綜 說 靜息態功能性核磁共振的應用

靜息態功能性核磁共振的應用

林易徵 1, 2、鍾芷萍 3
1
台北市立關渡醫院
2
國立陽明交通大學神經科學研究所
3
台北榮民總醫院神經內科

摘　要
靜息態功能性核磁共振掃描開始被廣泛應用在神經血管疾病的研究當中。在這篇文章中，我
們介紹並整理靜息態功能性核磁共振掃描的原理，還有許多指標和臨床應用。其中神經血管耦合
(neurovascular coupling)的觀念帶動後續許多分析的方法至關重要。因為靜息態功能性核磁共振掃描
操作簡單，不需執行特定任務，使得它可以應用在難以配合執行任務指令的族群中，尤其是中風的
病人。

關鍵詞：靜息態功能性核磁共振、神經血管疾病、神經血管耦合

1. 靜息態功能性核磁共振的 大腦神經元活動需要消耗很高的能量代謝
和氧氣，因此當腦神經活化時，其附近的腦血
介紹
流會增加來補充消耗掉的氧氣。接著局部的細
核磁共振(magnetic resonance imaging 胞代謝會消耗葡萄糖和氧氣，增加二氧化碳的
〔MRI〕)為非侵入性的造影檢查，廣泛應用於 釋放，血液釋出葡萄糖與氧氣的比率相較於未
疾病診斷和神經研究領域。MRI有多種研究技 活化神經元區域大幅提升。這導致了較多的帶
術，例如傳統結構影像(structural image)可以研 氧血紅素充滿於活化神經元處以及明顯的血液
究大腦灰質體積來估算皮質厚度的變化(如T1- 中帶氧/缺氧血紅素比例變化，這一連串的過程
weighted imaging with voxel based morphometry 叫做神經血管耦合(neurovascular coupling)。
analyses)；擴散造影(diffusion tensor imaging)研 功能性核磁共振造影(functional MRI
究大腦不同區域的白質連結; 任務性功能核磁 ［fMRI］)即是藉由大腦區域神經活動所引發
共振(task-fMRI)研究在執行不同認知功能任務 的血液中帶氧/缺氧血紅素比例變化:血氧濃
時，大腦神經活化的改變；靜息態功能性核磁 度相依性訊號(blood-oxygen-level-dependent
共振(resting-state fMRI〔rs-fMRI〕)探討大腦網 ［BOLD］)的改變量來分析大腦活動，研究者
路在各腦部區域之間的功能連結性(functional 會下達指令讓受試者從事某特定行為或認知任
connectivity)。本篇主要著重在靜息態功能性核 務，進而推論與行為表現或認知功能相關的大
磁共振的原理以及新興於腦血管領域的臨床應 腦神經元腦區為何與其活性高低。
用。 而新興的靜息態功能性核磁共振(rs-fMRI)

通訊作者：鍾芷萍醫師，台北榮民總醫院神經內科
E-mail: pin324pin324@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202209_4(3).0004

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 靜息態功能性核磁共振的應用

是指實驗者在一種清醒放鬆，不須做任何行為 已有許多研究指出血管阻塞、中風、甚至是
或認知任務(tasks)的狀態下來量測這些過去被 老化都會造成HRF的異常改變 5-10 。HRF有三
當作是背景值的BOLD訊號。實驗設計要求受 個指標，分別是波形的反應時間(time to peak
試者不能想任何事請，但也不能睡著。眼睛 ［TTP］)、高度和寬度。過去的研究發現，在
可以閉上或張眼(眼睛睜著視線固定，不要亂 失語症中風的病人，左側語言區腦皮質的反應
動)。靜息態功能性核磁共振有簡單直接的實驗 時間顯著變慢5。更有一篇研究量測中風後病人
設計，不需要完成複雜的認知任務，對受試者 的顱內血管超音波的血管狀況和HRF的關係，
而言所需時間較短，也容易配合跟操作。1995 發現在血管阻塞的區域HRF反應時間顯著變
年，Biswal教授首次發表靜息態功能性核磁共 慢，而且和血管灌流呈現負相關6。這些研究開
振造影的研究1，發現大腦左側與右側的感覺運 啟了rs-fMRI應用於腦血管領域的濫觴。
動皮質區(somatomotor cortex)的靜息態BOLD 以下將介紹靜息態功能性核磁共振其他常
訊號有高度相關性，顯示就算在沒有執行功能 用的分析指標供大家參考，這些指標未來皆可
任務的狀態下，大腦仍保持功能相互連結的狀 以應用於腦血管領域。
態，更重要的是，暗示了靜息態的BOLD訊號 靜息態功能性核磁共振分析方法有很
仍有其生理意義。自此之後開始了一系列的研 多種，常見的分析方法可以分為兩種類型：
究。這些研究證明了藉由測量靜息態自發性低 功能分離(functional segregation)和功能整合
頻(low-frequency, 0.01-0.1 Hz) BOLD訊號的改 (functional integration)。功能分離方法分析特定
變，我們可以觀察大腦不同區域彼此之間神經 腦區的功能(rs-fMRI activity)，大多用於大腦功
活動的關係(spontaneous neural activity)2，來評 能定位研究(brain mapping)。而功能整合方法則
估大腦不同區域間的功能性連結狀態，於是靜 分析不同腦區之間的關係或連結情形(rs-fMRI
息態功能性核磁共振在神經科學研究中目前被 connectivity)，大多用於大腦網路研究(brain
3, 4
廣泛使用於大腦網路(brain networks)的研究 。 network)。

2.1 功能分離分析
2. 靜息態功能性核磁共振掃
相關指標主要包括Amplitude of Low
描的各種分析指標
Frequency Fluctuation (ALFF)和Regional
神經血管耦合(neurovascular coupling)過 Homogeneity (ReHo)。
去一直被認為是，主體為神經細胞去引發周圍
腦血管血流與血液成分改變的一種反應。這些 2.1.1 Amplitude of Low-Frequency
過程調節的擾動的確會受到腦部神經元相關疾 Fluctuation (ALFF)
病，例如年齡老化相關神經退化疾病的影響。 ALFF透過測量頻率在0.01和0.1 Hz之間
過去一直被忽略的血管因素，尤其在腦部血管 的低頻範圍BOLD訊號強度(power)來反應神
相關疾病中，因為血管的病變或阻塞而導致神 經自發活動的強度訊號。而Fractional-ALFF
經血管耦合(neurovascular coupling)的變化，其 (fALFF)是用此低頻範圍BOLD的訊號強度除以
實也會造成這些相關磁振造影量測訊號的異常 整個可檢測頻率範圍內BOLD的訊號強度，表
改變。前面提到，可藉由測量靜息態的BOLD 示ALFF的相對貢獻，fALFF對灰質的神經活動
訊號來反應大腦神經元自主活性(spontaneous 更具有特異性。這兩個ALFF和fALFF指標常用
activity)，這當中有一種測量指標稱做血液反應 於找出疾病與對照組之間有神經自發活動差異
函數(hemodynamic response function［HRF］)。 的腦區。

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2.1.2 Regional Homogeneity (ReHo) FCD是全腦區的FCD減去短距FCD的結果。例

如在中風失語症的研究中，發現有大腦功能連
ReHo 分析是在一個時間範圍中，測量 接密度減少的情形，此研究發現病患在左側的
腦影像最小單位−體素(voxel-based)與其鄰 frontal gyrus、caudate, thalamus、fusiform gyrus
近體素之間的相似性或同步性(synchrony or 和mesial temporal gyrus有短距FCD減少的狀
centrality)。若有ReHo值高的區域越大，表示區 況，在左側的superior temporal gyrus、fusiform
域大腦神經元活動的一致被活化性越高。ReHo gyrus和mesial temporal gyrus有長距FCD減少的
和ALFF可以一起測量應用，在ALFF和ReHo 狀況。而且left superior temporal gyrus減少的長
中顯現較高的腦部區域若有重疊，此重疊腦區 距FCD和失語症的臨床嚴重程度有正相關13。
由於有較高的神經活性且與相鄰腦區有同步活
化的情形，可用來顯示此腦區的樞紐地位。在 2.2.2 Seed-based Functional
缺血性中風的疾病及對照組研究中，中風患者
Connectivity Analysis
某些特定受損腦部區域的ReHo和ALFF都明顯 Seed-based functional connectivity基於種子
降低，代表中風患者這些腦區的功能受損或是 的功能連接分析需先定義好一個區域當作是種
這個腦部區域可能扮演與中風後功能受損有關 子點(seed；region-of-interest〔ROI〕)，接著分
11, 12
的角色 。ALFF和ReHo方法都是功能分離 析在一段時間當中和此種子點BOLD訊號有高
(functional segregation)的分析方法，可以用來 同步或相關程度的區域，可以用來描繪出此種
揭示大腦的特定腦區神經活動。然而，由於大 子點的未知功能連結網絡或是已知功能連結網
腦是一個集成網絡而不是單一體素，因此現在 絡連結的情形。在中風有吞嚥困難症狀的病人
有越來越多研究功能整合(functional integration) 中，Li等人利用上述分析把ROI種子點放在右
的類型分析研究，介紹如下。 側運動皮質區或是右側運動輔助區皮質都發現
病患在sensorimotor-insula-putamen circuits網路
2.2 功能整合分析 的連結度降低14。
相關指標包括Functional connectivity 許多研究也藉此分析來建構神經退化疾病
density (FCD)、Seed-based functional 的大腦網路模型(disease model)。例如在阿茲海
connectivity analysis、independent component 默失智症，用已知其疾病最重要的區域 – 海馬
analysis (ICA)。 迴來當作種子ROI，研究大腦其他腦區和海馬
迴的連結關係，建立阿茲海默失智症的大腦網
2.2.1 Functional Connectivity 路退化模型。在某些不確定大腦ROI要設定在
Density (FCD) 哪裡的狀況，可以利用上述提過的ALFF/ReHo
功能連接密度(FCD)分析可以找出大腦中 來找出和疾病相關的特定腦區作為ROI。ROI的
和各區連結密度最高的區域(hub)。功能性連 選擇很重要，往往設定不同就會有不一樣的結
結藉由測量各個體素隨著時間的BOLD訊號之 果，建議要根據疾病的病生理機轉來選定。
同步或相關性，來找出和最多體素有相關性的
體素區域，而此區也可能為網路當中的樞紐 2.2.3 Independent Component
點，此測量並無法辨識出連結的各區域或網
Analysis (ICA)
路。FCD有分成短距和長距FCD (short-range 獨立成分分析(ICA)相對於上述seed-based
and long-range FCD)，短距FCD是75 mm距離 functional connectivity最大的不同是，並不需要
內各個體素功能連結密度強度的分析，而長距 人工設定網路中的種子點。ICA是data-driven，

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利用此多變項解構的統計方法，從全部輸入
的BOLD訊號中解構出不同的獨立的大腦網絡
15
。ICA分析前要決定的是最後要分離出多少
數量的獨立網路組成，但ICA缺點是訊號分
析時容易被心跳呼吸等外在因素影響。ICA
解構出來，為目前公認的大腦功能性連結網
路有default mode network、auditory network、
salience network、executive control network、
medial visual network、lateral visual network、
sensorimotor cortex、frontoparietal attention
network、basal ganglia network、limbic network
等。其中，default mode network (DMN)是指大
腦的預設模式，即當個體無外在任務需要處理
(external processing demands)或休息狀態時，
仍保持活絡狀態的網路 4 。Kim等學者發現可
以用各個網路的功能連結情形來區分阿茲海
默症(Alzheimer’s disease［AD］)、血管型失
智症(vascular dementia)和混合型失智症(mixed
type dementia)。研究發現在DMN中，AD的
inferior parietal lobule，血管型失智症的medial
frontal and superior frontal gyri，和混合型失智
症的posterior cingulate gyrus功能性連結降低。
當比較central executive network時，血管型失智
症的anterior insular region，和混合型失智症的
16
inferior frontal gyrus的功能性連結降低 。
2.3 Arterial Spin Labeling (ASL)
ASL是利用「動脈氫質子標記」來標定動
脈血液中的氫質子作為內源性對比劑，來獲得
腦組織灌流訊號(cerebral blood flow［CBF］)
的影像技術。腦部灌流和BOLD訊號的關係也
可以反應神經血管耦合(neurovascular coupling)
的狀況。有研究指出，藉由計算某特定腦區
ReHo：CBF ratio可以反應局部神經細胞的神
經血管耦合(neurovascular coupling)功能。例如
Zhang et al.等學者研究糖尿病病人ReHo：CBF
ratio的變化，發現糖尿病的病人在左側島葉
(insula)的ReHo：CBF ratio是顯著下降的，代表
島葉的神經血管耦合(neurovascular coupling)在
糖尿病病人是減少的狀況。ReHo：CBF ratio減
少背後的原因可能是因為糖尿病導致血管硬化
阻塞，導致血管灌流下降17。
3. 結　　論
靜息態功能性核磁共振掃描廣泛應用在神
經血管疾病的研究當中。在這篇文章中，我們
整理了許多在靜息態核磁共振掃描可以採用的
指標，也舉了臨床應用的例子。因為靜息態功
能性核磁共振掃描操作簡單，不需執行特定任
務，使得核磁共振掃描廣泛應用在難以配合執
行任務指令的病人中，例如患有神經疾病(例如
中風或重度神經退化型疾病)，精神疾病患者或
嬰幼兒中。但神經或血管的病理狀況皆可能會
影響神經血管耦合，如何從分析結果將兩者的
病理生理貢獻區分將會是日後的課題18。
參考文獻
1. Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, Hyde JS.
Functional connectivity in the motor cortex of
resting human brain using echo-planar MRI.
Magn Reson Med 1995;34(4):537-541. doi:
10.1002/mrm.1910340409.
2. Lowe M J, Mock BJ, Sorenson JA. Functional
connectivity in single and multislice
echoplanar imaging using resting-state
fluctuations. Neuroimage 1998;7(2):119-132.
doi: 10.1006/nimg.1997.0315.
3. Cordes D, Haughton VM, Arfanakis K, et al.
Mapping functionally related regions of brain
with functional connectivity MR imaging.
AJNR Am J Neuroradiol 2000;21(9):1636-
1644.
4. Greicius MD, Krasnow B, Reiss AL, Menon
V. Functional connectivity in the resting
brain: a network analysis of the default
mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A
161
 靜息態功能性核磁共振的應用
2003;100(1):253-258. doi: 10.1073/pnas.013
5058100.
5. Bonakdarpour B, Parrish TB, Thompson CK.
Hemodynamic response function in patients with
stroke-induced aphasia: implications for fMRI
data analysis. Neuroimage 2007;36(2):322-331.
doi: 10.1016/j.neuroimage.2007.02.035.
6. Carusone LM, Srinivasan J, Gitelman DR,
Mesulam MM, Parrish TB. Hemodynamic
response changes in cerebrovascular disease:
implications for functional MR imaging. AJNR
Am J Neuroradiol 2002;23(7):1222-1228.
7. Fridriksson J, Rorden C, Morgan PS, Morrow
KL, Baylis GC. Measuring the hemodynamic
response in chronic hypoperfusion. Neurocase
2006;12(3):146-150. doi: 10.1080/135547906
00598816
8. Amemiya S, Kunimatsu A, Saito N, Ohtomo
K. Impaired hemodynamic response in the
ischemic brain assessed with BOLD fMRI.
Neuroimage 2012;61(3):579-590. doi: 10.
1016/j.neuroimage.2012.04.001.
9. Roc AC, Wang J, Ances BM, Liebeskind DS,
Kasner SE, Detre JA. Altered hemodynamics
and regional cerebral blood flow in patients
with hemodynamically significant stenoses.
Stroke 2006;37(2):382-387. doi: 10.1161/01.
STR.0000198807.31299.43
10. Schneider SC, Archila-Melendez ME, Gottler
J, et al. Resting-state BOLD functional
connectivity depends on the heterogeneity of
capillary transit times in the human brain A
combined lesion and simulation study about
the influence of blood flow response timing.
Neuroimage 2022;255:119208. doi: 10.1016/
j.neuroimage.2022.119208
11. Zhu J, Jin Y, Wang K, et al. Frequency-
dependent changes in the regional
amplitude and synchronization of resting-
162
state functional MRI in stroke. PLoS One
2015;10(4):e0123850. doi: 10.1371/journal.
pone.0123850.
12. Tsai YH, Yuan R, Huang YC, Yeh MY, Lin CP,
Biswal BB. Disruption of brain connectivity in
acute stroke patients with early impairment in
consciousness. Front Psychol 2014;4:956. doi:
10.3389/fpsyg.2013.00956.
13. Guo J, Yang M, Biswal BB, Yang P, Liao W,
Chen H. Abnormal functional connectivity
density in post-stroke aphasia. Brain Topogr
2019;32(2):271-282. doi: 10.1007/s10548-018-
0681-4.
14. Li S, Ma Z, Tu S, et al. Altered resting-state
functional and white matter tract connectivity
in stroke patients with dysphagia. Neurorehabil
Neural Repair 2014;28(3):260-272. doi:
10.1177/1545968313508227.
15. B e c k m a n n C F, D e L u c a M , D e v l i n J T,
Smith SM. Investigations into resting-state
connectivity using independent component
analysis. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci
2005;360(1457):1001-1013. doi: 10.1098/
rstb.2005.1634.
16. Kim HJ, Cha J, Lee JM, et al. Distinctive
resting state network disruptions among
alzheimer's disease, subcortical vascular
dementia, and mixed dementia patients. J
Alzheimers Dis 2016;50(3):709-718. doi:
10.3233/JAD-150637.
17. Zhang Y, Zhang X, Ma G, et al. Neurovascular
coupling alterations in type 2 diabetes: a
5-year longitudinal MRI study. BMJ Open
Diabetes Res Care 2021;9(1). doi: 10.1136/
bmjdrc-2020-001433.
18. Biswal BB, Mennes M, Zuo XN, et al. Toward
discovery science of human brain function.
Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(10):4734-
4739. doi: 10.1073/pnas.0911855107.
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Resting-State Functional MRI Applications:

A Literature Review
Yi-Cheng Lin1, 2, Chih-Ping Chung3
1
Department of Neurology, Taipei Municipal Gan-Dau Hospital, Taipei, Taiwan.
2
Department of Medicine, National Yang Ming Chiao Tung University College of Medicine, Taipei, Taiwan.
3
Department of Neurology, Neurological Institute, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Resting-state fMRI (rs-fMRI) has been increasingly used in patients with neurovascular disorders.
In this article, we introduce and summarize the principle of rs-fMRI and its clinical applications as a
biomarker. One of the most important applications is to analyze the functions and integrity of neurovascular
coupling. Rs-fMRI does not require subjects to perform any specific task. Therefore, rs-fMRI has an
advantage when studying patients who could not cooperate with commands, such as stroke patients.

Keywords: Resting state fMRI, Neurovascular disease, Neurovascular coupling

Corresponding author: Dr. Chih-Ping Chung, Department of Neurology, Neurological Institute, Taipei Veterans General
Hospital, Taipei, Taiwan.
E-mail: pin324pin324@gmail.com

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