用藥安全 Drug Safety

淺談抗精神病藥引起
高泌乳激素血症
署立胸腔病院藥劑科藥師 陳建坊、柯博文

摘要

高泌乳激素血症是一種常見的內分泌疾病，可能是由生理或疾病問題所引起。
許多藥物也會造成泌乳激素血中濃度異常昇高的現象，並引起臨床上相關不良反應
的發生。在所有的藥物中，以傳統的抗精神病藥或稱為第一代抗精神病藥造成高泌
乳激素血症最為常見；在非典型的抗精神病藥或稱為第二代抗精神病藥當中，則以
risperidone及paliperidone較常引起高泌乳激素血症。女性比男性更容易因為抗精神病
藥的使用而引起高泌乳激素血症。高泌乳激素血症引起的臨床問題可能會影響病人的
生活品質，包括月經週期異常、乳漏症、性功能障礙、男性女乳症、骨密度降低及乳
癌等。因此，對於抗精神病藥的臨床應用，使用最低有效劑量或者改用一些對泌乳激
素血中濃度有較小程度影響的藥物都可以降低引起高泌乳激素血症之風險。

關鍵字： 抗精神病藥、泌乳激素、高泌乳激素血症、antipsychotic medications、

prolactin、hyperprolactinemia

壹、前言 貳、泌乳激素 (Prolactin)

高泌乳激素血症 (hyperprolactinemia) 是
一種常見的內分泌疾病，可能是由生理或病
理問題所引起。許多藥物也會造成泌乳激
素血中濃度 (prolactin levels) 異常昇高的現
象；但在所有的藥物中，以傳統抗精神病
藥 (typical antipsychotics) 或稱為第一代抗精
神病藥 (first-generation antipsychotics) 造成
hyperprolactinemia最為常見。然而，抗精神
病藥所引起的hyperprolactinemia可能會造成
臨床上相關不良反應或疾病的發生，甚至影
響病人的生活品質。
Prolactin是一種23 kDa多肽荷爾蒙
(polypeptide hormone)，含有199個氨基
酸，主要由腦下垂體前葉 (anterior pituitary
gland) 的激乳細胞 (lactotroph cells) 所分
泌。Prolactin每天約分泌4至14波，在晚上
入睡後約4個小時分泌量達到最高，並在早
上睡醒後約6個小時分泌量最低。Prolactin
levels在飲食 (meals)、感受到壓力 (stress)
及性行為 (sexual activity) 時會短暫昇高，
主要乃是分別受到雌激素 (estrogen) 及血
清素 (serotonin，作用在5-HT 1A 和5-HT 2

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receptors) 增加而刺激其生成及分泌 。
Prolactin的主要生理功用為刺激乳房乳腺
生長及分泌乳汁，而其分泌的主要調控
者乃是透過多巴胺 (dopamine) 的抑制作
用。在tuberoinfundibular neurons所分泌的
dopamine，最主要作用在泌乳胚層細胞
(lactotropes) 而抑制prolactin的分泌，並維
持prolactin levels在生理正常範圍。Prolactin
levels的恆定是由外在與內在之環境因素，
透過複雜的正、負向調控因子以直接或間
2
接方式影響而形成的平衡狀態 (圖一) 。
2
臨床上一些會影響這些調控因子的藥物就 圖一 泌乳激素分泌的主要調節物質
2
有可能會引起hyperprolactinemia (表一) ；
參、抗精神病藥與 Hyperprolactinemia
同樣的，許多生理狀況及疾病問題也會
造成prolactin的分泌增加 (表二) 。臨床上
2 抗精神病藥是臨床上藥物治療使用中
3
hyperprolactinemia的定義為：起床 (清醒) 後 最常見引起hyperprolactinemia 。對於使用

2小時，在未進食情況下抽血，男性prolactin 抗精神病藥而引起hyperprolactinemia的盛

levels大於20 ng/mL，女性大於25 ng/mL。 行率 (prevalence)，其與抗精神病藥阻斷

2
表一 引起高泌乳激素血症的藥物
藥物類別 藥物名稱
Typical Haloperidol, Chlopromazine, Thioridazine, Thiothixene
抗精神病藥 (Antipsychotics) Risperidone, Amisulpride, Molindone, Zotepine,
Atypical
Paliperidone
Tricyclics Amitriptyline, Desipramine, Clomipramine, Amoxapine
抗憂鬱藥 (Antidepressants) SSRI Sertraline, Fluoxetine, Paroxetine
MAO-I Pargyline, Clorgyline
其他精神藥物
Buspirone, Alprazolam
(Other psychotropic)
促進排空劑 (Prokinetics) Metoclopramide, Domperidone
抗高血壓藥 (Antihypertensive) α-methyldopa, Reserpine, Verapamil
鴉片類藥物 (Opiates) Morphine
H2-Antagonists Cimetidine, Ranitidine
其他 Fenfluramine, Physostigmine, Chemotherapics

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表二 生理及病理問題引起高泌乳激素血症
生理問題
病理問題 (Pathologic)
(Physiologic)
腦下垂體疾病 中樞神經系統疾病 系統性疾病
(Pituitary disorders) (CNS disorders) (Systemic disease)
Pregnancy Prolactinomas Tumors Severe Hypothyroidism
Breast feeding Mixed pituitary adenomas Granulomatous diseases Epathic cirrhosis
Breast stimulation Cushing's disease Vascular disorders Chronic renal failure
Sleep Acromegaly Autoimmune disorders Polycystic ovary syndrome
Stress Not secreting adenomas Hypothalamic tumours or Estrogen-secreting tumours
Empty sella syndrome metastasis Pseudocyesis
Pituitary stalk section or Cranial irradiation Chest wall trauma
tumours Seizures Herpes zooster
Lymphoid hypophysitis

dopamine D2 receptor的效力 (potency) 有關。 主要代謝物，其與risperidone進行比較，對

除了risperidone與paliperidone之外，第一代
抗精神病藥比非典型的抗精神病藥 (atypical
antipsychotics) 或稱為第二代抗精神病藥
(second-generation antipsychotics) 有較高風險
4-6
會引起prolactin levels上昇
第二代抗精神病藥在臨床上雖然較不會
引起抗膽鹼 (anticholinergic) 及錐體外徑路症
候群 (extrapyramidal symptoms) 的副作用，
但卻有較高風險引起高血糖、高血脂及體重
1
增加等不良反應 。不過第一代抗精神病藥
之藥價比第二代抗精神病藥便宜，醫師也可
能因為藥價因素而選擇使用第一代抗精神病
藥，那麼將提高病人引起hyperprolactinemia
之風險。一個open-label的研究指出，402位
病人分別服用第一代抗精神病藥或日劑量
在4.2-5.2毫克的risperidone，結果發現，有
65.6%的婦女、45.1%的停經後婦女及42.4%
的男性產生hyperprolactinemia之不良反應 。
另一臨床研究則發現，若兒童與青少年以
risperidone來治療，則較以安慰劑治療者 (只
提昇3-7% prolactin levels) 提昇約82-87%的
5 8
prolactin levels 。Paliperidone為risperidone的
於兒童或成年人造成prolactin levels昇高的程
6
度，兩者沒有差異 。此外，當投與第一代
抗精神病藥、risperidone或paliperidone較高
劑量時，婦女 (尚未更年期) 及年輕的病人有
4
。 較高的風險會引起hyperprolactinemia 。
肆、Hyperprolactinemia對生理的影響
一、 干 擾 月 經 週 期 ( M e n s t r u a l
disturbances)
Hyperprolactinemia最直接且顯而易見
的不良反應，就是影響女性的月經週期。
一份印度婦女服用第一代抗精神病藥的研
究報告指出，造成干擾月經週期的比率高
達54%，無月經 (amenorrhea) 為12%，乳漏
症 (galactorrhea) 則為32%，其中乳漏症較
7
常發生在已生過小孩的婦女 。另一研究則
發現，服用risperidone的婦女造成月經週期
4
不規則為88%，服用第一代抗精神病藥則為
5
48% 。一份西班牙多中心的研究指出，婦
女服用抗精神病藥造成無月經的比率，分
別是haloperidol為14%，olanzapine為11%，
quetiapine為5.6%、risperidone為28.2% 。雖

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然女性服用抗精神病藥發生月經週期異常 四、乳房腫瘤 (Breast tumors)

的比率不一，但仍可發現，其與藥物引起
有研究針對360位停經婦女收集相關數
hyperprolactinemia之風險的高低程度相關。
據分析後發現，有較高prolactin levels者，將
12
二、性功能障礙 (Sexual dysfunction) 增加得到乳癌的風險 ，因此prolactin levels
的高低可能與乳癌有某種程度的關聯。此
有研究報告指出，服用第一代抗精神
外，也有研究指出，患有精神病的婦女服
病藥及risperidone的病人有 60%出現難有
用具多巴胺受體拮抗作用之抗精神病藥將
性高潮 (orgasm) 及性慾 (libido)之性功能障 13
9 增加約16%得到乳癌的風險 。對於乳癌與
礙，且男女發生之比率相當 。雖然目前已
hyperprolactinemia之間的相關性，仍需要更
知hyperprolactinemia可能會引起性功能障
多研究來證實，因為有很多的危險因子也都
礙，但對於服用抗精神病藥的病人而言，
有可能會導致這些病變的發生。
hyperprolactinemia並不是唯一會造成性功能
障礙的因素。抗精神病藥的其他藥理作用， 伍、抗精神病藥的選擇與處置
例如α-blockade or agonist，或者serotonin 對於每一位精神病病人，有許多因素
receptors的拮抗作用，也都可能會影響到性 決定要用何種抗精神病藥來治療；而最重要
1
功能 。另一研究指出，病人在6個月內服 之關鍵因素是，這個藥物是否能夠對該病人
用特定的抗精神病藥，結果發現引起性慾 產生療效。然而，目前尚未有一個很好的
減退的比率分別是：haloperidol為27.8%， 方法可以決定那一種藥物對於病人的治療
olanzapine為36.5%，quetiapine為14.3%， 才是最好的。所以，大部份的臨床醫師都
8
risperidone為38.8% 。 會選擇對於病人有較少副作用的藥物來治
療，而這些藥物大部份都是屬於第二代抗精
三、 骨密度 (Bone mineral density,
神病藥。有些病人會因此引起體重增加及
BMD) 減少
血糖異常等代謝相關之不良反應，有些病
許多因素都會影響BMD，但長期服用 人則會引起hyperprolactinemia而造成性功能
抗精神病藥造成hyperprolactinemia，卻可 障礙或月經週期異常之不良反應。當然，
能會增加骨質缺乏 (osteopenia) 或骨質疏鬆 如果治療目標是除了要有療效外，又要減
1
(osteoporosis) 發生之風險 。一研究報告指 少抗精神病藥引起hyperprolactinemia之不良
出，402位精神分裂症病人以第一代抗精神 反應，那麼就可以依下列順序來選擇藥物
病藥或risperidone治療，結果23.2%的女性及 (引起hyperprolactinemia的程度由高至低)：
31%的男性出現骨質缺乏之狀況 (T score ≤ first-generation antipsychotics, risperidone,
-1)，不過prolactin levels的提昇卻只對男性 paliperidone > ziprasidone > olanzapine >
10 1
呈現為顯著的風險因子 ；此外，該研究也 quetiapine, clozapine > aripiprazole 。此外，
發現精神分裂症病人有較高的BMD減少之 若要以high potency的D2-receptor blocking
10
盛行率 。另一追蹤至少用藥10年的55位精 agent來治療的話，也可以藉由使用最低有
神分裂症病人的研究中，發現57%的男性及 效劑量來降低hyperprolactinemia之發生。如
11
32%的停經婦女出現骨密度減少的狀況 。 果hyperprolactinemia已經引起臨床上顯著的

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不良反應，或許最好的解決方式就是改用較 參考資料：
低程度影響prolactin levels的抗精神病藥或 1. Bostwick JR, Guthrie SK, Ellingrod VL: Antipsychotic-
者降低使用劑量。然而，當換藥或者降低劑 induced hyperprolactinemia. Pharmacotherapy 2009;
29(1): 64-73.
量時，卻也很容易造成精神疾病的復發。有 2. Torre DL, Falorni A: Pharmacological causes of hyperpro-
研究則建議，或許可以加入另一種抗精神病 lactinemia. Ther Clin Risk Manag 2007; 3(5): 929-51.
3. Molitch ME: Medication-induced hyperprolactinemia.
藥 (如aripiprazole) 來常化 (normalize) 藥物 Mayo Clin Proc 2005;80:1050–7.
14 4. Kinon BJ, Gilmore JA, Liu H, et al: Prevalence of hy-
對prolactin levels的影響 。因此，當臨床上
perprolactinemia in schizophrenic patients treated with
必須使用一種可能會引起hyperprolactinemia conventional antipsychotic medications or risperidone.
Psychoneuroendocrinology 2003; 28: 55-68.
的抗精神病藥時，最重要的即是適當的
5. Janssen Pharmaceutica Products, LP. Risperdal (risperi-
監測相關臨床數值 (如藥物使用前後的 done) package insert. Titusville, NJ; 2007.
6. Knegtering R, Baselmans P, Castelein S, et al: Predomi-
prolactin levels、BMD等)、詢問或觀察病 nate role of the 9-hydroxy metabolite of risperidone in
人臨床反應及狀況 (如詢問是否造成月經異 elevating blood prolactin levels. Am J Psychiatry 2005;
162: 1010-12.
常，性慾降低或乳漏症)。在某些情況下， 7. Thangavelu K, Geetanjali S: Menstrual disturbance and
即使停藥或者更換抗精神病藥仍無法減緩 galactorrhea in people taking conventional antipsychotic
medications. Exper Clin Psychopharmacol 2006; 14: 459-
hyperprolactinemia所造成的不良反應 (如月 60.
經異常、性功能障礙或乳漏症) 時，則可以 8. Bobes J, García-Portilla MP, Rejas J, et al: Frequency of
sexual dysfunction and other reproductive side-effects in
考慮以dopamine agonist (如bromocriptine 或 patients with schizophrenia treated with risperidone, olan-
zapine, quetiapine, or haloperidol: the results of the EIRE
cabergoline) 來治療，但卻有造成惡化精神病
study. J Sex Marital Ther 2003; 29: 125-47.
15
症狀之風險 。 9. Knegtering H, van der Moolen AE, Castelein S, et al:
What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunc-
陸、結論 tions and endocrine functioning? Psychoneuroendocrinol-
ogy 2003; 28(suppl 2): 109-23.
不論是臨床醫療人員或者病人，都應該 10. Liu-Seifert H, Kinon BJ, Ahl J, et al: Osteopenia associ-
ated with increased prolactin and aging in psychiatric pa-
警覺抗精神病藥可能引起hyperprolactinemia tients treated with prolactin-elevating antipsychotics. Ann
所造成相關不良反應之風險。抗精神病藥所 N Y Acad Sci 2004; 1032: 297-8.
11. Meaney AM, Smith S, Howes OD, et al: Effects of long-
引起的hyperprolactinemia，可能會短時間或 term prolactin-raising antipsychotic medication on bone
mineral density in patients with schizophrenia. Br J Psy-
長期影響病人的生活品質，甚至降低病人對
chiatry 2004; 184: 503-8.
於藥物持續使用的意願，最後造成整個治療 12. Tworoger SS, Hankinson SE: Prolactin and breast cancer
risk. Cancer Lett 2006; 243: 160-9.
的失敗。因此，我們藥師應提供給病人適當 13. Wang PS, Walker AM, Tsuang MT, et al: Dopamine an-
的衛教 (均衡的飲食、適量的運動及曬太陽、 tagonists and the development of breast cancer. Arch Gen
Psychiatry 2002; 59:1147-54.
戒菸、減少飲用含咖啡因及酒精之飲料， 14. Shim JC, Shin JG, Kelly DL, et al: Adjunctive treatment
適當攝取鈣質及vitamin D) 及心理建設，建 with a dopamine partial agonist, aripiprazole, for antipsy-
choticinduced hyperprolactinemia: a placebo-controlled
議醫師應定期監測其相關生理數據、詢問或 trial. Am J Psychiatry 2007; 164: 1404-10.
觀察病人的臨床反應及狀況，以適時調整其 15. Byerly M, Suppes T, Tran Q, et al: Clinical implications
of antipsychotic-induced hyperprolactinemia in patients
用藥，相信將可以有效降低抗精神病藥引起 with schizophrenia spectrum or bipolar spectrum disor-
ders: recent developments and current perspectives. J Clin
hyperprolactinemia而導致相關生理異常狀況
Psychopharmacol 2007; 27: 639-61.
之風險，以維護病人用藥安全及品質。

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Antipsychotic-Induced
Hyperprolactinemia
Chien-Fang Chen, Po-Wen Ko

Department of Pharmacy, Chest Hospital, DOH, Taiwan

Abstract
Hyperprolactinemia is a common endocrinological disorder that may be caused by
several physiological and pathological conditions. Several drugs may determine a significant
increase in prolactin serum concentration that is frequently associated with symptoms.
Typical antipsychotics are frequently responsible for drug-related hyperprolactinemia,
while both risperidone and paliperidone are the atypical neuroleptics that most likely to
induce hyperprolactinemia. Women are more sensitive than men to the hyperprolactinemic
effect of antipsychotics. Hyperprolactinemia has short- and long-term consequences
that can seriously affect quality of life: menstrual disturbances, galactorrhea, sexual
dysfunction, gynecomastia, decreased bone mineral density, and breast cancer. The risk of
hyperprolactinemia can be minimized by using the lowest effective dose of the antipsychotic
agent or changing to another agent that is less likely to affect prolactin levels.

憂鬱

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