綜 說 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)

中風後認知功能障礙
(Post-stroke Cognitive Impairment)

宋碧姍

成大醫院神經科暨腦中風中心

中風後認知功能障礙 功能程度曲線為動態性質而非固定不動(圖一)4,
5
。綜合過去研究，病患在急性中風後，認知功
急性中風將帶來顯而易見的社會、經濟、 能曲線可能有一個急性的退步，而後可能會呈
家庭及個人負擔。隨著中風急性期的治療相關 現數種不同之可能。而文獻中發現，會影響到
發展，中風病患於急性期的存活率與預後逐漸 認知功能曲線變化，則包含下列數種影響因子
4, 6
提高並改善。因此，減少及預防中風病患於急 ：(1) 族群特徵，含年紀、性別、教育程度、
性期過後的相關併發症，將為中風後病患帶來 基因背景(如APOE gene polymorphism)及中風前
較好之生活品質。其中，中風後認知功能障礙 認知功能狀態；(2) 中風型態，含中風位置、受
(Post-stroke cognitive impairment, PSCI)為一重 損面積大小、及中風嚴重程度；(3) 其他共病控
要之課題。PSCI定義為中風後任一種型態之認 制狀態，如高血壓、糖尿病、心房顫動、腎臟
知功能障礙，若認知功能障礙程度影響到日常 疾病等；(4) 中風前已有或中風後才誘發或惡化
生活功能並符合失智症的定義，則進一步診斷 的腦部退化性病變，如再發性中風、腦部小血
為中風後失智症(Post-stroke dementia, PSD)。 管疾病病變(small vessel disease, SVD)、阿茲海
過去文獻顯示，PSCI盛行率可高達35到47%， 默症病變(Alzheimer’s disease, AD)、中風後持
而PSD在中風後的盛行率約在9.2到31.4% (台灣 續性腦部發炎狀態等。
1, 2
本土資料為9.2%) 。PSD是中風後病患死亡的 2017年Vincent C T Mok的理論認為7，PSCI/
獨立危險因子，與沒有PSD病患相比，將提高7 PSD (PSCID)的機轉，可能與病人的腦部恢復
3
倍的死亡風險 ，也將造成明顯的家庭與社會負 力/自癒力(baseline brain resilience)與腦中風相
擔。因此，中風後對於PSCI進行偵測並追蹤， 關之潛在失智病理變化(stroke related dementia
盡量預防或減少其轉變成PSD，應為中風後照 prone lesion)有關。若腦部恢復力夠好，即使中
護的一個重點。 風病灶體積較大，也不足以跨過PSCID的臨界
值而造成臨床症狀(圖二)7。而腦部恢復力與病

目前中風後認知功能障礙推測 人的認知功能儲備(cognitive reserve)與腦部結構

儲備(brain reserve)相關。認知功能儲備與病患
機轉
的年紀、性別、教育程度、及原本的生活模式
成大中風團隊於2021年發表的兩篇相關研 相關，讓病患即使存在新或舊的腦部傷害情況
究和先前的研究有類似的發現，中風後的認知 下，仍能維持良好認知功能的能力。而腦部結

通訊作者：宋碧姍醫師，成大醫院神經科暨腦中風中心
E-mail: pishansung@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202309_5(3).0004

186
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)

圖一 中風後認知功能曲線與可能影響因子4

圖二 中風時個人腦部恢復力的高低與中風時所造成的
嚴重程度，將影響病患PSCID的症狀是否出現7

構儲備則與病患腦部完整的神經細胞及突觸量
有關，讓病患能抵禦新出現的腦部傷害而不產
生認知相關症狀。若病患在中風前已有SVD或
AD病變，即可能削減病患的腦部結構儲備而使
得腦部恢復力下降，導致在同等中風損傷的程
度下，較容易在中風後立即出現PSCID症狀。
若病患的症狀在中風後3個月內出現，則可定義
為早發型(early onset) PSCID。Vincent C T Mok
認為早發型PSCID與中風病灶、中風前已存在
的AD或SVD病理變化有較大的關係。而中風
後持續發展的AD或SVD變化，特別是SVD變
化，將持續減弱腦部恢復力，若再加上再發性

187
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
中風(即使是無症狀性中風)或其他容易誘發認
知功能減退的中風共病或危險因子(如控制不佳
的高血壓、糖尿病、及心房顫動等)，則可能進
一步導致晚發型(delayed onset) PSCID出現(無明
確時間定義，一般定義為6-12個月之後出現的
PSCID)。
在PSCID的相關理論中，關於中風與類
澱粉蛋白沈積病變誘發PSCID仍有一些爭議存
在。爭議點在於，急性中風是否直接導致類澱
粉蛋白沈積或Tau蛋白沈積，進而誘發因中風而
導致的AD變化。過去的動物缺血性中風模式發
現，中風病灶會導致類澱粉蛋白或Tau蛋白沈
積8, 9，但在亞急性缺血性腦中風病患的類澱粉
蛋白影像學檢查發現，中風雖然誘發中風病灶
附近的類澱粉蛋白沈積 10，但在追蹤性影像發
現該中風病灶附近的類澱粉蛋白沈積並無持續
性增高甚或可能消失 11。2020年的馬來猴實驗
顯示，中大腦動脈阻塞後一年的腦部病理變化
並無看到類澱粉斑塊沈積(extracellular amyloid
12
plaque)及Tau沈積 。因此，因中風而誘發續發
性類澱粉蛋白沈積是否會持續，且進一步造成
PSCI的認知功能曲線惡化，仍有一些爭議。但
仍有不少實驗及理論認為，中風引發的病灶與
AD常伴隨類似的病理機轉，如中風病灶位置
可能破壞膠狀淋巴系統(glymphatic pathway)或
導致腦部持續性發炎(inflammation)進而造成類
13-15
澱粉蛋白/Tau蛋白沈積或清除機制下降
此，在PSCID的預防上，若有藥物可同步抑制
類澱粉蛋白/Tau蛋白沈積及抑制發炎現象，也
許對PSCID治療與預防將帶來好處。另外值得
注意的是，在急性中風病患，Tau病變相關的研
究較少，Tau是否可成為PSCID的預測因子或治
8
療標的也較少有人研究 。
中風後若持續出現發炎現象，是中風
後PSCID的可能相關因子，誘發續發性的腦
部退化性病變，特別是白質病變，進而導致
16
PSCI的認知功能曲線惡化 。林口長庚團隊以
18F-THK-535的臨床影像研究發現，在未有類
澱粉蛋白沈積的中風患者，PSCI患者將比無
188
PSCI患者，有較高的腦部發炎性現象，代表
星狀膠質細胞的活化(reactive astrogliosis)將在
PSCI的出現中可能扮演一個角色17。
上述影響因子中，族群特徵、中風型態為
無法改變的因素。可進一步探討可改變PSCI的
病程相關因子，如：盡量減少中風所造成的亞
急性至慢性缺血性腦損傷、預防再次中風、良
好控制高血壓、糖尿病等共病、改變或預防中
風後誘發或惡化之腦部退化性病變等4, 6, 7，而這
些也是目前針對PSCID，仍在努力研究探討之
部分。
中風後認知功能障礙的篩檢
時機(表一)
中風後病人的認知功能照護，分為失智
篩檢及診斷PSCI兩個層次。不論是篩檢或診
斷，都應包含認知功能的多重面向，至少應包
含定向、記憶、執行功能、語言及視覺空間概
念等面向 18。篩檢工具使用簡短版認知功能篩
檢工具，如Mini-Cog、Mini-MoCA、MoCA、
MMSE、CAMCOG等可在5-10分鐘之間完成全
面、整體之認知功能評估量表18, 19。篩檢時機可
考慮在中風發生後三個月內開始進行篩檢PSCI
則需進一步進行30到60分鐘的詳細認知功能測
試評估來確認各個認知功能和同性別同年紀同
。因 教育程度的人相比是否有較低下的認知分數。
當中風病人進行PSCID篩檢時，需特別注意同
時併存譫妄的可能性，特別是篩檢時機放在中
風發生至急性期未過的時間(如7天內、仍處於
加護病房照護或有其他身體疾患時)，若有譫
妄，須延後篩檢時機以避免對於認知功能測試
的干擾。
根據The National Institute for Neurological
Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network
working group所發展出對於診斷PSCID使用的
30分鐘或60分鐘的詳細認知功能評估版本，
涵蓋的測試面向有所不同(表二)。除此之外，
由於PSCID與中風前的認知功能情況相關，因
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)

表一 PSCID篩檢與診斷時機(revised from Circulation Research. 2022;130:1252-1271)

中風後時間 急性期(如7天內) 3個月內 3-12個月 >12 個月

建議先篩檢，暫不
篩檢異常後應進行深入評估及診斷
進行深入評估

主動篩檢 ＋ ＋ 視臨床症狀

深入診斷 — 篩檢異常

譫妄評估 ＋ 視臨床症狀

表二 PSCID診斷工具(NINDS-CSN Neuropsychological Testing Batteries; revised from Circulation

Research) (revised from Circulation Research. 2022;130:1252-1271)

60 分鐘版本 30分鐘版本

Global assessment Mini-mental state Exam Mini-mental state Exam

Orientation MoCA 6-item orientation MoCA 6-item orientation

Executive Semantic fluency (animal naming) Animal naming

Phonemic fluency (Controlled Oral Controlled Oral Word Association
Word Association) WAIS-III digit symbol coding
WAIS-III digit symbol coding
Trail making test (A and B)

Visuospatial Clock drawingRey-Osterrieth figure

Language Boston naming test, short form

Memory Hopkins verbal learning test Hopkins verbal learning test

Depression Center for epidemiological; studies- Center for epidemiological; studies-

depression scale depression scale

Apathy Apathy evaluation scale

Other neuropsychiatric Neuropsychiatric Inventory, Neuropsychiatric Inventory,

Questionnaire Version Questionnaire Version

此，可進一步在進行診斷時，使用Informant
standardized questionnaires, with different versions
of Informant Questionnaire on Cognitive Decline
in the Elderly (IQCODE)量表對病患中風前的認
知功能進行評估與紀錄18。
能相關之介入研究以及曾被報告過跟PSCID相
關之預防及治療方法。
(1) 血壓控制(Anti-hypertensive agents)：2003年
的Perindopril pROtection aGainst REcurrent
Stroke Study (PROGRESS)研究發現，使
用Perindopril/Indapamide之合併降血壓藥

中風後認知功能障礙的介入 物將可以減少34% PSCI/PSD之風險，而

PSCI/PSD風險下降的主因，可能來自於控
研究、預防或治療方法
制血壓減少再發性中風的效果20。但2008的
以下文獻回顧，將整理關於中風後認知功 PRoFESS研究21 及SPS3研究的次分析22 則未

189
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)

看到血壓介入控制與中風後認知功能變化 acupuncture 28 、lifestyle intervention or

的關聯性。SPRINT及SPRINT-MIND研究進 physical training29, 30、repetitive transcranial
一步發現，若將血壓控制到< 120 mmHg， magnetic stimulation (rTMS)31，除rTMS，前
相較於140 mmHg的控制標準，可進一 兩項治療方式研究納入研究之中風種類不
步下降輕度認知功能障礙(mild cognitive 一，且無良好之雙盲設計，可能需更大規
impairment, MCI)及MCI/dementia的綜合結 模研究證實。2020年發表之研究，針對30
果 23，但需要注意的是SPRINT研究並非為 位PSCI患者，使用rTMS (5 Hz, 5 times/week
中風後患者。因此，若以預防PSCID的目的 for 3 weeks)或控制組，刺激left dorsolateral
討論中風後血壓的控制，降壓可帶來減少 prefrontal cortex，結果發現兩組之認知功
再度中風的好處以及可能下降PSCID/PSD 能皆有進步，但rTMS進步程度較為明顯。
的風險，但目前尚未有足夠的證據證實中 rTMS或許可成為未來的一個潛力治療。
風後病人需達到積極控制至小於120 mmHg (6) 抗血小板藥物對中風後認知功能障礙：在
的目標，仍應以病患目前的共病狀況(如糖 中風後照護中，抗血小板藥物(Antiplatelet
尿病、心衰竭、腎病變等)及顱內外大血管 therapy, APT)是針對非心因性缺血性腦中風
狀態來決定中風後的血壓控制目標。 的重點治療。目前在不同文獻，皆有大型
(2) 血糖、血脂肪控制：目前仍沒有證據力高 的隨機分派試驗討論在急性期、慢性期、
的介入研究探討血糖/血脂控制及相關藥物 短暫性缺血性腦中風或輕微中風等之相關
對於PSCID的影響。PICASSO-COG研究 研究 21, 32-37。在相關研究中，研究目的主要
發現，probucol使用可能可以減少以MoCA 包括更好的次級中風預防、減少再度中風
作為認知功能評估的認知功能退步幅度， (包含再度的缺血性及出血性中風)、以及減
但若以MMSE作為評估工具，有無使用 少抗血小板藥物所導致之出血併發症(特別
24
probucol兩組之間並無差異 。 是腦部出血等併發症)。該目標與PSCID之
(3) Stroke optimal therapy for secondary stroke 治療與預防具有高度相似性。2013年研究
prevention：2013年發表於Circulation涵蓋 發現 25，APT使用在5年及10年的追蹤裡，
4,413位中風病患並長期追蹤認知功能至10 可減少PSCI發生的風險，特別是抗血小板
年之研究發現，抗血小板藥物、抗凝血藥 藥物合併用藥Aspirin + Dipyridamole，其預
物、降血脂藥物、降血壓藥物、或合併上 防PSCI效果略優於Aspirin。由於ESPS2 (The
述治療，將有效降低病患5年到10年後出現 second European Stroke Prevention Study)研
25
認知功能障礙之風險 。因此，良好之中風 究中發現38，Aspirin 50 mg + Dipyridamole
預防將有效降低長期PSCI之風險。 400 mg相比於Aspirin 50 mg將減少20%
(4) Acetylcholinesterase inhibitor (ChEIs)：一篇 再度中風風險，也許可解釋Aspirin +
針對50位PSCI個案進行24週追蹤的隨機分 Dipyridamole的預防PSCI效果略優於Aspirin
派研究發現，使用rivastigmine 9 mg可改善 之背後可能原因。但目前針對不同抗血
26
病患之執行功能(Executive function) 。而 小板藥物對於PSCID的相關研究，包含
2020年一篇針對PSCI及血管性失智症，使 2008 PRoFESS 研究(ischemic stroke patients,
用ChEIs的統合性分析發現，使用ChEIs將 aspirin + dipyridamole vs. clopidogrel) 21、
可改善這兩類病患的MMSE及ADAS-Cog分 2012 SPS3研究次分析(lacunar infarction,
27
數 。 clopidogrel + aspirin vs. aspirin)22 以及2021
(5) N o n p h a r m a c o l o g i c a l t r e a t m e n t ： 包 含 PICASSO-COG研究(recent stroke, comprising

190
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)

40
prior ICH and microbleeds, cilostazol vs. ，針對1,568位半年內中風合併腦出血病史或
24
aspirin) ，三個研究目前皆未看到不同的抗 腦部CMBs至少兩顆以上病患，分析cilostazol
血小板藥物對於中風後認知功能變化有預 200 mg相比於aspirin 100 mg，發現在主要結局
防或減緩的介入性效益。但由於受限於認 (重大血管事件、死亡、心肌梗塞)，cilostazol有
知功能評估工具、追蹤時間、中風後收案 不劣於Aspirin的效果(p = 0.007)，cilostazol可減
時間、及研究終點定義的異質性，不同的 少33%再中風之風險(p = 0.0273)；腦出血事件
抗血小板藥物對於PSCID的影響目前尚未有 上，雖然cilostazol vs. aspirin兩組的腦出血風險
所定論。 一致，但在次族群分析上發現，若年紀大於65
根據「2020台灣腦中風學會非心因性缺 歲或腦部CMBs至少兩顆以上之族群，cilostazol
血性腦中風抗血小板藥物治療指引」，針對缺 相較於aspirin將減少腦出血事件風險 41, 42 。因
血性中風或暫時性缺血性發作之第一線次級 此，Cilostazol在腦部微出血較多患者，相較於
預防藥物，為aspirin (75-100 mg daily dose)， aspirin，可能為一較好的選擇。
而clopidogrel (75 mg daily dose)、aspirin + 目前針對APT在SVD白質病變影響的隨機
dipyridamole (50 mg + 400 mg daily dose)以及 分派試驗也非常少。2021年11月韓國發表的隨
cilostazol (200 mg daily dose)同樣可作為預防缺 機分派試驗CHALLENGE trial43，在256位SVD
血性中風的首選用藥或無法耐受aspirin時的用 (涵蓋中至重度白質病變以及至少一個腔隙型中
藥。在上述PSCID推測機轉中，可發現能夠改 風)病患，比較cilostazol 200 mg與aspirin 100 mg
善及預防PSCI轉化成PSD的幾個重要的決定因 追蹤2年的重大血管事件以及白質變化程度，發
子包含 (1) 預防再次中風 (2) 預防中風後所誘發 現cilostazol相較於aspirin可以顯著減少缺血性
或惡化的腦部退化性病變，包含SVD、AD、 血管事件(HR 0.11, 95% CI: 0.02-0.89)，但對於
持續性發炎等變化。因此若中風後所使用的 白質病變體積變化，兩組之間則無顯著差距，
APT，具有較好的保護上述因子的效果，也許 此結果或許與該收錄病患全為中至重度白質病
可能有較好的預防或治療PSCID的效果。以下 變病患有關。
討論將進一步探究不同抗血小板藥物對中風後 2023年發表的LACI-2研究44，則是收錄400
所誘發或惡化的腦部退化性病變，包含SVD、 位在臨床上診斷為腔隙型中風症候群(clinical
AD、持續性發炎等影響。 lacunar syndrome，包含pure motor、pure
(6.1) 中風前已有或中風後持續進展的 sensory、ataxic-hemiparesis、dysarthia-clumsy
SVD變化：SVD可能帶來的腦部病變包括反覆 hand syndrome)並有相對應CT/MRI上的皮質下
腔隙型中風、白質病變(white matter changes, 小中風(small subcortical infarct)的病患，探究可
WMC)、腦部微出血(cerebral microbleed, CMB) 改善血管內皮細胞功能的isosorbide mononitrate
39
等 。目前針對SVD合併中風病患所做的抗血 及cilostazol對於再發中風以及認知功能變化的
小板藥物研究非常少，即使是2012年SPS3研 影響。結果發現isosorbide mononitrate可顯著
究，也只針對腔隙型中風病患而非SVD病患， 減少再發中風以及認知功能障礙，cilostazol
所以目前針對腔隙型中風病患預防中風抗血小 可減少功能性依賴，而合併使用isosorbide
板藥物未有足夠證據支持何種藥物效果較佳。 mononitrate及cilostazol可顯著減少再發性中
但SVD病患不止腔隙型中風，也具有較高ICH 風、功能性依賴以及認知功能障礙風險。該前
39
風險及CMBs 。因此，面對SVD，預防再度中 瞻性研究的發表，證實該兩類藥物在此類患者
風及減低出血風險皆為中風照護重點。2018年 的適用性與安全性，同時也許可帶來較好的功
在韓國所做的PICASSO大型隨機分派研究發現 能性預後以及減少認知功能障礙的風險。由於

191
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)

clinical lacunar stroke是SVD的臨床症狀之一， (6.3) 中風前及中風後的腦部類澱粉蛋白病

未來更大型的LACI-3研究，也許可為SVD患者 變(Amyloid pathology)、Tau病變(Tau pathology)
的藥物使用帶來更確切的結論。 與發炎現象：在此部分，研究較多的仍是
(6.2) 中風時及中風後因腦部缺血而帶 cilostazol。在動物實驗的研究中，不論是使用
來的急性及慢性的腦部變化：在動物模型 類澱粉蛋白注射腦部模型、阿滋海默症動物模
中，cilostazol 可透過抑制血小板凝集、預防 型(AD model)、慢性缺血或是中風模型、或是
血栓、增加cyclic AMP (cAMP)濃度進而調 衰老動物模型，都可見到cilostazol造成認知功
節血管擴張，改善中風範圍附近的局部血流 能改善效果52。而在AD model當中，cilostazol
45
、抑制NOX2以及pCREB表現進而調節氧 具備調節類澱粉蛋白病變、tau病變以及小膠
化壓力(oxidative stress)及細胞凋亡現象(cell 質細胞活化效果 53 。Cilostazol也可見到促進
apoptosis) 46 ，進而改善局部中風後附近皮質 brain-derived neuronal factor (BDNF) 54、調節
及白質的受損體積 47。除了改善急性期的缺血 血腦障壁(blood-brain-barrier ,BBB)等好處55。
性變化，cilostazol也被發現，在28天的中風 在人體研究中，cilostazol在AD患者的相關小
動物模型中，可透過調節brain remodeling、 型研究中發現，在平均追蹤6個月到一年的期
astrogliosis及angiogenesis進而改善局部缺血後 間，使用cilostazol可維持或改善病患的認知功
48
產生的缺血性亞急性至慢性腦部病變 。 能 56-59。在2019年韓國針對AD病患合併白質病
中風後由於過度釋放的glutamate可能引 變所做的小型隨機分派試驗中，在六個月的
發興奮毒性(excitotoxicity)、ATP受體活化、 追蹤並使用FDG-PET觀察，發現cilostazol合
氧化壓力、發炎及細胞凋亡現象，都可能誘 併donepezil 使用相較於donepezil單線使用，
發白質內的寡樹突膠細胞(oligodendrocyte)死 可顯著增加左前額葉的葡萄糖代謝量(glucose
亡及軸突受損(axonal damage)，進而誘發白 metabolism) 59。因此，cilostazol也許可能同步
質病變的出現 49。該現象在急性中風及因顱內 具有調整類澱粉蛋白、tau蛋白、調整腦部發
外大血管狹窄或阻塞導致的慢性缺血(chronic 炎現象、提升BDNF以及調節BBB的好處，因
49
hypoxia or ischemia)皆可能出現 。在慢性顱外 此或可成為PSCID病患針對預防中風後腦部續
動脈阻塞或減低腦部灌流的動物實驗中發現， 發性退化性病變或發炎現象的潛力治療藥物
cilostazol 可抑制因腦部灌流減少而產生的發炎 之一。直至今年為止，在ClinicalTrial.gov的回
現象，抑制星形膠質細胞(astroglia)、小膠質 顧，並沒有以PSCI為目標族群，cilostazol為介
細胞(microglia)活化進而減少oligodendrocytes 入藥物的研究正在進行或曾被報告。唯一一篇
因腦部灌流減少而增生，同時可抑制TNF-α以 在2008至2011年的中國研究(Cilostazol versus
及Caspase-3而減少白質中的細胞凋亡現象， aspirin for vascular dementia in poststroke patients
50
進而改善白質病變程度 。而另一篇針對減低 with white matter lesions)，病患主體是是針對
腦部灌流造成血管性失智症的動物模型看到， 中風三個月後至兩年的病患，研究cilostazol與
cilostazol可調節因慢性缺血而導致的Hypoxia- aspirin對於認知功能變化的影響。後來該研究
inducible factor-1α (HIF-1α)及heme oxygenase-1 未有相關文獻或成果報告。其他以cilostazol
的表現量，減少額葉神經細胞凋亡程度，並同 為主體在中風的大型隨機分派研究雖多(包括
51
步改善動物認知功能 。雖然PICASSO-COG未 TOSS60、TOSS-261、CATHARSIS62、CSPS63、
曾看到cilostazol對於曾有ICH或多顆microbleeds CSPS264、PICASSO40、CSPS.com65 及最近發表
中風患者的認知功能好處，但仍可期待不同的 的CHALLENGE study 43)，但以認知功能測試
實驗設計證實不同APT對於PSCID的影響。 作為結局(primary or secondary outcome)的研究

192
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
僅有PICASSO-Cog、CHALLENGE及LACI-2
研究。PICASSO-Cog研究發現，Cilostazol 200
mg相較於Aspirin 100 mg，在曾有ICH或兩顆
以上CMBs的中風病患，認知功能追蹤(MMSE
及MoCA)並沒有看到組間差距 24。但在此研究
中，病人的基準認知功能檢測期為中風後4到7
個月，且收錄病患為中風後180天內患者，因
此該研究的Cilostazol並非急性期介入，研究
主體也並非PSCI族群，另外值得特別注意的
是，在PICASSO-Cog的資料中，在MMSE ≤ 24
的次族群，一年追蹤期滿之平均MMSE與基準
測試分數比較，cilostazol族群為–0.7 points而
Aspirin為–2.69 points，雖然統計上未顯差異，
cilostazol在PSCI族群似乎具有較好的認知功能
保護效果。而CHALLENGE研究，在認知功能
的結果則尚未發表，研究主體為SVD病患，非
PSCI病患。而LACI-2研究44 中cilostazol單獨使
用也未曾在clinical lacunar stroke患者看到減少
認知功能障礙的差異。因此，即使動物實驗及
不同研究理論上可看到cilostazol對於中風後認
知功能障礙不同機轉的好處，目前仍沒有人體
試驗可確認介入的好處、病患族群及合適的介
入時機點。
(7)介入時機點：在過去研究中，大部分
的PSCID診斷皆以亞急性至慢性中風合併認知
功能障礙為主要目標族群，大多數為中風三個
月後進行治療介入。但在2020年澳洲所做的3T
66
MRI研究 ，中風後3個月即可看到大腦皮質、
海馬迴、及丘腦的萎縮。海馬迴(Hippocampus)
萎縮程度在前3個月的萎縮速度將高於中風後3
到12個月的速度，丘腦萎縮在前3個月的速度甚
至是中風後3 到12個月的速度的4倍。因此，該
研究或可揭露，中風病患的腦部萎縮將於中風
後前三個月即開始進行，若要介入中風對於認
知功能的影響，提前介入也許可能為一重要的
時機點。也因此，在急性期為病人做篩檢以發
現病患是否具有PSCID的風險(PSCID at risk)也
許會是一個重要的資訊。PSCID at risk是否也將
成為介入治療的病患標的族群也許會需要在未
來研究中確認。
結 論
由於近年來對於中風照護與急性治療的新
發展與介入，PSCID的風險與盛行率與過去不
盡相同。而PSCID也將影響中風後病人的生活
品質、失能及社會相關影響。因此，聯合台灣
醫院，進一步探究PSCID at risk及PSCID的流行
病學並進行本土的PSCID at risk與PSCID的研
究，進一步探討其影響模型及對中風後失能的
影響，不但將為本土資料帶來新的資訊，也將
可能可以進一步發展PSCID的有效預防介入方
式。
參考文獻
1. Lin JH, Lin RT, Tai CT, Hsieh CL, Hsiao SF,
Liu CK. Prediction of poststroke dementia.
Neurology. 2003;61:343-348. doi: 10.1212/01.
wnl.0000078891.27052.10
2. Makin SD, Turpin S, Dennis MS, Wardlaw
JM. Cognitive impairment after lacunar
stroke: systematic review and meta-analysis
of incidence, prevalence and comparison with
other stroke subtypes. Journal of neurology,
neurosurgery, and psychiatry. 2013;84:893-
900. doi: 10.1136/jnnp-2012-303645
3. Gao CY, Lian Y, Zhang M, Zhang LL, Fang
CQ, Deng J, Li J, Xu ZQ, Zhou HD, Wang
YJ. Association of dementia with death after
ischemic stroke: A two-year prospective study.
Exp Ther Med. 2016;12:1765-1769. doi:
10.3892/etm.2016.3538
4. Lee KP, Chang AYW, Sung PS. Association
between Blood Pressure, Blood Pressure
Variability, and Post-Stroke Cognitive
Impairment. Biomedicines. 2021;9. doi:
10.3390/biomedicines9070773
193
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
5. Sung PS, Lee KP, Lin PY, Su HC, Yu RL, Tsai
KJ, Lin SH, Chen CH. Factors Associated with
Cognitive Outcomes After First-Ever Ischemic
Stroke: The Impact of Small Vessel Disease
Burden and Neurodegeneration. Journal of
Alzheimer's disease : JAD. 2021;83:569-579.
doi: 10.3233/jad-210587
6. Mijajlovic MD, Pavlovic A, Brainin M, Heiss
WD, Quinn TJ, Ihle-Hansen HB, Hermann
DM, Assayag EB, Richard E, Thiel A, et
al. Post-stroke dementia - a comprehensive
review. BMC medicine. 2017;15:11. doi:
10.1186/s12916-017-0779-7
7. Mok VC, Lam BY, Wong A, Ko H, Markus
HS, Wong LK. Early-onset and delayed-onset
poststroke dementia - revisiting the mechanisms.
Nature reviews Neurology. 2017;13:148-159.
doi: 10.1038/nrneurol.2017.16
8. Chen X, Jiang H. Tau as a potential therapeutic
target for ischemic stroke. Aging (Albany NY).
2019;11:12827-12843. doi: 10.18632/aging.
102547
9. Pluta R, Bogucka-Kocka A, Ułamek-Kozioł M,
Bogucki J, Januszewski S, Kocki J, Czuczwar
SJ. Ischemic tau protein gene induction as
an additional key factor driving development
of Alzheimer’s phenotype changes in CA1
area of hippocampus in an ischemic model
of Alzheimer ’s disease. Pharmacol Rep.
2018;70:881-884. doi: 10.1016/j.pharep.2018.
03.004
10. Ly JV, Rowe CC, Villemagne VL, Zavala
JA, Ma H, Sahathevan R, O'Keefe G, Gong
SJ, Gunawan R, Churilov L, et al. Subacute
ischemic stroke is associated with focal 11C
PiB positron emission tomography retention
but not with global neocortical Aβ deposition.
Stroke. 2012;43:1341-1346. doi: 10.1161/
strokeaha.111.636266
194
11. Sahathevan R, Linden T, Villemagne VL,
Churilov L, Ly JV, Rowe C, Donnan G,
Brodtmann A. Positron Emission Tomographic
Imaging in Stroke: Cross-Sectional and
Follow-Up Assessment of Amyloid in Ischemic
Stroke. Stroke. 2016;47:113-119. doi: 10.1161/
strokeaha.115.010528
12. Ouyang F, Chen X, Chen Y, Liang J, Chen Y,
Lu T, Huang W, Zeng J. Neuronal loss without
amyloid-β deposits in the thalamus and
hippocampus in the late period after middle
cerebral artery occlusion in cynomolgus
monkeys. Brain Pathol. 2020;30:165-178. doi:
10.1111/bpa.12764
13. Cui P, Ma X, Li H, Lang W, Hao J. Shared
Biological Pathways Between Alzheimer’s
Disease and Ischemic Stroke. Frontiers in
neuroscience. 2018;12:605. doi: 10.3389/fnins.
2018.00605
14. Lin L, Hao X, Li C, Sun C, Wang X, Yin L,
Zhang X, Tian J, Yang Y. Impaired glymphatic
system in secondary degeneration areas after
ischemic stroke in rats. Journal of stroke and
cerebrovascular diseases : the official journal
of National Stroke Association. 2020;29:
104828. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasd
is.2020.104828
15. G o u l a y R , M e n a R o m o L , H o l E M ,
Dijkhuizen RM. From Stroke to Dementia:
a Comprehensive Review Exposing Tight
Interactions Between Stroke and Amyloid-β
Formation. Transl Stroke Res. 2020;11:601-
614. doi: 10.1007/s12975-019-00755-2
16. Thiel A, Cechetto DF, Heiss WD, Hachinski
V, W h i t e h e a d S N . A m y l o i d b u r d e n ,
neuroinflammation, and links to cognitive
decline after ischemic stroke. Stroke. 2014;
45:2825-2829. doi: 10.1161/strokeaha.114.
004285
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
17. Huang KL, Hsiao IT, Ho MY, Hsu JL, Chang
YJ, Chang TY, Liu CH, Chang CH, Wu
YM, Wu KY, et al. Investigation of reactive
astrogliosis effect on post-stroke cognitive
impairment. Journal of neuroinflammation.
2020;17:308. doi: 10.1186/s12974-020-01985-0
18. O'Sullivan MJ, Li X, Galligan D, Pendlebury
ST. Cognitive Recovery After Stroke: Memory.
Stroke. 2023;54:44-54. doi: 10.1161/strokeaha.
122.041497
19. Lanctôt KL, Lindsay MP, Smith EE, Sahlas
DJ, Foley N, Gubitz G, Austin M, Ball K,
Bhogal S, Blake T, et al. Canadian Stroke Best
Practice Recommendations: Mood, Cognition
and Fatigue following Stroke, 6th edition
update 2019. Int J Stroke. 2020;15:668-688.
doi: 10.1177/1747493019847334
20. T z o u r i o C , A n d e r s o n C , C h a p m a n N ,
Wo o d w a r d M , N e a l B , M a c M a h o n S ,
Chalmers J. Effects of blood pressure lowering
with perindopril and indapamide therapy on
dementia and cognitive decline in patients with
cerebrovascular disease. Archives of internal
medicine. 2003;163:1069-1075. doi: 10.1001/
archinte.163.9.1069
21. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, Cotton D,
Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH,
Albers GW, Bath P, et al. Effects of aspirin
plus extended-release dipyridamole versus
clopidogrel and telmisartan on disability
and cognitive function after recurrent stroke
in patients with ischaemic stroke in the
Prevention Regimen for Effectively Avoiding
Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-
blind, active and placebo-controlled study.
Lancet Neurol. 2008;7:875-884. doi: 10.1016/
s1474-4422(08)70198-4
22. Pearce LA, McClure LA, Anderson DC, Jacova
C, Sharma M, Hart RG, Benavente OR. Effects
of long-term blood pressure lowering and dual
antiplatelet treatment on cognitive function
in patients with recent lacunar stroke: a
secondary analysis from the SPS3 randomised
trial. Lancet Neurol. 2014;13:1177-1185. doi:
10.1016/s1474-4422(14)70224-8
23. Williamson JD, Pajewski NM, Auchus
AP, Bryan RN, Chelune G, Cheung AK,
Cleveland ML, Coker LH, Crowe MG,
Cushman WC, et al. Effect of Intensive vs
Standard Blood Pressure Control on Probable
Dementia: A Randomized Clinical Trial. Jama.
2019;321:553-561. doi: 10.1001/jama.2018.
21442
24. Lim JS, Kwon SU, Yu KH, Yu S, Park JH, Lee
BC, Oh MS, Kim YJ, Rha JH, Hwang YH,
et al. Cilostazol and Probucol for Cognitive
Decline after Stroke: A Cognitive Outcome
Substudy of the PICASSO Trial. Journal of
stroke. 2021;23:128-131. doi: 10.5853/jos.
2020.03650
25. Douiri A, McKevitt C, Emmett ES, Rudd AG,
Wolfe CD. Long-term effects of secondary
prevention on cognitive function in stroke
patients. Circulation. 2013;128:1341-1348.
doi: 10.1161/circulationaha.113.002236
26. Narasimhalu K, Effendy S, Sim CH, Lee
JM, Chen I, Hia SB, Xue HL, Corrales MP,
Chang HM, Wong MC, et al. A randomized
controlled trial of rivastigmine in patients with
cognitive impairment no dementia because
of cerebrovascular disease. Acta neurologica
Scandinavica. 2010;121:217-224. doi: 10.1111/
j.1600-0404.2009.01263.x
27. K i m J O , L e e S J , P y o J S . E f f e c t o f
acetylcholinesterase inhibitors on post-stroke
cognitive impairment and vascular dementia: A
meta-analysis. PLoS One. 2020;15:e0227820.
doi: 10.1371/journal.pone.0227820
195
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
28. Zhou L, Wang Y, Qiao J, Wang QM, Luo
X. Acupuncture for Improving Cognitive
Impairment After Stroke: A Meta-Analysis of
Randomized Controlled Trials. Front Psychol.
2020;11:549265. doi: 10.3389/fpsyg.2020.
549265
29. Teuschl Y, Matz K, Brainin M. Prevention
of post-stroke cognitive decline: a review
focusing on lifestyle interventions. Eur J
Neurol. 2013;20:35-49. doi: 10.1111/j.1468-
1331.2012.03757.x
30. C u m m i n g T B , Ty e d i n K , C h u r i l o v L ,
Morris ME, Bernhardt J. The effect of
physical activity on cognitive function after
stroke: a systematic review. International
psychogeriatrics. 2012;24:557-567. doi:
10.1017/s1041610211001980
31. Li Y, Luo H, Yu Q, Yin L, Li K, Li Y, Fu
J. Cerebral Functional Manipulation of
Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation
in Cognitive Impairment Patients After Stroke:
An fMRI Study. Front Neurol. 2020;11:977.
doi: 10.3389/fneur.2020.00977
32. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM,
Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D,
Matias-Guiu J, Rupprecht HJ. Aspirin and
clopidogrel compared with clopidogrel alone
after recent ischaemic stroke or transient
ischaemic attack in high -r is k p atien ts
(MATCH): randomised, double-blind, placebo-
controlled trial. Lancet. 2004;364:331-337.
doi: 10.1016/s0140-6736(04)16721-4
33. Godefroy O, Fickl A, Roussel M, Auribault
C, Bugnicourt JM, Lamy C, Canaple S,
Petitnicolas G. Is the Montreal Cognitive
Assessment superior to the Mini-Mental State
Examination to detect poststroke cognitive
impairment? A study with neuropsychological
evaluation. Stroke. 2011;42:1712-1716. doi:
196
10.1161/strokeaha.110.606277
34. The International Stroke Trial (IST): a
randomised trial of aspirin, subcutaneous
heparin, both, or neither among 19435 patients
with acute ischaemic stroke. International
Stroke Trial Collaborative Group. Lancet.
1997;349:1569-1581. doi:
35. A randomised, blinded, trial of clopidogrel
versus aspirin in patients at risk of ischaemic
events (CAPRIE). CAPRIE Steering
Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339. doi:
10.1016/s0140-6736(96)09457-3
36. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, Denison
H, Easton JD, Evans SR, Held P, Jonasson J,
Minematsu K, Molina CA, et al. Ticagrelor
versus Aspirin in Acute Stroke or Transient
Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016;375:35-
43. doi: 10.1056/NEJMoa1603060
37. Wang Y, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang D,
Wang C, Wang C, Li H, Meng X, Cui L, et
al. Clopidogrel with aspirin in acute minor
stroke or transient ischemic attack. N Engl J
Med. 2013;369:11-19. doi: 10.1056/NEJMoa
1215340
38. Sivenius J, Cunha L, Diener HC, Forbes C,
Laakso M, Lowenthal A, Smets P, Riekkinen P,
Sr. Second European Stroke Prevention Study:
antiplatelet therapy is effective regardless of
age. ESPS2 Working Group. Acta neurologica
Scandinavica. 1999;99:54-60. doi: 10.1111/
j.1600-0404.1999.tb00658.x
39. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from
pathogenesis and clinical characteristics to
therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9:
689-701. doi: 10.1016/s1474-4422(10)70104-6
40. Kim BJ, Lee EJ, Kwon SU, Park JH, Kim YJ,
Hong KS, Wong LKS, Yu S, Hwang YH, Lee
JS, et al. Prevention of cardiovascular events
in Asian patients with ischaemic stroke at high
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
risk of cerebral haemorrhage (PICASSO):
a multicentre, randomised controlled trial.
Lancet Neurol. 2018;17:509-518. doi: 10.1016/
s1474-4422(18)30128-5
41. Kim BJ, Kwon SU, Park JH, Kim YJ, Hong
KS, Wong LKS, Yu S, Hwang YH, Lee JS, Lee
J, et al. Cilostazol Versus Aspirin in Ischemic
Stroke Patients With High-Risk Cerebral
Hemorrhage: Subgroup Analysis of the
PICASSO Trial. Stroke. 2020;51:931-937. doi:
10.1161/strokeaha.119.023855
42. Park HK, Lee JS, Kim BJ, Park JH, Kim YJ,
Yu S, Hwang YH, Rha JH, Heo SH, Ahn SH,
et al. Cilostazol versus aspirin in ischemic
stroke with cerebral microbleeds versus
prior intracerebral hemorrhage. Int J Stroke.
2021;16:1019-1030. doi: 10.1177/17474930
20941273
43. Kim BC, Youn YC, Jeong JH, Han HJ, Kim
JH, Lee JH, Park KH, Park KW, Kim EJ,
Oh MS, et al. Cilostazol Versus Aspirin on
White Matter Changes in Cerebral Small
Vessel Disease: A Randomized Controlled
Trial. Stroke. 2021:Strokeaha121035766. doi:
10.1161/strokeaha.121.035766
44. Wardlaw JM, Woodhouse LJ, Mhlanga,
II, Oatey K, Heye AK, Bamford J, Cvoro
V, Doubal FN, England T, Hassan A, et
al. Isosorbide Mononitrate and Cilostazol
Treatment in Patients With Symptomatic
Cerebral Small Vessel Disease: The Lacunar
Intervention Trial-2 (LACI-2) Randomized
Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023. doi:
10.1001/jamaneurol.2023.1526
45. Yuzawa I, Yamada M, Fujii K. An oral
administration of cilostazol before focal
ischemia reduces the infarct volume with
delayed cerebral blood flow increase in rats.
Journal of stroke and cerebrovascular diseases
: the official journal of National Stroke
Association. 2008;17:281-286. doi: 10.1016/j.j
strokecerebrovasdis.2008.03.007
46. Shichinohe H, Tan C, Abumiya T, Nakayama
N, Kazumata K, Hokari M, Houkin K, Kuroda
S. Neuroprotective effects of cilostazol are
mediated by multiple mechanisms in a mouse
model of permanent focal ischemia. Brain
research. 2015;1602:53-61. doi: 10.1016/
j.brainres.2015.01.022
47. Honda F, Imai H, Ishikawa M, Kubota C,
Shimizu T, Fukunaga M, Saito N. Cilostazol
attenuates gray and white matter damage in
a rodent model of focal cerebral ischemia.
Stroke. 2006;37:223-228. doi: 10.1161/01.
STR.0000196977.76702.6d
48. Ye YL, Shi WZ, Zhang WP, Wang ML, Zhou
Y, Fang SH, Liu LY, Zhang Q, Yu YP, Wei EQ.
Cilostazol, a phosphodiesterase 3 inhibitor,
protects mice against acute and late ischemic
brain injuries. Eur J Pharmacol. 2007;557:23-
31. doi: 10.1016/j.ejphar.2006.11.003
49. Wang Y, Liu G, Hong D, Chen F, Ji X, Cao G.
White matter injury in ischemic stroke. Prog
Neurobiol. 2016;141:45-60. doi: 10.1016/
j.pneurobio.2016.04.005
50. Lee JH, Park SY, Shin YW, Hong KW,
K i m C D , S u n g S M , K i m K Y, L e e
WS. Neuroprotection by cilostazol, a
phosphodiesterase type 3 inhibitor, against
apoptotic white matter changes in rat after
chronic cerebral hypoperfusion. Brain
research. 2006;1082:182-191. doi: 10.1016/
j.brainres.2006.01.088
51. Chen H, Wei A, He J, Yu M, Mang J, Xu
Z. Changes of hypoxia-inducible factor-1
signaling and the effect of cilostazol in chronic
cerebral ischemia. Neural regeneration
research. 2013;8:1803-1813. doi: 10.3969/
197
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
j.issn.1673-5374.2013.19.008
52. Yanai S, Endo S. PDE3 Inhibitors Repurposed
as Treatments for Age-Related Cognitive
Impairment. Molecular neurobiology. 2019;56:
4306-4316. doi: 10.1007/s12035-018-1374-4
53. Park SH, Kim JH, Bae SS, Hong KW, Lee
DS, Leem JY, Choi BT, Shin HK. Protective
effect of the phosphodiesterase III inhibitor
cilostazol on amyloid β-induced cognitive
deficits associated with decreased amyloid β
accumulation. Biochemical and biophysical
research communications. 2011;408:602-608.
doi: 10.1016/j.bbrc.2011.04.068
54. K i m Y R , K i m H N , H o n g K W, S h i n
HK, Choi BT. Anti-depressant effects of
phosphodiesterase 3 inhibitor cilostazol in
chronic mild stress-treated mice after ischemic
stroke. Psychopharmacology (Berl). 2016;
233:1055-1066. doi: 10.1007/s00213-015-
4185-6
55. Yanai S, Toyohara J, Ishiwata K, Ito H,
Endo S. Long-term cilostazol administration
ameliorates memory decline in senescence-
accelerated mouse prone 8 (SAMP8) through
a dual effect on cAMP and blood-brain barrier.
Neuropharmacology. 2017;116:247-259. doi:
10.1016/j.neuropharm.2016.12.006
56. Taguchi A, Takata Y, Ihara M, Kasahara Y,
Tsuji M, Nishino M, Stern D, Okada M.
Cilostazol improves cognitive function in
patients with mild cognitive impairment: a
retrospective analysis. Psychogeriatrics. 2013;
13:164-169. doi: 10.1111/psyg.12021
57. Ihara M, Nishino M, Taguchi A, Yamamoto
Y, Hattori Y, Saito S, Takahashi Y, Tsuji M,
Kasahara Y, Takata Y, et al. Cilostazol add-
on therapy in patients with mild dementia
receiving donepezil: a retrospective study.
PLoS One. 2014;9:e89516. doi: 10.1371/
198
journal.pone.0089516
58. Tai SY, Chen CH, Chien CY, Yang YH.
Cilostazol as an add-on therapy for patients
with Alzheimer’s disease in Taiwan: a case
control study. BMC neurology. 2017;17:40.
doi: 10.1186/s12883-017-0800-y
59. Lee JY, Lee H, Yoo HB, Choi JS, Jung HY,
Yoon EJ, Kim H, Jung YH, Lee HY, Kim
YK. Efficacy of Cilostazol Administration
in Alzheimer’s Disease Patients with White
Matter Lesions: A Positron-Emission
Tomography Study. Neurotherapeutics :
the journal of the American Society for
Experimental Neuro Therapeutics. 2019;16:
394-403. doi: 10.1007/s13311-018-00708-x
60. Kwon SU, Cho YJ, Koo JS, Bae HJ, Lee YS,
Hong KS, Lee JH, Kim JS. Cilostazol prevents
the progression of the symptomatic intracranial
arterial stenosis: the multicenter double-
blind placebo-controlled trial of cilostazol
in symptomatic intracranial arterial stenosis.
Stroke. 2005;36:782-786. doi: 10.1161/01.
STR.0000157667.06542.b7
61. Kwon SU, Hong KS, Kang DW, Park JM,
Lee JH, Cho YJ, Yu KH, Koo JS, Wong
KS, Lee SH, et al. Efficacy and safety of
combination antiplatelet therapies in patients
with symptomatic intracranial atherosclerotic
stenosis. Stroke. 2011;42:2883-2890. doi:
10.1161/strokeaha.110.609370
62. Uchiyama S, Sakai N, Toi S, Ezura M, Okada Y,
Takagi M, Nagai Y, Matsubara Y, Minematsu
K, Suzuki N, et al. Final Results of Cilostazol-
Aspirin Therapy against Recurrent Stroke with
Intracranial Artery Stenosis (CATHARSIS).
Cerebrovasc Dis Extra. 2015;5:1-13. doi:
10.1159/000369610
63. Shinohara Y. Antiplatelet cilostazol is
effective in the prevention of pneumonia
 中風後認知功能障礙(Post-stroke Cognitive Impairment)
in ischemic stroke patients in the chronic
stage. Cerebrovasc Dis. 2006;22:57-60. doi:
10.1159/000092922
64. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S,
Yamaguchi T, Handa S, Matsuoka K, Ohashi
Y, Tanahashi N, Yamamoto H, Genka C, et
al. Cilostazol for prevention of secondary
stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-
blind, randomised non-inferiority trial. Lancet
Neurol. 2010;9:959-968. doi: 10.1016/s1474-
4422(10)70198-8
65. Toyoda K, Uchiyama S, Yamaguchi T,
Easton JD, Kimura K, Hoshino H, Sakai N,
Okada Y, Tanaka K, Origasa H, et al. Dual
antiplatelet therapy using cilostazol for
secondary prevention in patients with high-
risk ischaemic stroke in Japan: a multicentre,
open-label, randomised controlled trial. Lancet
Neurol. 2019;18:539-548. doi: 10.1016/s1474-
4422(19)30148-6
66. Brodtmann A, Khlif MS, Egorova N, Veldsman
M, Bird LJ, Werden E. Dynamic Regional
Brain Atrophy Rates in the First Year After
Ischemic Stroke. Stroke. 2020;51:e183-e192.
doi: 10.1161/strokeaha.120.030256
199