代謝途徑 P4-1

藥物吸收進入血液循環前，先受到酵素代謝成更有效或無
首渡代謝
效的代謝物。
第一階段 目的: 增加極性
(生物轉 機轉: 將新的官能基導入藥物中，或修飾原有的官能基
變) 代謝:氧化、還原、羥基化、水解
第二階段 目的:將藥物排出體外(高極性)
(結合反 機轉:增加新的官能基或某些胺基酸，使極性增加或毒性
應) 降低
目的:將細胞內親水性代謝物排出細胞外(解毒機制)或胺
第三階段
基酸送入細胞內
轉運蛋白
機轉: 利用細胞膜上轉運蛋白將藥物排出或送入

第一階段生物轉換途徑 P4-3
P450 酵素系統:
(一)氧化反應常見的代謝方式，與 CO 生成的錯化物在 450nm 有最大吸
光
(二)在組織中的平滑內質網執行稱 P450 單氧化酵素系統，又稱微粒
體羥化酵素
(三)中心離子Fe+3
(四)氧化作用需 NADPH 及 O2
(五)具專一性
(六)至少含兩類蛋白質成分
heme protein cytochrome/flavoprotein
與藥物代謝相關的 Cytochrome P450 異構體:

(一)第一族: 可擔任環境致癌物(PAH)及 aryl amines 之代謝主要酵素

 存在於肝外組織
 藥物:
CYP1A1
diethylstilbestrol、hydroxyestradiol 代謝生成
quinone
CYP1A2  存在於肝臟、小腸、胃
 與環境物質代謝相關
 藥物:
phenacetin O-deethylase、caffeine
 demethylase、antipyrine N-demethylase
CYP1B1

(二)第二族:含 16 種亞族與藥物代謝相關
 存在於肺、肝、鼻上皮細胞
 藥物:
CYP2A6
Coumarin 看看、alfatoxin B1 歐爸、naproxen 奶
啦
頭、tacrine 拿去、clozapine 口憐、nicotine
(口憐啦，歐爸 A 奶頭拿去看看)台語
CYP2A13  鼻腔上皮細胞及支氣管
CYP2B6  與 cyclophosphamide 及 ifosfamide 代謝有關
CYP2C 系列(25%)
CYP2C8  主要存於肝外組織
 藥物:
Diazepam 便、verapamil、三環抗憂鬱 three
隨
(隨便八)
 存肝、腸組織中
CYP2C9(nine  藥物:
)奶機 Warfarin 我爸、tolubutamide 偷了
(我爸偷了奶機)
 存在於肝、腸組織
CYP2C19
 可進行(S)-mephenytoin

 主要存在於肝中
 可選擇單一立體異構物進行羥基化
 藥物:
CYP2D6
Lidocaine 你都、chlorpheniramine 過
(21%)
分、quinidine、amitriptyline 媽咪、codeine 虧
待、fluoxetine
(六弟，你都過分虧待媽咪)
 存於肝、腎、腸及肺
 又稱微粒體乙醇氧化系統
CYP2E1
 代謝藥物包括揮發性全身麻醉劑及小分子有機物
 會誘發活性氧(ROS)出現引發肝毒性及致癌
(三)第三族:
 佔肝中藥物代謝 CYP4501/3，腸中2/3
CYP3A4  主要存在肝、腸、肺、子宮、胎盤、腎、腦
(36%)  腸道中 CYP3A4 與 P-gp 會將親脂性藥物進行首渡代
謝，使生體可用率下降

受 P450 異構體催化的氧化反應:
 Aliphatic and AlicylicHydroxylations
 Alkene and Alkyne Hydroxylation
 N-Dealkylation
 Oxidative Deamination
 N-Oxidation
 O-＆S-Dealkylation
 Dehalogenation
 Azo and Nitro Reduction

(一)脂肪族碳鏈及環狀碳的羥基化反應
(1) P450 非微粒體酵素
甲基甲醇基
氧化 甲醇基 氧化 羧酸基

藥物:
Tolmetin/celecoxib/tolbutamide

(2)結構含兩個以上相同甲基，只氧化其中一個最長的烷基鏈優先
(末端碳 ω 或倒數第二個碳 ω-1)

藥物:
Valproic acid/ meprobamate/ ibuprofen/ phenylbutazone/
pentobarbital/ amobarbital/ glutethimide

(3)環狀碳鏈
 立體障礙最小位置或活性位置優先氧化
藥物:
Acetohexamide/ minoxidil/ phencyclidine/ glipizide
Glutethimide/ diazepam/ hexobarbitatal/ glipizide/
phencyclidine/ minoxidil
 烯類碳鏈以丙烯碳優先氧化
藥物:
Pentazocin/ quinidine/ hexobarbital

 芳香環上烷基以苯甲基碳優先氧化
藥物:
Imipramine/ amitriptyline/ tolbutamide

 非芳香性雜環以雜原子旁的碳氧化
藥物:
Diazepam/ flurazpam/ phenmetrazine

 催化烷基脫氫生成烯類
藥物:
Valproic acid
(二)烯類及炔類碳的羥基化反應
烯類:

氧化 1,2-migraion
烯類 epoxide 產物
藥物: (兩者安定)
Cyproheptadine/carbamazepine

炔類:
․炔類反應 rate>烯類反應 rate
․末端炔類可經由 CYP450 進行氫原子轉移，生成中間體水解羧酸

(三)芳香族碳上的羥基化反應:
․芳香族氧化大多生成酚類
․取代基為放電子基，可加速羥基引入 O 或 P 位
․立體障礙小優先 ex:Propranolol/ Phenobarbital/ Phenytoin/
Phenylbutazone/ Warfarin/ Amphetamine
․含多個芳香環，以活性大者優先氧化 ex:Chlorpromazine/
Diazepam
․中間體(Epoxide)受不同親核劑作用生成:diol, catechol,
glutathione conjugate
․CYP1A2 及 CYP3A 可將 Estradiol 代謝成 2-hydroxyestradiol 或 4-
hydroxyestradiol
․懷孕婦女或乳癌患者雌性素主要代謝物16α-hydroxyestradiol
․代謝物 4-hydroxyestrone 及 16α-hydroxyestrone 會進一步代謝成
有毒物質Quinone

(四)含氮化物的氧化反應
1.N-脫烷基(N-Dealkylation)鹼性藥物常見代謝方式，極性增加

․機轉: α-氫原子的脫去
Ex:N-上有 methyl、ethyl、n-propyl、allyl、benzyl 取代易脫去

․3 級脫烷基2 級胺(快)、2 級脫烷基1 級胺(慢)

Ex:Tamoxifen/ Propoxyphene/ Chlorpromazine/ Lidocaine/
Imiramine/ Methadone/ Meperidine/ Morphine/
Dextromethorphan
․N-上取代基不具 α-氫原子則不易代謝 (第三丁基)
Ex:Terbutaline/ Salbutamol

․含 N 之非芳香環 (pyrrolidine)可生成 lactam 代謝物，如

Nicotine。
2.氧化脫胺(Oxidative Deamination)
․發生在 α-單甲基取代胺類，α-雙甲基取代基無法
․有些 2o、3o 胺或有巨大取代的胺類，可跳過 N 脫烷基步驟
α-單甲基取代胺類
Ex:Amphetamine(1o 胺)/ Fenfluramine(2o 胺) / Cyclophosphamide

α-雙甲基取代基無法 EX:Phentermine

3.N-氧化(N-Oxidation)
․不含 α-氫的 1o、2o 皆可能發生 N-Oxidation 生成 N-OH
Ex:Phentermine

․3o 胺會生成安定的 N-Oxides

EX:Cotinine/ Metronidazole
(五)O 與 S-脫烷基
․醚類O-脫烷基/
硫醚類S-脫烷基
․脫烷基速率隨烷
基增加而減慢

․含兩個醚基只能脫去一個
Ex:Mescaline/ Indomethacin/ 6-(methylthio)purine/
Trimethoprim/ Metoprolol/ Codeine/ Phenacetin

(六)氧化脫鹵基(最常見)
․多種含鹵素碳氫化物類，如全身麻醉、農藥、塑膠等
․可接受 CYP2E1 進行不同鹵基代謝，以氧化脫鹵化氫最常見
․條件:至少含一個鹵基及 α-氫
․多種含鹵素碳氫化物類，如全身麻醉、農藥、塑膠等
․優先順序:三鹵化物(如氯仿)二鹵化物(如二氯甲烷)單鹵化物
․代謝過程會產生中間體有害物質:如 acid chloride (fluoride)與
trifluoroacetate，可與體內蛋白質共價結合成半抗原(hapten)，
造成過敏及肝炎(halothane-associated)
․F 離子會引起腎毒性
※選擇代謝少的麻醉劑，減少毒性，如 Isoflurane/ Desflurane/
Sevoflurane
※先找 α 碳，接在 α 碳上陰電性小的鹵素先脫去
(七)偶氮及硝基還原(還原成一級胺的酵素系統)
․含偶氮藥物經肝臟微粒體中 Azo reductase 轉變成一級苯胺
Ex: Prontosil/Azulfidine (Sulfasalazine)

․含硝基(NO2)藥物經 Nitro reductase  一級苯胺

Ex:Chloramphenicol/ Dantrolene/ Metronidazole/ Nitrazepam/
Nitrobenzene

經 FMO 酵素催化之 N-及 S-氧化反應:胺基氧化/硫基氧化/氧化脫硫

FMO 系統:FMO1、FMO2、FMO3 共三種
1.與 P450 皆須使用 NADPH 及 O2 使受質氧化，
2.具受質專一性
3.大多只對含 N-及 S-脂溶性外來物氧化，不進行脫烷基
4.不受 Phenobarbital 或 P450 抑制劑所影響
5.只催化未解離的胺基及硫基氧化
6.FMO 在細胞中以 enzyme-bound activated-hydroperoxide
(Enz-FAD-OOH)
存在

(一)胺基的氧化:
＊FMO 受質除了一級脂肪族或芳香族胺化物，其他含氮官能基中皆可被
FMO 氧化(2 級、3 級胺化物，芳香族胺類、羥基胺或聯胺)
＊2-aminofluorene 為 FMO 受質少數致癌物性化物
1.Tert-acyclic and cyclic amines to N-oxides

2.Sex-acyclic and cyclic amines to hydroxylamines and

nitrones

3.N-alkyl and N,N-dialkylaryl amines to hydroxylamines

4. 1,1-Disubstituted hydrazines to N-oxides

(二)硫基的氧化
Sulfides(RSR，硫醚)Sulfoxides(RSOR)Sulfones(RSO2R)

(三)氧化脫硫反應 S-->O 增加水溶性(極性)

Ex:Thiopental(C=S)代謝 -->Pentobarbital(C=O)
Parathion(P=S)代謝-->Paraoxone(C=S)

(六)過氧化酶(peroxides)及其他單氧化酶(Monooxygenase)
․Peroxides:
1.屬於 hemoproteins(血紅素蛋白)的 Peroxidase(過氧化物酶)
2.只針對電子豐富的受質 Ex:1,4-dihydropyridine 芳香環化反應，雜
原子氧化及芳香胺基氧化
․Cycloxygenases(COXs):可催化花生四烯酸生成前列腺素
(PGG2)，PGG2 轉變成多種 Prostaglandins,Prostacyclin 及
Throboxanes.

․Myloxidases(MPO):
1.存在中性白血球
2.可催化過氧化氫及 Cl-生成次氯酸(HClO)可殺菌
3.氧化藥物生成活性中間體造成顆粒性白血球缺乏症

非微粒體氧化:可溶性部分氧化酵素及脫氫酵素

(一)醇類的氧化:醇類脫氫酵素(Alcohol dehydrogenase,ADH)
․ADH 專一性強
․1o 醇氧化醛，2o 醇氧化酮，3o 醇為原型或結合型態排出
․乙醇代謝:2/3 醇類氧化+ 1/3 CYP2E1
․抗凍劑(ethylene glycol)經 ADH 氧化生成乙二醛，再經 ALDH 氧
化草酸(草酸+鈣質生成草酸鈣結晶腎小管阻塞)
․ADH 抑制劑:4-methylpyrazole
․ADH 可催化醛基或酮基還原生成醇基 ※酮基無法再氧化
Ex:
Methadoneαmethadolmethadone/
HolperidolHydorxhaloperidol/ Naltrexone6β-
hydroxynaltrexone

(二)醛類脫氫酶:(Aldehyde Dehydrogenase, ALDH)

․催化醛基羧酸基
․ALDH 抑制劑disulfiram、Metronidazole
※disulfiram 戒酒藥:抑制乙醛代謝使人感到不舒服

(二)含鉬羥基化酶:
存於肝臟細胞質中，催化含氮有機雜環化 1.Aldehyde oxidase
合物的氧化及解毒，其中內生性嘌呤核苷 2.Xanthine oxidase
的氧化最重要 Xanthine dehydrogenase
3.MAO 4.DAO

1.Xanthine 氧化酶及 Xanthine 脫氫酶:

․兩者可相互轉換
․為 purine 類抗癌藥物重要活化或去活化酵素 無效
Ex:6-mercaptopurine 受 Xanthine 氧化酶氧化6-mercaptouric acid

․allopurinol 為 Xanthine 氧化酶抑制劑，氮會受 AO 氧化生成有活性

的 oxypurinol(alloxanthine)

2.醛氧化酶(AO):與 XO 類似
․對含有醛基及含氮雜環的代謝非常重要
※通常在 N 的鄰位

胺類氧化脫胺反應:

1.單胺氧化酶(Monoamine Oxidase, MAO)

可分為 MAO-A、MAO-B
 MAO-A:主要存在於副腎能神經末端
Ex:Serotoinin / Norepinephrine/ Epinephrine 為其受質
 MAO-B:主要存於血小板，偏好不含酚基脂溶性苯乙胺化物為其受
質
＊兩者通用受質:Dopamine / Tyramine 及其他胺單苯乙胺化物

․可催化單胺化物,進行氧化脫胺代謝生成醛基
․醛基受醛氧化酶(或脫氫酶)氧化產生羧酸基或醇基
․受質:含一個胺基化物 ※胺基旁 α-carbon 不得有取代
以下兩者藥物非 MAO 受質，但可受 CYP450 氧化
Ex:amphetamine Ephedrine
․2o 胺及 3o 胺的 N-上若有比甲基大的基團，則變為 MAO 可逆行抑制劑
EX 異丙基及第三丁基

R-CH2-NH2 + O2 經 MAO[R-CH=NH]R-CHO + NH4+

補:MPTP
1.為合成 meperidine 的副產品
2.對多巴胺神經有選擇性神經毒，導致帕金森氏症
3.受 MAO-B 活化生成 MPP+，在被黑質細胞多巴胺神經攝入，使氧化磷
酸化受阻，造成黑質細胞受損、多巴胺、正腎上腺素及血清素分泌減
少而發病。Deprenyl 為 MAO-B 抑制劑

其他還原反應:
․於微粒體或非微粒體中含有還原酶，可進行還原代謝
․含芳香族或脂肪族的酮基皆可代謝生成自由型醇
Ex:Naloxone/ Daunorubicin/ Naltrexone/ Warfarin/ Amphetamine/
Chlopheniramine/ Propranolol

1.硫氧化物的還原
2.氮氧化物的還原

3.酮基或醛基還原

ß-Oxidation:直鏈羧酸基化物與 coenzymeA 結合後，可在羧基 ß-碳上

進行氧化脫乙醯的代謝方式

 羧酸基與 coenzymeA 結合、脫氫氧化、水合、烯基生成羥基、氧化

成 ß-酮基在脫去 AcetylCoA(反應可由末端碳向前每次切去兩個
碳，直到無 acetate 可切為止)
水解※親脂性高易水解

Esters Carboxylesterase 水解 無活性親水代謝物

或 排出
Amides
血液 結合型代謝物
肝微粒體
腎臟
其他組織

酯解酵素:

(易)Procaine 不可用於治療心律不整
Cholinesterase 可水解藥物
Succinylcholine
(Psudocholinesterse)

Aryl carboxylesterases

Liver microsomal carboxylesterases

Microsomal carboxylesterases 可水解藥物 Meperidind
立體障礙大的酯類不易被水解 Ex:
Atropine 以原形由尿中排出

※醯胺類不受血中 Carboxylesterase 水解
Ex:Procainamide

腸道中受細菌水解生成有活性的抗菌劑
Ex:SuccinylsulfathiazoleSulfathiazole

其他可經水解代謝藥物:
Aspirin/ Cocaine/ Diphenoxylate/ Chloramphenical/ Clofibrate/
Lidocaine/ Prazosin/ Hexobarbital

機轉圖參考課本和 PPT