綜 說 Peroxisome Proliferator-activated Receptor-γ調控藥物對糖尿病患者的腦中風預防影響

Peroxisome Proliferator-activated Receptor-γ

調控藥物對糖尿病患者的腦中風預防影響

劉濟弘

林口長庚醫院神經內科部暨腦中風中心、長庚大學醫學系

腦中風在全球都是最常見造成死亡和殘 仍然擁有PPAR- γ調控作用的 9 。不過相較於

疾原因之一， 危險因子的治療與控制對於缺 pioglitazone，telmisartan的PPAR-γ調控作用仍
血性中風的預防非常重要。糖尿病和胰島素 然低了許多9, 10。
阻抗都是與缺血性中風急性發作或復發息息相 在pioglitazone方面，Insulin Resistance
關的獨立危險因子 1-3。胰島素阻抗性可能促進 Intervention after Stroke (IRIS)是近期探討
血小板聚集，加速動脈粥樣硬化，損害腦血管 pioglitazone心血管保護效果相當知名的研究
儲備功能，進而引起內皮功能障礙 3 。因此， 8
。IRIS研究收錄了3,895位近期缺血性中風或
胰島素阻抗性患者通常有較高的中風復發率 是暫時性腦缺血的病人，這些病人也同時具
3, 4
。Peroxisome proliferator-activated receptor-γ 有胰島素阻抗性但是尚未達到糖尿病標準。
(PPAR-γ)是一種維持全身胰島素敏感性的重要 IRIS研究將病人隨機分派到pioglitazone (1,939
5
介質 。PPAR-γ的生化和代謝調節作用已被設 人)與安慰劑(1,936人)組，長期追蹤他們的
6
定是心血管疾病潛在的治療目標 。一篇先前的 血管事件發生率。IRIS發現，pioglitazone組
Cochrane review也認為PPAR-γ促進劑可以提高 病人發生腦中風或心肌梗塞的機會明顯較低
胰島素敏感性，並可能減少了復發性中風的發 (9.0% vs. 11.8%; p = 0.007)8。然而，僅在中風
生4。 風險降低方面，兩組之間的差異無統計學意
在目前已知的藥物中，具有PPAR-γ調控 義8。PROspective pioglitAzone Clinical Trial In
作用的主要是thiazolidinedione類的口服降血 macroVascular Events (PROactive)研究是另一
糖用藥。其中又以rosiglitazone與pioglitazone 個探討pioglitazone高血管風險患者保護效果
7, 8
兩者最具代表性 ，且這兩者藥物都是完全促 的研究 7 。PROactive研究收錄了5,238位糖尿
進劑(full agonist)。如眾所知，rosiglitazone已 病且同時有大血管疾病的病人，將這些病人
經因為其過高的心血管風險而下架。因此， 隨機分派到pioglitazone (2,605人)組與安慰劑
目前市面上具有PPAR-γ調控作用的口服降血 (2,633人)組。平均觀察時間是34.5個月。儘
糖藥物則以pioglitazone為主。除此之外，某 管在primary composite endpoint上兩組間沒有
些的降血壓藥物也具有PPAR-γ的調控作用， 達到顯著差異，然而在有中風病史的次族群
其中以angiotensin receptor blockers (ARBs)中 分析上發現有血管保護效果上的趨勢(hazard
的telmisartan擁有較強的效果，相較於其他 ratio=0.78; event rate: pioglitazone 20.2% vs
的ARBs，telmisartan是唯一在臨床的劑量下 placebo 25.3%; p=0.0670) 7。另一篇研究針對

通訊作者：劉濟弘醫師　林口長庚醫院神經內科部暨腦中風中心、長庚大學醫學系
E-mail: ivanliu001@cgmh.org.tw
DOI: 10.6318/FJS.202112_3(4).0002

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 Peroxisome Proliferator-activated Receptor-γ調控藥物對糖尿病患者的腦中風預防影響
PROactive研究中有中風病史的病人進行次分
析，相較於未曾發生過中風的患者，曾經發生
過中風的患者未來再發生中風的風險明顯降低
11
(hazard ratio=0.53; p=0.0085) 。另外有一個日
本的研究(J-SPIRIT)收錄了120位近期發生中風
或暫時性腦缺血的葡萄糖耐性障礙病人，這
些病人過往並沒有因為糖尿病接受治療。這
個實驗將病人分配到pioglitazone或control組。
很可惜的是，pioglitazone組病人並沒有在復
發的中風上呈現保護的效果(event rate: 4.8%
vs. 10.5%; p=0.49)，這很可是因為收案數過
12
少而造成的影響 。另一個義大利的研究收錄
了3,028位穩定使用metformin的糖尿病病人，
臨床分派到pioglitazone組或sulfonylurea組作
為第二個血糖控制的藥物。在這個族群中，
pioglitazone組並沒有呈現出整體血管事件或是
中風的保護效果13。在real-world資料上也有數
篇嘗試探討pioglitazone作用的研究，Chan et
al.證明與sulfonylurea合併metformin使用相比，
pioglitazone合併metformin可能減少糖尿病患
者的主要心血管事件 14。不過另一個在2013年
發表的健保資料庫文章，雖然顯示pioglitazone
不若rosiglitazone增加了中風的風險，但也沒
15
有呈現出中風保護的效果 。而另一個在韓國
發表的研究，則顯示pioglitazone雖然對於有
中風病史的病人，在整體血管事件(包含復發
性中風、心肌梗塞和死亡)上有保護效果，但
16
單獨在復發性中風上則沒有達到顯著效益 。
如同IRIS研究(12.4%)一般，這個韓國的研究
所收錄的病人過往的心血管病史(12.2%)都較
PROactive研究(18%)來的低，是否不同的中風
次族群對於pioglitazone的效果會有差異仍有待
證實。然而，綜合上述的研究，一篇2017年發
表的統合分析發現不論是糖尿病前期、糖尿
病或是胰島素阻抗的中風患者，pioglitazone則
17
能顯著的減少復發中風的發生 。值得一提的
是，相對於過往的這些臨床研究多著墨在腦中
風的次級預防上，近年來也有一些real-world
的研究在探討pioglitazone在腦中風初級預防的
196
角色。對於有糖尿病及心血管風險因子的亞洲
族群，pioglitazone也較低的初次中風風險相關
(adjusted hazard ratio=0.78)，未來也值得更多的
臨床實驗來探究其因果關係18。
關於telmisartan，雖然這是唯一在臨床的
劑量下仍然擁有PPAR-γ調控作用的ARB 9，不
過相較於pioglitazone，telmisartan的PPAR-γ調
控作用仍然低了許多 9, 10。因此，telmisartan在
以往的研究中並未顯示出顯著的中風預防作用
19, 20
。雖然近期仍有一些real-world的研究，顯
示出telmisartan在未曾發生過中風的糖尿病患
者上，可能有一些缺血性中風的預防角色 21。
不過，未來仍有待更多的研究來證明其因果關
係。至於合併使用telmisartan與pioglitazone是否
在糖尿病患的中風預防上會帶來加乘的效果，
過往並沒有相關的研究討論。學理上來說，
telmisartan與pioglitazone在PPAR-γ受體結合的
方式略有不同，因此將兩種藥物共同使用是合
理的 22。過去的研究顯示將兩者具有PPAR-γ促
進作用的藥物合併使用是安全的 23, 24。雖然有
一些動物實驗嘗試將telmisartan與pioglitazone
併用且觀察其效果 23，然而過去並沒有足夠的
臨床研究證實這樣合併使用是否會提高中風的
保護作用。在一個近期發表的real-world資料庫
研究，收錄了3,190位使用pioglitazone與32,645
位沒有使用pioglitazone的腦中風合併糖尿病
與高血壓患者，透過傾向評分配對後進行分
析，除了發現使用pioglitazone的患者有較低的
中風復發風險(pioglitazone vs. non-pioglitazone:
18.8% vs. 20.0%; subdistribution hazard ratio,
0.91; 95% confidence interval, 0.84−0.99)之外，
也在PPAR-γ治療強度和復發中風發生的次級分
析發現邊緣顯著的線性趨勢(p=0.076 for linear
trend)，單獨使用telmisartan的患者的整體缺血
性中風復發率為21.7%，單獨使用pioglitazone
患者為18.9%，而合併使用pioglitazone與
telmisartan的患者為17.1% 25。同樣的，未來仍
有待臨床試驗和基礎研究來進一步確認這種強
化的PPAR-γ調節治療在具有高血壓與糖尿病的
 Peroxisome Proliferator-activated Receptor-γ調控藥物對糖尿病患者的腦中風預防影響

缺血性中風患者的臨床影響及其可能機轉。 activated receptor gamma agonists for

preventing recurrent stroke and other vascular

結　　論 events in people with stroke or transient

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療是臨床關注的重點。除了降血糖的效果外， CD010693.pub4.
我們也希望口服降血糖藥物能透過不同的機轉 5. K a u n d a l R K , S h a r m a S S . P e r o x i s o m e
來增加中風的保護作用。對於糖尿病、糖尿病 proliferator-activated receptor gamma agonists
前期或胰島素阻抗性的中風患者，pioglitazone as neuroprotective agents. Drug News Perspect
已經顯示出其潛在的附加保護效果，而這項效 2010;23:241-256. doi: 10.1358/dnp.2010.23.
果有可能是來自於PPAR-γ的調節作用。在沒 4.1437710.
有臨床使用禁忌(心衰竭、過往膀胱癌病史等) 6. Han L, Shen WJ, Bittner S, et al. Ppars:
的條件之下，pioglitazone是在第一線降血糖藥 Regulators of metabolism and as therapeutic
物metformin無法有效控制血糖時，適合缺血 targets in cardiovascular disease. Part ii: Ppar-
性中風患者作為附加治療的選擇之一。未來， beta/delta and ppar-gamma. Future Cardiol
我們期待有更多的臨床試驗能提供我們在合併 2017;13:279-296. doi: 10.2217/fca-2017-0019.
糖尿病的缺血性中風患者上較為適當的降血糖 7. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et
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Effects of Peroxisome Proliferator-activated Receptor-γ

Modulating Drugs on Stroke Prevention in
Diabetic Patients
Chi-Hung Liu

Stroke Center and Department of Neurology, Linkou Chang Gung Memorial Hospital, Taoyuan, Taiwan;
College of Medicine, Chang Gung University, Taoyuan, Taiwan.

ABSTRACT
Risk factor modification is crucial for the prevention of ischemic stroke (IS). Diabetes mellitus (DM)
and insulin resistance (IR) are both independent risk factors for IS. Peroxisome proliferator-activated
receptor-γ (PPAR-γ) is a known factor for the maintenance of insulin sensitivity and have been considered
as therapeutic targets in cardiovascular diseases. A previous Cochrane review demonstrated that PPAR-γ
agonists may reduce recurrent IS and total cardiovascular death events through its effects on improving
insulin sensitivity. Pioglitazone, a kind of the thiazolidinedione, is a potent PPAR-γ agonist and theoretically
has IS protective effects due to its mechanism of action. Telmisartan relatively yields higher PPAR-γ
modulating activity and improves IR among the angiotensin receptor blockers. This article aimed to review
previous studies regarding the IS protective effect of these PPAR-γ modulating drugs in patients with DM.

Keywords: Diabetes mellitus, Insulin resistance, Ischemic stroke, Peroxisome proliferator-activated

receptor-γ, Pioglitazone

Corresponding author: Dr. Chi-Hung Liu, Stroke Center and Department of Neurology, Linkou Chang Gung Memorial
Hospital, Taoyuan, Taiwan; College of Medicine, Chang Gung University, Taoyuan, Taiwan.
E-mail: ivanliu001@cgmh.org.tw

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