缺血性中風的初級或次級預防。相較於傳統抗凝血劑warfarin，這些
藥物有較少的藥物交互作用。然而，還是有部分藥物可與NOAC產生顯著的藥物交互作用，進而導
致嚴重的併發症如出血或栓塞事件。有30%~40%的老年癲癇病人是肇因於先前的腦血管事件，需
要長期使用抗癲癇藥物。NOAC與抗癲癇藥物併用，可能有潛在的藥物交互作用而導致災難般的後
果。此篇綜論的目標在於探討兩者之間的交互作用，及對於NOAC療效與安全性的影響。

1. 前　　言 NOAC的效果造成出血風險提升；又AF相關
的中風通常為大範圍梗塞，症狀較為嚴重或以
心房纖維顫動(atrial fibrillation〔AF〕)是 皮質症狀表現，以致中風後癲癇的比例相對增
常見的心律不整，亦是導致缺血性腦中風的 加，使用AED的機會更多，如何適當選擇用
重要危險因子。非維他命K拮抗劑口服抗凝血 藥將是臨床醫師的一大挑戰。本篇文章藉由回
劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant 顧近期發表的文獻，包含系統性文獻回顧、回
〔NOAC〕)是現行用來預防非瓣膜性AF病人發 溯性世代研究、真實世界數據的研究、個案報
生中風或是全身性栓塞的利器。隨著NOAC的 告等文章，整理出NOAC (包括rivaroxaban、
使用越來越廣泛，NOAC與其他藥物之間的藥 apixaban、edoxaban、dabigatran)與常用AED之
物交互作用越顯重要，尤其是在年長者、腎功 間潛在的交互作用與不良反應，期望提供臨床
能不全及多重藥物使用者上更需謹慎小心。 醫師處方上的建議。
抗癲癇藥物(antiepileptic drug〔AED〕)除
了可用在癲癇的控制之外，在精神疾患、偏 2. NOAC的藥物代謝動力學
頭痛、神經痛亦有其角色。然而，AED是常
特性
見與NOAC產生交互作用的藥物種類之一。
AED可藉由抑制或誘導cytochrome P450 3A4 NOAC在腸道的吸收與腎臟的排除仰賴
(CYP3A4)或P-glycoprotein (P-gp)的活性，進 P-gp外排運輸蛋白系統(efflux transporter protein
而導致NOAC的效果降低造成血栓，或增進 systems)，代謝則與肝臟中的CYP3A4相關，這

通訊作者：傅維仁醫師　馬偕紀念醫院腦中風中心
E-mail: hlp.4129@mmh.org.tw
DOI: 10.6318/FJS.202012_2(4).0003

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 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑與抗癲癇藥物交互作用之探討

兩系統會影響NOAC在血液中的濃度；現行的 其餘皆來自動物或體外(in vitro)研究 1, 3-5

。
四種NOAC和P-gp與CYP3A4的關係如表1所列 Carbamazepine、oxcarbazepine、phenobarbital、
1, 2
。 phenytoin、topiramate會誘導CYP3A4活性，
levetiracetam、pregabalin、zonisamide和
表1　NOAC藥物代謝動力學特性
lacosamide對於CYP3A4活性則並無明顯影響；
CYP3A4 valproic acid是誘導或是抑制CYP3A4活性一
P-gp substrate
substrate
樣有爭論。Carbamazepine、oxcarbazepine和
Dabigatran 是 否
Rivaroxaban 是 是 phenytoin的證據來自人體研究，lacosamide來自
Apixaban 是 是 生物體內(in vivo)研究，其餘皆來自體外研究1,
6
Edoxaban 是 是 。

4. 藥物交互作用之臨床文獻
3. 抗癲癇藥物對於P-gp和 回顧
CYP3A4的影響
AED誘導P-gp或CYP3A4的活性可能會 4.1 Valproic acid、Phenytoin、
降低血液中NOAC的濃度，進而增加血栓 Levetiracetam
生成風險；反之抑制P-gp或CYP3A4的活性 在一個利用台灣健保資料庫數據進行回
則可能增加出血風險 。常用的AED中(表 1
溯性世代研究中 12 ，分析了104,319位NOAC
2)，carbamazepine、levetiracetam (存在爭 (dabigatran、rivaroxaban、apixaban、edoxaban)
議)、phenobarbital、phenytoin會誘導P-gp活 使用超過28天的病人，探討若同時併用AED
性；lamotrigine、topiramate、zonisamide、 (carbamazepine、gabapentin、lamotrigine、
lacosamide並不影響P-gp活性；valproic acid levetiracetam、oxcarbazepine、phenobarbital、
是誘導或是抑制P-gp活性則有爭論，但只 pregabalin、topiramate、valproic acid、
有carbamazepine的證據來自人體研究， zonisamide)是否會增加重大出血的風險。結果

表2　抗癲癇藥物對於P-gp和CYP3A4活性影響1, 2, 7-11

AED P-gp Evidence CYP3A4 Evidence

Carbamazepine 誘導 人體 誘導 人體
Gabapentin 非基質(not substrate) 動物 無報告
Lamotrigine 無影響 動物 無報告
Levetiracetam 誘導(爭議) 動物 無影響 體外(in vitro)
Oxcarbazepine 無報告 誘導 人體
Phenobarbital 誘導 動物 誘導 體外
Phenytoin 誘導 動物 誘導 人體
Topiramate 無影響 動物 誘導 體外
Valproic acid 誘導/抑制 體外 誘導/抑制 體外
Pregabalin 無報告 無影響 人體
Zonisamide 弱抑制 體外 無影響 體外
Lacosamide 無影響 體外 無影響 體內(in vivo)

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 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑與抗癲癇藥物交互作用之探討

已發表在2020年歐洲心臟醫學會。
其中病人族群分析顯示，所有在使用
NOAC的AF病人中有15.3%的人同時使用AED。
最常和NOAC併用的AED前五名依序為valproic
acid (1.48%)、levetiracetam (1.44%)、gabapentin
(0.85%)、phenobarbital (0.78%)和phenytoin
(0.71%)。結果顯示NOAC併用phenytoin、
valproic acid和levetiracetam會顯著地增加重大
出血的機會，併用carbamazepine、gabapentin、
lamotrigine、oxcarbazepine、phenobarbital、
pregabalin、topiramate或zonisamide則不會增加
重大出血的機率。在所有的AED中，NOAC和
valproic acid兩者併用有最高的出血風險12，表3
列出使用NOAC的AF病人有無併用AED出血風
險的發生率與95%信賴區間(confidence interval
〔CI〕)。
Phenytoin在另一篇發表於2017年JAMA的
回溯性世代研究也有相似的結果13。使用NOAC
(dabigatran、rivaroxaban、apixaban)的病人若併
用phenytoin (n=7158)會增加重大出血的機會，
調整後發生率差值為每千人−年為52.3 (95%CI =
32.2−72.4，P < 0.01)。這二個回溯性世代研究在
證據力上的限制是資料來源為健康保險系統的
資料庫，缺乏完整的臨床資料與檢驗報告。
Phenytoin在數個個案報告指出與dabigatran
或rivaroxaban併用時會導致NOAC血中濃度降
14-16
低或者發生栓塞事件 ；在真實世界數據的研
究分析(n = 9693)17，第十凝血因子(Xa)直接抑制
劑NOAC併用CYP3A4誘導劑如carbamazapine、
phenytoin、phenobarbital會增加Xa直接抑制
劑NOAC治療失敗的機會。這些案例可用
phenytoin藥理特性來解釋，乃是phenytoin誘導
P-gp或CYP3A4的活性進而降低血液中NOAC
的濃度所致。綜合以上臨床資料顯示，併用
NOAC和phenytoin會改變NOAC的抗凝血效果
與安全性，故不建議兩者併用。
Valproic acid已知會影響凝血(haemostasis)
功能，像是造成血小板低下、血小板功能不
良、降低血漿中纖維蛋白原(fibrinogen)等；此
外，valproic acid會藉由影響CYP450系統去干
擾其他藥物的代謝 18。故綜合以上原因不建議
併用NOAC和valproic acid12。
Levetiracetam對於CYP3A4以及P-gp活性
的影響的證據主要來自動物與體外(in vitro)研
究：levetiracetam 並不影響CYP3A4活性19，但
對於P-gp活性的影響仍有爭議，部分動物實驗
認為levetiracetam會誘導P-gp活性，但部分研究
認為無影響。
在一實驗中發現老鼠的P-gp可以運送
levetiracetam但人類的P-gp不行，人鼠之間的
P-gp功能存在著物種特異性(species-specific)20。
另一研究 21 募集了11位健康的成人同時使用
levetiracetam和digoxin (digoxin為P-gp的受質，
藥物濃度會受到P-gp活性的影響)，發現兩者之
間並無明顯的交互作用。另一近期個案報告 22
則持相反觀點，認為levetiracetam在人體可能

表3　在使用NOAC的AF病人有無併用抗癲癇藥物的出血風險

調整後發生率 調整後發生率差 調整後比率

(95%CI) / 1000人-年 (95%CI) / 1000人-年 (95%CI)
Levetiracetam 併用NOAC 133.0 (118.5-149.2) 79.9 (64.5-95.3) 2.5 (2.2-2.8)
NOAC單獨使用 53.1 (51.0-55.3) 1
Phenytoin 併用NOAC 135.8 (116.2-158.7) 81.4 (60.1-102.7) 2.5 (2.1-2.9)
NOAC單獨使用 54.4 (52.4-56.6) 1
Valproic acid 併用NOAC 153.5 (138.4-170.2) 98.4 (82.4-114.5) 2.8 (2.5-3.1)
NOAC單獨使用 55.1 (52.8-57.5) 1

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 非維他命K拮抗劑口服抗凝血劑與抗癲癇藥物交互作用之探討
改變P-gp的活性。此為一位69歲體重70公斤男
性，腎絲球過濾率為58 mL/min/1.73m 2，併用
rivaroxaban (20 mg/d)和levetiracetam (1500 mg/
d)期間發生了暫時性腦梗塞，經測量併用兩藥
時以及將AED換成lacosamide (不影響P-gp活
性)後抗第十凝血因子(anti-Xa)的活性，發現換
藥後抗第十凝血因子活性上升，且後續追蹤的
九個月都無再發生栓塞事件(峰值濃度87 ug/L
比174.6 ug/L；波谷濃度0 ug/L比40.2 ug/L)。
但現有的臨床案例個案數都太少，且都缺乏
直接測量levetiracetam對P-gp活性的影響，故
levetiracetam對於P-gp的影響仍需更多的研究來
斷定。
故目前暫無足夠的證據從CYP3A4或P-gp
的代謝機轉來說明為何levetiracetam併用NOAC
12
會有意義的增加臨床出血風險 ；levetiracetam
在人體是否影響P-gp活性，或有經由其他途徑
影響NOAC的效力則有待更多研究。若臨床上
真有需要同時使用NOAC和levetiracetam，則須
特別注意潛在的栓塞或出血風險，或考慮測量
血液中NOAC藥物濃度12。
此研究 12 結論為NOAC併用phenytoin、
valproic acid與levetiracetam會顯著地增加重大
出血機率，但其研究有其限制，像是沒有把肝
腎功能、NOAC及AED的劑量等列入評估，但
這些因素都可左右出血事件的機率。而是否會
去增加血栓栓塞事件仍需未來進一步探討。
4.2 Phenobarbital
17
在一分析真實世界數據的研究
phenobarbital會增加Xa直接抑制劑NOAC治療
失敗的機會。臨床對於藥物濃度影響案例報
導低劑量的phenobarbital造成apixaban的藥物
濃度降低並導致心源性栓塞性腦梗塞，停用
phenobarbital後apixaban的濃度相較併用時上
23 24
升4倍 。在另一個研究 針對併用phenytoin/
phenobarbital 對於dabigatran血中濃度的影響，
總共登錄了52個案，發現併用者會明顯降低
dabigatran的血中濃度。
288
4.3 Carbamazepine
數個個案報告指出carbamazepine若併用
apixaban、rivaroxaban或dabigatran會導致血中
NOAC濃度降低或者是血栓事件25-27，而在真實
世界數據的研究17 亦指出carbamazepine會增加
Xa直接抑制劑NOAC治療失敗的機會。
4.4 Oxcarbazepine
個案報告指出oxcarbazepine併用rivaroxaban
後在左心耳產生血栓28。
5. 結　　論
根據NOAC效用與安全特性的研究，臨
床上不需要全面且常規的監測NOAC的藥物濃
度；然而近期有證據指出在一些特別的情況
下，如明顯肝腎功能不全、潛在的藥物交互作
用、體重過輕(<50公斤)或過重(>100公斤)、年
長者等，監測NOAC的藥物濃度可以提升其安
全性與療效29, 30。
NOAC雖相較傳統抗凝血劑warfarin有較好
的安全性和較少的藥物交互作用，但依據其藥
理學特性以及陸續發表的臨床案例報告指出，
NOAC的藥物濃度會受到P-gp和CYP3A4活性
的影響，面對需同時使用NOAC和AED的患
者時可考慮較不會影響P-gp或CYP3A4活性的
AED，如lamotrigine、pregabalin、zonisamide
或lacosamide，而會影響P-gp或CYP3A4
指出， 活性的AED如valproic acid、phenytoin、
phenobarbital、carbamazepine、oxcarbazepine
等則宜避免和NOAC併用。Levetiracetam對於
P-gp的影響仍存歧見，但臨床案例提醒醫師
levetiracetam與NOAC同時使用時需注意潛在
的出血風險。若癲癇患者需使用或已穩定服用
兩種以上易影響P-gp和CYP3A4活性的AED且
有使用抗凝血劑的必要時，使用傳統抗凝血劑
warfarin且密集的監測INR可為治療策略之一2。
第一線的醫療人員在處方藥物時應注意患
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者的共病症與用藥史，避免可能的藥物交互作
用，搭配適當的監測，期望能提供病人更好的
預防效果和用藥安全。
6. 限　　制
現行AED對於P-gp及CYP3A4活性影響的
資料大多來自動物，體外實驗或者根據其藥物
動力學特性的推論；此外NOAC和AED之間的
交互作用的人體資料有限，因此需要更多更大
型的研究來提供更有力的證據。
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The Drug-Drug Interactions Between Non-Vitamin K Oral

Anticoagulants and Antiepileptic Drugs
Bo-An Chen1, Ya-Ju Lin2, Helen L. Po2, 3
1
Department of Neurology, Taipei City Hospital, Ren-Ai Branch, Taipei, Taiwan.
2
Department of Neurology, MacKay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan.
3
Stroke Center, MacKay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) are increasingly used in clinical practice
for primary and secondary prevention of ischemic stroke in patients suffering from non-valvular atrial
fibrillation. These agents have fewer drug interactions than warfarin. However, significant drug interactions
do still occur and usually detected only when complications developed such as excessive bleeding or
vascular thrombosis. Previous stroke and cerebrovascular diseases account for 30–40% of symptomatic
epilepsy among elderly and most of these patients need a chronic treatment with antiepileptic drugs (AEDs).
This coadministration could lead to pharmacokinetic interactions with serious consequences. The aim of the
present review is to provide an overview on interactions between NOACs and AEDs and their impact on
efficacy and safety of seizure control and anticoagulation.

Keywords: non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, antiepileptic drugs, P-glycoprotein, cytochrome

P450 3A4, atrial fibrillation

Corresponding author: Dr. Helen L. Po, Stroke Center, MacKay Memorial Hospital, Taipei, Taiwan.
E-mail: hlp.4129@mmh.org.tw

291
備　　忘　　錄