Lipid metabolism

生化科 黃惠珮副教授
研究大樓802
分機: 11675
Mail: hhpei@csmu.edu.tw
教科書
1. Biochemistry: A Short Course
(Tymoczko • Berg • Stryer), 2nd. ed
2. Harper’s illustrated biochemistry, 26th. ed.
3.醫學生物化學/Baynes • Dominiczak
原著：潘淑芬, 1st.ed (譯自: Medical Biochemistry)

1
 遵守智慧財產權之觀念，
使用正版教科書、禁止非法影印。

2
 Lipid Metabolism

§ 脂質的介紹、功能及分類
§ 細胞膜
§ 肝臟及脂肪組織中脂肪酸之生合成
§ 肝臟及肌肉之脂質的氧化代謝作用
§ 膽固醇在肝臟中的生合成
§ 脂質及脂蛋白
3
§ 脂質的介紹、功能及分類

4
 ＊脂質的性質及功能
•Insoluble in water
•Soluble in nonpolar solvents (such as ether, cholroform and benzene)
•於人體以triacylglycerol結構方式蘊藏能量，廣存於各種食物中
•Membrane中之lipid為lipid bilayer，並與protein並存

5
 ＊在生物醫學上的重要性
•供給能量，儲存能量：過剩的脂肪儲存於脂肪組織
•合成激素：如Arachidonic acid(花生四烯酸)合成prostaglandins(前列腺素)
•細胞架構的成份：與蛋白質合成1ipoprotein，為細胞內各種膜之重要成份，
而油脂在血液中之運送也以1ipoprotein方式運送
•參與代謝
•保護器官及絕緣神經之電性傳導
•臨床意義：atherosclerosis(粥狀血管硬化)，肥胖症等均與脂肪代謝有關

6
 ＊脂質的分類
•Simple lipids:
a. Fats: fatty acids + glycerol (oil)
b. Waxes: long chain alcohol + fatty acid
•Complex lipids: Phospholipids, glycolipids,
lipoproteins……
•Precursor and derived lipids: fatty acid,
glycerol, steroid, ketone body, vitamins and
hormone……
1. Free fatty acids: A common fuel.
2. Triacylglycerols: Storage form of fatty acids.
3. Phospholipids: Membrane lipids.
4. Glycolipids: Membrane lipids composed in
part of carbohydrates.
5. Steroids: Polycyclic hydrocarbons with a
variety of functions.
7
＊ Fatty acid 之分類
脂肪酸是由一長串碳氫鏈所構成，是脂質的
主要成分。脂肪酸的特性決定脂質的特性
食物中與體內的脂肪酸多是偶數的直鏈碳。

•依碳數目：Long chain class (12-26 C)

Medium chain class (6-10 C)
Short chain class (2-4 C)
•依double bond數目：
飽和脂肪酸（Saturated Fatty Acid；SFA）
─不含雙鍵 16:0 (palmitate)
單元不飽和脂肪酸（Monounsaturated Fatty Acid；MUFA）
─只含一個雙鍵 16:1 (palmitoleate)
多元不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acid；PUFA）
─含兩個以上雙鍵 18:2 (linoleate)
類二十碳酸(Eicosanoids)
─20個碳的多烯類

8
•依double bond位置
ω-3族脂肪酸─α-次亞麻油酸（α-Linolenic acid）、 EPA、DHA
ω-6族脂肪酸─亞麻油酸（Linoleic acid）
ω-9族脂肪酸─油酸（Oleic acid）

9
 ＊ Fatty acid 之命名與介紹
1. 命名

10
2. Saturated Fatty acids

11
3. Unsaturated Fatty acids

12
4. 類二十碳酸 (Eicosanoids)

These compounds derived from eicosa- (20

carbon) polyenoic fatty acids.
類前列腺素(prostanoids):
◦ prostaglandins (PG)
◦ prostacyclins (PGI)
◦ thromboxanes (TX)
白三烯素 (leukotrienes ; LT)

13
 •前列腺素為強力抗血小板凝集劑。
•前列凝素在血小板內合成，可使血管收縮
及血小板凝集。
•魚油的抗凝血作用─魚油中的EPA可行成第
三類前列腺素（PG3、TX3）。
又PG3為強抗凝血，TX3為弱凝集，所以兩
種活性之平衡趨為不產生凝集作用。

Aspirin

1. Cyclooxygenase (COX)
2. lipoxygenase

14
(109-1)

(107-1)

15
 為membrane lipids
＊Phospholipids 之主要組成

基本結構： diacylglyceride

phosphoglycerol phosphatidylglycerol

16
Alcohol種類

17
 1. 磷脂醯絲胺酸
磷脂醯絲胺酸(phosphatidyl serine)是一種類似腦磷質的磷質，可在大部份
的組織中發現，它含有胺基酸一絲胺酸(serine)，此外，含有酥胺酸
(threonine)的磷脂質也已被分離出來。

18
 2. 磷脂醯膽鹼(卵磷脂)
此類是屬於含有膽鹼(choline)的磷甘油類，存於細胞膜。它們是細胞膜上含量
最豐富的一種磷脂質，其所含的膽鹼的量佔身體膽鹼貯存量的大部份。膽鹼對
神經傳導具重要性，同時也是不安定的甲基的一種貯存形式。然而，大部份的
磷脂質是在第1個碳位置帶有飽和的醯基，而在第2個碳位置則是一不飽和醯基。

19
 3. 磷脂醯乙醇胺(腦磷脂)
腦磷質與卵磷質不同之處，僅在於前者以乙醇胺(ethanolamine)取代後
者之膽鹼。

20
 4. 磷脂醯肌醇
肌醇(inosito1)是以其立體異構物肌肉醇(myoinositol)的型式存在。磷脂醯
肌醇4, 5-二磷酸(phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate)為細胞膜磷脂質的重
要成分，是第二信使(second messengers)的前驅物

21
磷脂醯肌醇之訊息傳遞路徑

22
 5. 心磷脂(Cardiolipin)
是粒腺體膜上的主要脂肪成份。磷脂醯甘油在粒腺體中可合成心磷脂，
磷脂醯甘油的前驅物是磷脂酸。

23
(106-2)

24
 6.神經磷脂
神經磷脂大量存於腦及神經組織中，其分子結構不含甘油。

Ceramide:是glycolipid 的單元
fatty acid unit

choline

sphingosine

25
 含sugar之lipids，為membrane lipids
＊Glycolipid 之主要組成，特別是神經組織

Glucosylceramide: 神經組織外含量最豐富
Galactosylceramide:神經組織中主要的糖鞘脂

26
 ＊Steroids
類固醇類(steroids)常與脂質共存，因為它不起皂化作用，故可由不起
皂化作用之殘渣中分離出來。

1. 固醇類之構造：
平面結搆：固醇類均含四個環之構造，其中A、B、C三環與菲類
(Phenanthrene)相似；D環為環戊烷(cyclopentane)之結構
2. 類固醇種類：包括：
固醇(stereols) 維生素D (vitamine D)
膽汁酸(bile acid) 強心配糖體(cardiac glycosides)
性激素(sexua1 hormones) 部分生物鹼(alkaloid)
腎上腺皮質性(adrenal cortisteroid) 麥胚脂醇(sitosterols)

27
重要之固醇類

28
(106-2)

29
§ Cell membrane

30
＊細胞膜假說- Fluid mosaic model
Phospholipids的基本圖示

31
1. The cell membrane
1. Membrane lipids are lipid bilayers
2. Membranes are amphipathic (雙極性)
3. Membrane proteins:依protein排列於lipid
bilayer之位置所在而分為：
Peripheral proteins: d, e
Integral (transmembrane) proteins: a, b, c

32
 2. Fluid mosaic model
1. 1972年由Singer and Nicoson提出
2. 膜的流動性(fluidity) ，決定於膜的脂質組成份
Fatty acid之C鏈長度、飽和程度、順反式
3. 膽固醇可作為膜的調節分子，造成膜的各種程度之流動性

33
3. Fluid mosaic model 補充-
Lipid (membrane raft)

• 為細胞膜上部分『排列整齊而突出』的小區塊。
• 含有高比例的神經鞘脂質(sphingolipids)及膽固
醇(cholesterol)。
• 含有特定的蛋白質(例如GPI-linked protein)
• 較鄰近的膜厚，流動性較低
• 功能與訊號傳遞(Signal transduction)有關。

34
4. Fluid mosaic model 演進

a. 單側整體蛋白(Integral monotopic protein)

b. 單次穿透蛋白(Singlepass protein)
c. 多次穿透蛋白(Multipass protein)，一般為穿透
細胞膜七次。
d. 多次單位蛋白(Multisubunit protein)
e. 周邊蛋白(Peripheral protein)
f. Fatty acid or isoprenyl (5C) anchor protein
g. GPI anchor protein

共價鍵

35
(107-1)

(106-1)

(106-1)

36
 ＊生物膜運輸系統
1. 類型

細胞外液：血漿及細胞間液的陽離子以鈉離子、陰離子以氯離子為主要離子。
細胞內液：細胞內液中主要的陽離子以鉀離子、陰離子以磷酸根離子為主要離子。

37
(110-1)

38
 2. 真核細胞中之一級主動運輸者

Coupling factor

vascular

phosphorylation

ATP binding cassette

39
3. 四種一級主動運輸之運輸方式

40
3-1. MRP運輸之可能機制

41
3-2. 肌肉收縮時運輸者擔任的任務

42
3-3. 葡萄糖穿越小腸內皮層之運輸作用

小腸吸收葡萄糖的過程包括先以
secondary active transport方式通過上皮
細胞刷狀邊緣之細胞膜，再以facilitated
diffusion方式通過基底膜而離開

43
 (109-2)

(108-2)

(107-2)

(106-1)

44
§ 肝臟及脂肪組織中脂肪酸
之生合成

45
 ＊脂質代謝之概觀

1. β-oxidation and lipogenesis

2. Esterification and lipolysis
3. Ketogenesis
4. Cholesterologenesis

46
(108-1)

47
 ＊脂肪酸合成三階段

1. The first stage of fatty acid synthesis is transfer of acetyl CoA out of the
mitochondria into the cytoplasm. Citrate is transported into the cytoplasm
and cleaved into oxaloacetate and acetyl CoA.

2. The second state is the activation of acetyl CoA to form malonyl CoA.

3. The third stage is the repetitive addition and reduction of two carbon units to
synthesize C16 fatty acid. Synthesis occurs on an acyl carrier protein, a
molecular scaffold.

48
 1. Transfer of acetyl CoA out of the mitochondria
into the cytoplasm

蘋果酸鹽穿梭循環提供
乙醯CoA以合成脂肪酸

Malic enzyme

Acetyl CoA in mitochondria

↓malate shuttle
Acetyl CoA in cytosol

49
50
2. The activation of acetyl CoA to form malonyl CoA

哺乳動物中，fatty acid synthesis

兩個重要酵素：
1. Acetyl CoA carboxylase
2. Fatty acid synthetase

The formation of malonyl CoA occurs in two steps:

51
 (109-2)

(109-1)

(107-1)
52
3. The repetitive addition and reduction of two carbon
units to synthesize C16 fatty acid
3-1. 脂肪酸合成酶是由七個不同的酵素及一個醯基攜帶者蛋白質所組合

53
3-2脂肪酸生合成反應

1. ＋acetyl CoA
2. ＋malonyl CoA
3. －CO2 →ketoacyl C=O
4. 還原 H-C-OH
5. 脫水 C=C
6. 還原 C-C
7. 轉移
8. 裂解

54
＊脂肪酸延長反應
1. ＋2C

在內質網中進行，且負責
催化反應的是 脂肪酸延長 2. 還原
酶，它也是以酶複合物型
式存在

3. 脫水

4.還原

55
 ＊TAG(TG)的合成

Dihydroxyacetone
Phosphate (DHAP)
Glycerol kinase

Phosphatidic acid

Triacylglycerol
(triglyceride)

56
＊脂質生成的調節

1.賀爾蒙的調節

2.檸檬酸鹽的作用

57
1.賀爾蒙的調節 Insulin +

Insulin -

56
2.檸檬酸鹽的作用

59
§ 肝臟及肌肉之脂質的氧
化代謝作用

60
 ＊脂肪酸代謝三階段

1. Degradation of TAG to release fatty acids

and glycerol into the blood for transport
to energy-requiring tissues.

2. Activation of the fatty acids and transport

into the mitochondria for oxidation.

3. Degradation of the fatty acids to acetyl

CoA for processing by the citric acid cycle.

61
 1. Degradation of TAG
1-1.TG分解為fatty acid與glycerol
7TM, seven
transmembrane;

ATGL, adipose
triglyceride lipase;

CA, coactivator;

HS lipase, hormone-
sensitive lipase;

MAG lipase,
monoacylglycerol
lipase;

DAG, diacylglycerol;

TAG, triacylglycerol

62
1-2.Lipolysis 的產物

63
 2. Activation of the fatty acids

Fatty acid氧化之前須先
進行“activation”

thiokinase = acyl-CoA synthetase

64
 3. Degradation of the fatty acids (偶數碳長鏈脂肪酸)
3-1.運輸長鏈脂肪酸進入粒線體
Acylcarnitine

Acyl-CoA 可進入outer Acyl-CoA + Carnitine ←→ Acylcarnitine + CoA

Carnitine
membrane of mitochondria, palmitoyltransferase I
但無法進入inner membrane, CPT-I：carnitine palmitoyl transferase I
因此需其他物質協助

Carnitine
Acyl-CoA + Carnitine ←→ Acetylcarnitine + CoA
Carnitine
palmitoyl ltransferase II
CPT-II：carnitine palmitoyl transferase II

Carnitine acylcarnitine translocase

65
 3-2.棕櫚酸鹽-氧化作用之總覽

Acyl-CoA進入mareix of mitochondria之後即
fatty acid之carboxyl end開始.每次切掉2-
carbon unit

1NADH 產生 3(2.5)ATP
1FADH2 產生 2(1.5)ATP

1 TCA cycle→1 FADH2

3 NADH
1 GTP
共產生12(9) ATP

總熱量計算：β-oxidation＋TCA cycle－活化消耗之能量(2ATP)

66
 3-3.脂肪酸之β-氧化作用(偶數碳)

3. 脫氫

4. 裂解
1. 脫氫

2. 加水

67
 ＊丙醯基CoA之代謝流程(奇數碳)

反應所需：1 CO2
3 enzymes
2 vitamins

68
(109-2)

(108-2)

69
＊支鏈phytanic acids的α-氧化作用(支鏈)

Phytanic acid:
存於植物葉綠素中，具
有支鏈之聚異戊間二烯
(polyisoprenoid)脂質

70
 ＊過長鏈脂肪酸(VLCFA)的氧化
• 於過氧化小體
(peroxisome)進行
• VLCFA被ABC
transporter運送入過氧
化小體
• 將C20-C26等VLCFA氧
化成C18-CoA
• 所形成之octadecanoyl
and acetyl CoA離開
peroxisome並進入
mitochondria

71
 Activation
＊不飽和脂肪酸之氧化作用

△2, 4→△3

△3→△2
β-oxidation,
step 2

72
 禁食及飢餓期間，肝臟以fatty
＊酮體合成途徑 acid為能量來源進行生糖作用

Lipid分解產生ATP, NADH
→抑制isocitrate dehydrogenase
malate dehydrogenase
→malate堆積，通過粒線體膜
→於胞液進行gluconeogenesis

In mitrochondria:
缺乏oxaloacetate
→限制TCA cycle
→無法代謝acetyl CoA
→合成ketone bodies：
acetoacetate
β-hydroxybutyrate
acetone

73
1. 酮體間的相互關係

74
 2. 酮體在周圍組織之代謝作用

當禁食或飢餓時，體內特定組織可
Liver無代謝ketone bodies之
及時利用acetoacetate作燃料，而
酵素，故移至肝外組織分解 brain中有＞50％能量由酮體供應，
以降低對Glu及生糖作用之依賴

75
 3. Diabetic ketosis
Diabetic ketosis results when insulin is absent.

Ketone bodies are moderately strong acids, and excess

production can lead to acidosis. An overproduction of
ketone bodies can occur when diabetes, a condition
resulting from a lack of insulin function, is untreated.
The resulting acidosis is called diabetic ketosis.

In the absence of insulin, fats are released from adipose

tissue, and glucose cannot be absorbed by the liver or
adipose tissue.
CAC, citric acid cycle
The liver degrades the fatty acids by -oxidation, but
cannot process the acetyl CoA because of a lack of
glucose-derived oxaloacetate (OAA).

Excess ketone bodies are formed and released into the

blood.

76
(110-1)

(109-1)

(107-2)

77
＊生物體對脂質代謝之調節

1. 生酮作用的調節

2. 肝中長鏈脂肪酸氧化作用的調節

3. 脂肪組織的脂肪代謝作用之調控
1. 生酮作用的調節
1. Ketogenesis的控制始於脂肪組織: 大
量自脂肪組織移出游離脂肪酸，有
利於促進生酮作用。

2. 游離脂肪酸於肝中有2條路徑可選擇:
酯化作用或β氧化，人體於禁食中反
應趨向於β氧化。
Carnitine palmitoyl transferase I/
malonyl CoA (acetyl-CoA carboxylase)

Insulin/glucagon

3. Acetyl-CoA可於TCA cycle被氧化，或
進入生酮作用產生酮體。
NADH/NAD+

79

79
2. 肝中長鏈脂肪酸氧化作用的調節

80
3. 脂肪組織的脂肪代謝作用之調控

81
＊棕色脂肪組織的生熱作用
(thermogenesis)
•棕色脂肪組織特徵：
發達的血流供應系統、
粒線體與細胞色素含量高、
ATP合成酶活性低、
代謝重點在於葡萄糖與脂肪酸氧化
•Norepinephrine可提高脂肪分解作用
•氧化作用會產生大量的熱及少量的ATP
H+經由thermogenin (UCP-1)產熱
H+經由F1ATPase產ATP

82
§ 膽固醇在肝臟中的生合成

83
 ＊膽固醇的結構
1. Cholesterol為sterols, 性激素及膽酸、vitamin D之前趨物，由acetyl-CoA合成，並以膽
固醇或膽固醇酯形式存在於組織或lipoprotein之中，最後以膽固醇或膽汁排出體外。
2. Cholesterol為膽結石的主要成分，也為粥狀動脈硬化、腦血管疾病等之主因。
3. LDL/HDL比值愈高，冠狀動脈硬化機率愈高。

84
 ＊膽固醇的生合成
The liver is the primary site of cholesterol synthesis, although most tissues synthesize
some cholesterol.

Cholesterol synthesis occurs in 3 stages.

1. Isopentyl pyrophosphate is synthesized from mevalonate.

2. Six molecules of isopentenyl pyrophosphate condense to form squalene.

3. Squalene cyclizes and is converted into cholesterol.

Stage 1 occurs in the cytoplasm and stages 2 and 3 in the endoplasmic reticulum.

85
1: Isopentyl pyrophosphate 之合成
1-1.Mevalonate(甲纈胺酸)之生合成
1. Cholesterol合成之起始步驟
2. 由3 acetyl CoA合成
3. 合成關鍵為HMG CoA
reductase負責催化，為不
可逆反應

86
1-2. Isopentyl pyrophosphate之生合成

87
2. Squalene之生合成

88
3. Cholesterol之生合成

89
 (110-1)

(109-2)

90
 ＊膽固醇的調節
1. HMG-CoA reductase合成的調節
⚫ The rate of synthesis of HMG CoA
reductase mRNA is controlled by the
sterol regulatory element binding
protein (SREBP).

⚫ SREBP resides in the ER in association

with SCAP. When cholesterol levels fall,
SREBP cleavage-activating protein (SCAP)
escorts SREBP to the Golgi complex,
where it is proteolytically processed and
activated.

⚫ The activated SREBP moves to the

nucleus to simulate reductase mRNA
synthesis.

91
2. HMG-CoA reductase調節膽固醇合成的機制

92
＊膽固醇的代謝
⚫ 初級膽汁酸的生成：肝細胞將膽固醇轉化為膽汁酸，其
中關鍵酶為膽固醇7α-羥化酶，是肝臟清除膽固醇的主
要方式。。
⚫ 次級膽汁酸的生成：膽汁排入腸腔後，結合型的初級膽
汁酸在迴腸和結腸上段被細菌水解為游離型初級膽汁酸，
後者再發生7-位脫羥基作用，形成次級膽汁酸──膽酸轉
化為脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸轉化為石膽酸。
⚫ 腸肝循環：排入腸道的各種膽汁酸約95％以上要被重
吸收。迴腸部的重吸收是主動重吸收，其餘腸段為被動
重吸收。重吸收的膽汁酸經門脈入肝，肝細胞重新攝取，
轉化為結合型膽汁酸再次排入腸道，於是形成腸肝循環
（enterohepatic circulation）。腸肝循環的生理意義在
於彌補肝細胞合成膽汁酸能力的不足──膽汁酸的日合成
量僅為0.4～0.6克，遠遠不能滿足小腸對脂肪乳化的需
要；藉助腸肝循環，相當於每日有12～32克膽汁酸進
入腸道。
⚫ 排出：未被重吸收的膽汁酸在腸菌作用下形成膽烷酸衍
生物，由糞便排出。

93
§ 脂質及脂蛋白

94
＊脂蛋白之構造

95
＊各類脂蛋白的特徵

(2017)

96
＊脂蛋白的生成及代謝途徑

97
1. Chylomicron的生成及代謝途徑

98
2.VLDL的代謝途徑及LDL的生成

(muscle, adipose tissue)

99
 3.HDL之形成及代謝

Lecithin : cholesterol acyltransferase (LCAT) ：≒64kDa glycoprotein,

與HDL連結，對其表面的膽固醇進行酯化反應

100
(106-1)

101
 ＊衍蛋白之功能

Lipoprotein lipase (LPL) ：分解chylomicron及VLDL之TG並釋放f.a.及glycerol

Hepatic triglyceride lipase(HTGL) ：進一步分解LPL水解之部分產物，並協助IDL→LDL

102
 ＊引起TG堆積在liver而形成fatty
liver之可能因素
VLDL運輸TG之來源：
1. CHO→ acetyl CoA
2. 循環而來的FFA

Ethanol
NAD+ ∣alcohol
NADH+H+ ↓dehydrogenase
acetaldehyde

103
 ＊脂蛋白之代謝：
燃料運輸途徑及溢出物途徑

104
＊粥狀瘤生成肇因

105
動脈血管粥樣硬化斑的主要成份

106
心血管危險因子及如何管理

107
 ＊脂蛋白障礙症
(dyslipoproteinemias)

108
109
Q.下列何者最可能增加心肌細胞的收縮力
（contractility）？
A. 促進肌漿網（sarcoplasmic reticulum）上的鈣離子幫浦
（Ca2+ ATPase）的活性
B. 抑制肌漿網（sarcoplasmic reticulum）上ryanodine
receptors的作用
C. 抑制細胞膜上鈉－鉀幫浦（Na+-K+ ATPase）的作用
D. 增加細胞膜上鈉－鈣交換蛋白（Na+- Ca2+ exchanger）
的活性

110