綜 論
雙重抗血小板藥物之新希望？淺談THALES試驗
1. 前　　言
筆者曾於去年台灣中風醫誌創刊號中撰寫
「急性腦梗塞與暫時性腦缺血之抗血小板藥物
選擇–及早掌握機會、快速勝利得分！」一文，
簡述了近十多年來在缺血性腦中風急性期使用
抗血小板藥物的臨床試驗演進，並根據現有證
據，提出雙重抗血小板藥物適合使用的病患族
群、使用時間、建議藥物與劑量等。當時根據
的臨床試驗乃是2013年的CHANCE1與2018年的
2
POINT ，奠定了在輕度急性腦梗塞(NIHSS≦3)
與高危險暫時性腦缺血(ABCD2≧4)者，如無禁
忌症，建議可在症狀發作一日內儘早合併使用
aspirin與clopidogrel，服用至多21天3。
儘管這兩個臨床試驗的統合分析結果證明
了併用藥物的效果，但其中的clopidogrel乃是
前驅藥物，服用後仍需經肝臟活化，大約只有
15%才能發揮藥效；且東亞族群有將近50%左
右無法有效經CYP2C19酵素活化此藥物，因此
可能是藥物反應不良者4。在這些病人身上，用
別種血小板P2Y12受器拮抗劑或許可以達到較
好的藥效，其中ticagrelor是不需經過轉換、可
直接且快速作用在P2Y12受器上的藥物，在急
性冠心症中也被證實與aspirin併用、預防缺血
事件效果比clopidogrel與aspirin併用更好。然而
在腦中風領域，正如上文亦有提及的2016年之
5
SOCRATES試驗中 ，急性輕微腦梗塞或高危
險暫時性腦缺血患者單一使用ticagrelor，並沒
通訊作者：陳志昊醫師　臺大醫院神經部暨腦中風中心
E-mail: antonyneuro@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202009_2(3).0004
雙重抗血小板藥物之新希望？淺談THALES試驗
陳志昊、湯頌君、鄭建興
臺大醫院神經部暨腦中風中心
辦法比aspirin更有效地降低所有缺血事件(風險
比0.89，P=0.07)。因此，若能仿效CHANCE與
POINT的試驗設計，設計一個使用ticagrelor為
主的雙重抗血小板藥物試驗，似乎是個合理的
考慮。
2. THALES試驗
THALES (Acute STroke or Transient
IscHaemic Attack Treated with TicAgreLor and
ASA for PrEvention of Stroke and Death)試驗乃
是由藥廠發起、於全球28國多中心進行之臨
床試驗 6 。值得一提的是，ticagrelor一連串的
臨床試驗(PLATO、PEGASUS、SOCRATES、
EUCLID、THEIMS)命名都與希臘哲人或神話
有關，此THALES也不例外，中譯泰勒斯的
希臘哲人乃被視為數學與哲學之祖、也是希
臘七賢之一。THALES試驗納入40歲以上發
生腦梗塞(NIHSS≦5)或暫時性腦缺血(ABCD 2
分數≧6)者，在症狀發生起24小時內接受治
療，共服藥30日，介入組藥物為每日使用180
毫克之ticagrelor (首日啟始劑量為吞服兩顆90
毫克ticagrelor，此後每日早晚各一顆90毫克
ticagrelor)，而介入組與對照組每日均使用75-
100毫克之aspirin (首日起始劑量為300-325毫
克)。試驗主要終點為30日內所有中風和死亡事
件。
本研究共收納11,016人，有91%是因腦梗
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 雙重抗血小板藥物之新希望？淺談THALES試驗

塞而收案、約30%病人之NIHSS>3。在結果
上，使用ticagrelor雙抗之介入組能顯著地降
低主要終點事件(5.5%比6.6%，風險比0.83，
P=0.02)、以及缺血性腦中風此一次要終點
(5.0%比6.3%，風險比0.79，P=0.004)。在整
體不良預後(改良式Rankin量表>1)的比率上兩
組相近(23.8%比24.1%，P=0.61)，但發生失能
性中風(改良式Rankin量表>2)的比率則有較低
(2.7%比3.5%)。在安全性方面，ticagrelor雙抗
之介入組會顯著增加嚴重出血事件(定義為任何
致命出血、顱內出血、或出血致血行動力學不
穩定者；0.5%比0.1%，風險比3.99，P=0.001)
或顱內出血的風險(0.4%比0.1%，風險比3.33，
P=0.01)，且介入組也有較高比率因出血而提早
停藥(2.8%比0.6%，風險比4.80，P<0.001)。
3. 雙抗血小板藥物臨床試驗
之比較
自從THALES發表之後，許多人都在疑
惑，是否代表ticagrelor可以取代clopidogrel在
急性期雙抗藥物使用的角色呢？表1列出三大

表1　急性腦梗塞或暫時性腦缺血使用雙重抗血小板藥物試驗比較–收案部份

CHANCE POINT THALES

地區 中國 北美、歐洲、澳洲、 歐洲、俄羅斯、中南美、
紐西蘭 中國、印度、沙烏地阿拉
伯、泰國、越南、台灣、
香港、南韓
人數 5,170 4,881 11,016
納入條件
年齡 ≧40歲 ≧18歲 ≧40歲
症狀發生至 <24小時 <12小時 <24小時
開始治療
急性腦梗塞或 腦梗塞：NIHSS≦3 腦梗塞：NIHSS≦3 腦梗塞：NIHSS≦5
暫時性腦缺血 暫時性腦缺血： 暫時性腦缺血： 暫時性腦缺血：
ABCD2≧4 ABCD2≧4 ABCD2≧6
男性比例 66.2% 55.0% 61.2%
平均年齡(歲) 介入組63(55-72) 介入組65(37-96) 介入組65.2±11.0
對照組62(54-71) 對照組65(56-74) 對照組65.1±11.1
急性腦梗塞或暫 急性腦梗塞：72.1% 急性腦梗塞：56.8% 急性腦梗塞NIHSS≦3：
時性腦缺血比例 暫時性腦缺血：27.9% 暫時性腦缺血：43.2% 60.6%
急性腦梗塞NIHSS> 3：
30.1%
暫時性腦缺血：9.4%
收案時使用抗血 Aspirin：11.3% Aspirin：57.7% Aspirin：13.0%
小板比例 Clopidogrel：0.3% Clopidogrel：1.8% Clopidogrel：1.4%
介入組藥物 Clopidogrel第1日300毫 Clopidogrel第1日600毫 Ticagrelor第1日180毫
克，第2-90日75毫克 克，第2-90日75毫克 克，第2-30日 90毫克早
Aspirin第1日75-300毫 Aspirin第1-90日50-325 晚各一顆
克，第2-21日75毫克 毫克(建議第1-5日162毫 Aspirin第1日300-325毫
克，接著每日81毫克) 克，第2-30日75-100豪克
對照組藥物 Aspirin第1日75-300毫 Aspirin第1-90日50-325 Aspirin第1日300-325毫
克，第2-90日75毫克 毫克(建議第1-5日162毫 克，第2-30日75-100豪克
克，接著每日81毫克)

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 雙重抗血小板藥物之新希望？淺談THALES試驗

試驗(CHANCE、POINT、THALES)收案特色 而且THALES只看30天內、其他兩者則追蹤到
之比較，可以看到最大差別是，THALES納入 90天。若論發生主要終點的總比例，其實是
了較嚴重(NIHSS 4至5分)的輕微腦梗塞、或者 CHANCE試驗最高(8.2%比11.7%)，但其達到的
2
危險性更高(ABCD ≧6)的暫時性腦缺血個案； 絕對風險降低也最多、且Number need to treat
而且實際收案上，暫時性腦缺血個案比例不 (NNT)僅需28；其次則是POINT試驗(5.0%比
到1/10，遠低於POINT。從這點來說THALES 6.5%)，NNT=64，但其相對較低的試驗終點(缺
可是收入最多實際中風個案的試驗。此外， 血事件)發生率，則可能與其收案較多暫時性
就種族多樣性來說，THALES也較以往中國 腦缺血個案(43%)、或抗血栓用藥強度較強有
(CHANCE)或歐美紐澳(POINT)不同，包含更 關；最後則是THALES試驗(5.5%比6.5%)，雖
多中東歐、中南美、東亞、西南亞等族群， 然NNT僅有91，但考量到其收納更多較為嚴重
也是台灣真正有參與的臨床試驗。另外值得 之腦梗塞個案，但不論是介入組或對照組其中
一提的就是，三個試驗的雙抗用藥時間也各 風與死亡發生率均遠低於CHANCE，可見不只
不相同，CHANCE的21天可謂目前最安全的 是ticagrelor有一定的藥效，可能整體急性腦中
用法、POINT的90天看來的確會增加出血，而 風照護水準也在這幾年有所提升。
THALES選擇了比較折衷的30天。
表2則是三大試驗的結果比較。但在看結
4. 安全性與出血事件
果之前，重點是每個試驗的主要終點定義各有
不同，尤其是POINT是看所有缺血事件，其他 前述的CHANCE之所以讓人信服，乃因
兩者都是看所有中風(THALES還加上死亡)， 其雙抗用藥21天並不會比單抗明顯增加出血事

表2　急性腦梗塞或暫時性腦缺血使用雙重抗血小板藥物試驗比較 –結果部份

CHANCE POINT THALES

主要試驗終點
定義 90天內所有新中風 90天內缺血事件(腦梗 30天內所有新中風或死
塞、心肌梗塞、或導致死 亡
亡)
發生率 8.2% vs 11.7% 5.0% vs 6.5% 5.5% vs 6.5%
風險比 0.68 (0.57–0.81) 0.75 (0.59–0.95) 0.83 (0.71–0.96)
出血事件
定義 嚴重出血(顱內出血、 嚴重出血(症狀性顱內出 嚴重出血(顱內出血、
出血致血行動力學不穩 血、眼部出血導致失明、 出血致血行動力學不穩
定、死亡) 輸血至少2單位紅血球、 定、死亡)
出血導致住院或死亡)
發生率 0.2% vs 0.2% 0.9% vs 0.4% 0.5% vs 0.1%
風險比 0.94 (0.24–3.79) 2.32 (1.10–4.87) 3.99 (1.74–9.14)
次要試驗終點
缺血性中風 7.9% vs 11.4%, HR 0.67 4.6% vs 6.3%, HR 0.72 5.0% vs 6.3%, HR 0.79
(0.56–0.81) (0.56–0.92) (0.68–0.93)
出血性中風 0.3% vs 0.3%, HR 1.01 0.2% vs 0.1%, HR 1.68 0.2% vs <0.1% (HR N/A)
(0.38–2.70) (0.40–7.03)
死亡 0.4% vs 0.4%, HR 0.97 0.7% vs 0.5%, HR 1.51 0.7% vs 0.5%, HR 1.33
(0.40–2.33) (0.73–3.13) (0.81–2.19)

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圖1　三大試驗之主要試驗終點發生比較圖
件；POINT因為用藥較久達90天，雙抗組出血
事件也隨時間而上升。到了THALES試驗，則
看到使用ticagrelor之雙抗組有明顯較多的嚴重
出血，風險比對照組上升將近四倍。值得注意
的是，POINT試驗中雙抗組之嚴重出血事件僅
有1/4是顱內出血(6/23)，其餘大多是腸胃道出
血7；相較起來，THALES試驗中雙抗組之嚴重
出血裡至少七成是顱內出血(20/28)，而出血導
致之死亡也有近四成(11/28)。雖然絕對數字上
看來，此三個臨床試驗的嚴重出血事件均不到
1%，所以就算是THALES試驗，雙抗組使用每
千人也「僅」增加四位嚴重出血。不過整體看
來，ticagrelor之雙抗造成之嚴重出血仍不可小
覷，也是此試驗最為人所擔憂之處。
為何ticagrelor雙抗組出血事件較多？若
回顧過往SOCRATES試驗，單用ticagrelor並不
會比aspirin組有更多的嚴重出血；但在急性冠
心症的PLATO試驗中、以及其後的南韓類似
試驗中，ticagrelor加上aspirin會比clopidogrel
8, 9
加上aspirin組有更多的重大出血事件 ，可見
ticagrelor在出血風險上可能真的比clopidogrel
來得高。至於是否因為THALES收入較多嚴重
度稍高之腦梗塞病患，因此腦出血比率才較
CHANCE或POINT來得高，可能有待研究團隊
公布所有出血事件的細節與時程，才能進一步
226
分析。
5. 尚未解答之議題
之前在CHANCE試驗中的次族群分析中看
到，若有顱內大血管狹窄者(佔有做核磁共振之
1,023人中的56%)，其發生再中風比率較高，使
用雙抗藥物能達到降低終點事件的效果、也較
沒有顱內大血管狹窄者來得明顯，但沒有達到
統計上顯著 10。其後的SOCRATES試驗裡有顱
內外動脈硬化狹窄的病患族群(約佔23%)，使用
ticagrelor可顯著降低32%之缺血事件11。因此這
些大血管狹窄的族群，一向是被認為最需要強
而有力的抗血小板藥物，來阻擋其不斷產生的
局部血栓。至於THALES試驗到目前還未公布
相關資料，因此尚未知在此族群使用ticagrelor
之雙抗藥物是否更有效。
另外一個問題是在試驗收案期間就不斷
被問到的，也就是試驗設計為何不是ticagrelor
加上aspirin、對比clopidogrel加上aspirin？根
據專家會議時主持人Claiborne Johnston的回答
表示，雖然CHANCE於2013年公布、POINT
又於2018年公布，但直到2018年美國中風學
會規範才將急性期使用雙抗血小板藥物21天
列為等級IIa之建議、並到2019年再更新為等
 雙重抗血小板藥物之新希望？淺談THALES試驗
級I之建議 12, 13 。因此在THALES試驗送審美
國FDA時空背景下，對照組的標準療法仍是
單用aspirin。所以到底哪種雙抗比較好？目
前仍沒有一對一的比較。不過目前有一項在
中國的臨床試驗CHANCE-2 (ClinicalTrial.gov
Identifier：NCT04078737)，將比較在輕度腦梗
塞(NIHSS≦3)或暫時性腦缺血(ABCD2≧4)病患
症狀發生24小時內，使用ticagrelor加上aspirin
組、與clopidogrel加上aspirin組之效果比較，更
特別的是其收案標準為病患需為CYP2C19 loss
of function之帶因，也就是clopidogrel反應較差
者。或許等到該試驗結果出爐，才能較好回答
到底孰憂孰劣之問題。
那麼就目前的證據之下，是否有某些病
患族群可考慮使用ticagrelor加上aspirin呢？若
病患恰巧以往有檢驗得知是CYP2C19 loss of
function者，預期對clopidogrel反應不佳，則
改用ticagrelor當然是合理的考量；此外，若因
近有冠心症在使用ticagrelor之病患，若真的
發生急性輕度腦梗塞，則亦可考慮短期使用
ticagrelor加上aspirin。在此之前，不論是就目
前的規範、或者試驗本身的安全性考量來說，
在這些急性輕度腦梗塞病患，使用clopidogrel
加上aspirin雙抗藥物10至21天，仍是合理且有
證據的治療方法。
6. 後記：台灣收案經驗
最後一小段乃是筆者之心得分享此試驗
台灣共有16家醫院參與收案，最後貢獻了將近
250位受試者。由於本試驗收案條件其實不難
達到，因此每家醫院理論上都有不少潛在可納
入之病患，但如何有效收案，則需要有專門的
團隊來篩選，並建立起能隨時配合收案的試驗
人員。在向病人解釋部分，也可告知病患此種
試驗藥物ticagrelor已經在台灣有心血管疾病的
適應症，以降低病患或家屬對於試驗藥物的擔
憂。此外，雖然不知道病患實際被分配到哪
組，但在本院收納20多位病患中，後來有1位發
生終點事件(中風惡化)，比率算起來與真實狀
況類似。此外也的確有不少位收納病患被發現
有顱內外大血管狹窄，再度驗證即使是輕微腦
中風或暫時性腦缺血者，仍需小心有大血管問
題。總結來說，能有幸參與這個臨床試驗、也
從中學到很多，希望台灣也能在腦中風領域開
啟自行發起的臨床試驗，以求能真正回答困難
的臨床問題。
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 雙重抗血小板藥物之新希望？淺談THALES試驗

Dual Antiplatelet Therapy in Acute Stroke: A New Hope?

Chih-Hao Chen, Sung-Chun Tang, Jiann-Shing Jeng

Stroke Center and Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Since the positive results of CHANCE and POINT trials, early initiation of dual antiplatelet therapy
comprised of clopidogrel and aspirin, administered for 10 to 21 days, has become a standard treatment
protocol for patients with mild acute ischemic stroke or high risk transient ischemic attack. The recently
published THALES trial demonstrated that combining ticagrelor, a direct acting platelet P2Y12 receptor
antagonist, and aspirin for 30 days can also prevent at least 17% of early recurrent stroke in the similar
patient group, but increase major bleeding risk up to four times compared with standard treatment. A
ticagrelor-based dual antiplatelet therapy may provide an alternative option to those who are clopidogrel
poor-respondent; nevertheless, the concern of higher bleeding risk may preclude its universal usage.
Further clinical trials comparing clopidogrel-based and ticagrelor-based dual antiplatelet therapy may help
clarifying direct evidence on which combination regimen is favored.

Keywords: acute ischemic stroke, aspirin, ticagrelor

Corresponding author: Dr. Chih-Hao Chen, Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, No. 7, Chung-
Shan South Road, Taipei 100, Taiwan.
E-mail: antonyneuro@gmail.com

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