綜 說 如何以影像特徵辨別NOTCH3 突變相關之腦出血

如何以影像特徵辨別NOTCH3 突變相關之腦出血

陳志昊

台大醫院神經部暨腦中風中心

1. 前　　言 (lobar)，在腦部核磁共振(MRI)上則可看到多發
性微出血點7-9。
自發性腦出血(ICH)是較為嚴重的腦中風類
型，約佔台灣中風病人的15-20%1。腦出血的成 2. 為何要辨別出NOTCH3 突
因與分類有許多種，兩大最常見病因為高血壓
變相關之腦出血病患?
性血管病變(hypertensive angiopathy)與腦部類澱
粉血管病變(cerebral amyloid angiopathy, CAA)， 第一個原因是盛行率。首先，過往文獻顯
且這兩種病因都是屬於腦部小血管疾病(cerebral 示台灣CADASIL病患超過70%都帶有NOTCH3
2, 3
small vessel disease)的範疇 。高血壓性血管病 p.R544C位點突變，可說是台灣本土病人的突
變相關之腦出血位置通常好發於腦部深層，如 變熱點 10, 11。在一項根據將近2,000位台灣中風
基底核、視丘、腦幹等，而腦部類澱粉血管病 病患的DNA基因組檢測研究中，發現NOTCH3
變則典型侷限在腦部皮質。此外在腦部核磁共 p.R544C位點盛行率將近2.8%；且若是以腦出
振影像(MRI)上，前者通常會看到深層的大腦 血表現的病患(樣本數265)，其盛行率則高達
微出血點(cerebral microbleeds, CMBs)，而後者 5%12。因此，在台灣可能將近20位腦出血病患
的CMBs則侷限於腦部皮質。臨床特色上，前 中就有一位帶有NOTCH3 p.R544C突變，不可
者好發於中年有高血壓病史者，後者則好發於 小覷。
4
老年人且可根據Boston criteria診斷 。 第二個原因則是臨床及影像特色可能難以
遺傳性腦部小血管疾病中，最常見的疾 和非基因突變相關的腦出血區分。例如，過往
病是由NOTCH3基因突變造成的CADASIL 觀察到CADASIL病患腦出血位置可以在深層
(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with (視丘)或表層(皮質)，微出血點也可分布在混合
Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)5。 區域(同時合併深層與表層)，因此分類上會類
就學理上來說，CADASIL亦可造成腦出血，但 似於混合性腦出血，而這種分類一向被認為較
根據過往歐美文獻，幾乎沒有觀察到CADASIL 接近於高血壓性腦出血。但有少數情況亦會單
病患的腦出血表現。然而在東亞、特別是台灣 獨皮質出血、或皮質微出血點，因此也需要與
病患中，被報導有將近20-30%的CADASIL病 類澱粉血管病變區分。
6, 7
患會出現腦出血的表現 。NOTCH3突變相關 第三個原因則是疾病嚴重度，根據一篇研
之腦出血的病患通常合併有高血壓病史，出血 究收納67位CADASIL中風病患的長期追蹤資料
位置則好發在視丘，但也可以出現在大腦皮質 顯示，以腦出血為首次中風表現者，每年中風

通訊作者：陳志昊醫師，台大醫院神經部
E-mail: antonyneuro@gmail.com
DOI: 10.6318/FJS.202306_5(2).0002

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復發率高達10.9%，相比之下，以缺血性腦中 WML score (2.8 vs 1.6, p = 0.02)、prominent

風為首次中風表現者復發率則為7.0% (log-rank
p = 0.03)8。另一篇專門收納腦出血病患的研究
則發現，帶有NOTCH3基因突變者，每年中風
復發率比沒有基因突變者來得高 (9.1% vs 4.5%,
13
log-rank p = 0.03) 。
綜上所述，若能根據臨床特色或腦部影
像，在腦出血病患中及早辨認出NOTCH3突變
者，仍是有其臨床意義的。以下簡述兩篇相關
研究。
juxtacortical WML (69% vs 16%, p < 0.001)、
external capsule WML (46% vs 12%, p < 0.001)
這三項；在經過多變項校正後，prominent
juxtacortical WML最能顯著預測NOTCH3
p.R544C突變(adjusted OR 20.9, 95% CI 4.94-
88.6)，此特徵本身預測有NOTCH3基因突變
的敏感性為69%、特異性為84%、陽性預測率
16%、陰性預測率98%，且在area-under-curve表
現上也勝過其他電腦斷層影像特色。此「明顯
的皮質旁白質病變」可見圖一，其中(A)-(C)為

3. 以 腦 部 電 腦 斷 層 分 辨 卡通示意圖，(D)-(F)為實際電腦斷層影像14。
那麼這種「明顯的皮質旁白質病變」其臨
NOTCH3 突變相關腦出血
床意義到底是什麼呢？以往文獻會發現在多發
雖然腦部核磁共振是診斷腦部小血管疾病 性硬化症病患、某些遺傳性白質病變疾病、或
的黃金標準，但臨床實務上，許多腦出血病患 經過腦部放射線治療者可能會觀察到這種影像
可能因為嚴重度或其他原因，沒有接受到核磁 特色，但若在腦部小血管疾病，通常是要到很
共振檢查，而只接受了一開始的電腦斷層。因 嚴重的長年高血壓病患者才會被觀察到。在我
此，從腦出血病人的電腦斷層影像開始辨別， 們的研究裡也發現，若用每10歲年紀分層，基
或許更能系統性地找出NOTCH3突變者。根據 因突變者即使僅50-60歲，已有超過一半病患
文獻回顧以及影像科醫師的協助之下，我們設 影像上有明顯的皮質旁病變。相較之下非基因
定了以下幾種可在電腦斷層上判讀的腦部小血 突變者則是隨年紀增長而緩慢上升，直到80歲
管疾病或CADASIL相關之影像指標：腦部白 以上僅有不到40%病患有此影像表現。由此可
質病變嚴重度(total white matter lesion (WML) 見，若在相對中年的腦出血病患、不一定有很
score)、明顯的皮質旁白質病變(prominent 明顯的高血壓病史，卻看到如此明顯的皮質旁
juxtacortical WML)、前顳葉白質病變(anterior 白質病變的話，遺傳性的腦部小血管疾病需要
temporal lobe WML)、外殼白質病變(external 優先列入鑑別診斷。此篇研究的發現，也許可
capsule WML)、大腦萎縮嚴重度(cortical and 以提供臨床醫師在判讀腦出血電腦斷層時，判
14
central atrophy score)、小洞性腦梗塞等 。 斷病患是否有遺傳性腦部小血管病變之可能。
我們根據台灣多中心收案的Formosan 然而，這個影像特色也有局限，例如就
Stroke Genetic Consortium中，找到了321位腦 算帶有基因者，也有30%左右沒有這個觀察到
出血個案，其中299位有可判讀的電腦斷層影 明顯的皮質旁白質病變，因此診斷敏感性不是
像，在這些人當中13位(4.3%)帶有NOTCH3 很高。此外若病患有嚴重水腦，則腦室旁的
p.R544C突變。在臨床特色、中風嚴重程度、 transependymal absorption也可能造成假陽性。
血塊大小、出血位置等項目上，有突變者與無 病患若有先前的腦室外引流或額葉手術的話，
基因突變者並沒有任何顯著差異，除了基因突 附近區塊的白質也會呈現假陽性病變。這些鑑
變者帶有高血脂比例較高以外(69% vs 31%, p 別診斷都需要納入考量。
= 0.004)。然而在電腦斷層特色上，有基因突
變者其白質病變明顯較為嚴重，尤其是total

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圖一　明顯的皮質旁白質病變(prominent juxtacortical WML)說明：(A)–(C)首先要在電腦斷層上找

到centrum semiovale的切面，而(A)代表正常白質，(B)及(C)都是有prominent juxtacortical
WML，其中又以(C)較為嚴重。(D)一位基底核出血病患，雖有些腦室旁白質病變，但卻沒
有明顯的皮質旁白質病變，此病患並沒有帶有NOTCH3 p.R544C基因突變。(E)與(F)為兩位
不同的視丘出血病患，其有明顯的皮質旁白質病變，而且可見從腦室旁白質病變一路延伸
到centrum semiovale區塊；這兩位病患都帶有NOTCH3 p.R544C基因突變。(原圖出處：Chen
C-H, et al. Stroke & Vascular Neurology 2022;7:e001020)

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4. 以 核 磁 共 振 影 像 分 辨 病患，並使用次世代定序方式涵蓋常見的遺傳
性小血管疾病基因，包括NOTCH3、HTRA1、
NOTCH3 突變相關腦出血
GLA、TREX1、及COL4A1等基因都做了完整
雖然電腦斷層可以在一定程度上幫助判 定序。在收案的206位腦出血病患中，排除了
斷，但腦部小血管疾病的診斷黃金標準還是 影像上明顯是結構性病變、因出血體質或藥物
根據腦部MRI，因此從MRI上找到NOTCH3突 造成出血者、已符合Boston criteria之CAA個
變之影像特色還是有其必要性。此外，前述 案、或沒有完整MRI影像者之後，共納入45位
研究只有收納台灣本土熱點NOTCH3 p.R544C NOTCH3基因突變者，與109位無基因突變者
13
突變者，並沒有涵蓋所有可能的NOTCH3突變 。在臨床資料比較上，NOTCH3基因突變者
位點。在MRI的小血管指標，根據國際間通 有較高比例的雙親中風病史與同輩手足中風
用的STRIVE標準來看，包含了lacune、white 病史，並且有較高比例的視丘出血。在影像特
matter hyperintensity (WMH)、CMBs、enlarged 徵上，NOTCH3基因突變者白質病變明顯較嚴
perivascular space (EPVS)等，其中CMBs的分布 重，也有較多的小洞性梗塞以及CMBs，更重
又可依照腦部不同區塊去做詳細記錄。 要的是在CMBs分佈上，NOTCH3基因突變者
接著，我們使用台灣小血管疾病基因研究 在視丘以及海馬迴明顯較多。圖二可見到兩組
(Taiwan Associated Genetic and Nongenetic Small 病患CMBs分佈的熱區差異。經由羅吉斯迴歸
Vessel Disease, TAG-SVD)世代追蹤，此研究 分析後，建立了一個 NOTCH3-ICH預測分數，
專門收納臨床或影像上疑似腦部小血管疾病之 其中包含了：手足輩中風病史、視丘出血、

圖二　腦出血病患CMBs的分佈位置與數量：第一橫排為NOTCH3基因突變者，第二橫排為沒有基
因突變者，第三橫排為兩組的平均差異。在第三橫排可見到兩組差異最大的區塊分別是視丘
以及海馬迴。(原圖出處：Chen C-H and Chu Y-T, et al. European Journal of Neurology 2022;29:
3243–3254)

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任何腦部深層的小洞性梗塞、任何海馬迴的 et al. The Boston criteria version 2.0 for

CMBs、以及視丘CMBs > 5顆，以上每項目各 cerebral amyloid angiopathy: a multicentre,
一分，總分五分，若在兩分(含)以上者，預測 retrospective, MRI-neuropathology diagnostic
有NOTCH3基因突變的敏感性為89%、特異性 accuracy study. Lancet Neurol. 2022;21:714-
為64%、陽性預測率51%、陰性預測率93%。因 725. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00208-3.
此，此較高敏感度的NOTCH3-ICH預測分數， 5. Marini S, Anderson CD, Rosand J. Genetics
可供臨床醫師在收集了臨床以及影像資訊後， of Cerebral Small Vessel Disease. Stroke.
能在腦出血病患中及早辨認出可能的NOTCH3 2020;51:12-20. doi: 10.1161/STROKEAHA.
基因突變者。 119.024151.
6. Lai QL, Zhang YX, Wang JJ, et al. Occurrence

5. 結論與展望 of Intracranial Hemorrhage and Associated

Risk Factors in Cerebral Autosomal Dominant
要注意的是，目前這些影像辨認工具，尚 Arteriopathy With Subcortical Infarcts
未在台灣以外的CADASIL病患中套用過，因 and Leukoencephalopathy: A Systematic
此外推診斷能力還未知，這也是將來可進行國 Review and Meta-Analysis. J Clin Neurol.
際合作的部分。但台灣本土的臨床醫師若能更 2022;18:499-506. doi: 10.3988/jcn.2022.18.5.
熟悉這些資訊，知道在台灣中風病患中，遺傳 499.
性腦部小血管疾病的疾病負擔其實不輕，而能 7. Liao YC, Hu YC, Chung CP, et al. Intracerebral
藉由這些影像特徵及早辨認出可能的基因突變 Hemorrhage in Cerebral Autosomal Dominant
者，對於病患本身以及其直系親屬，都提供了 Arteriopathy With Subcortical Infarcts and
一些及早介入觀察以及說明預後的機會。 Leukoencephalopathy: Prevalence, Clinical
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 如何以影像特徵辨別NOTCH3 突變相關之腦出血

Identifying NOTCH3-Related Intracerebral Hemorrhage

by Neuroimaging Characteristics
Chih-Hao Chen

Stroke Center & Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
(CADASIL) caused by NOTCH3 mutation is a common cause of hereditary cerebral small vessel disease
with spontaneous intracerebral hemorrhage (ICH) as one of its clinical manifestations. In Taiwan, it is
estimated that ~5% of spontaneous ICH harbor NOTCH3 mutations. In past literature, NOTCH3 mutation
related ICH harbor similar clinical features with hypertensive-ICH. Given the high stroke recurrent rate and
potential pre-symptomatic family members, early identifying NOTCH3-related ICH is essential. Computed
tomography (CT) feature of prominent juxtacortical white matter lesion can identify NOTCH3-related ICH
with a sensitivity of 69% and a specificity of 84%. Besides, using magnetic resonance imaging (MRI) data,
a five-point NOTCH3-score consisted of a history of stroke in siblings, thalamic haemorrhage, any deep
nuclei lacunae, any hippocampal cerebral microbleed (CMBs) and a thalamic CMBs >5 can be calculated,
and a score ≥2 had a sensitivity of 89% and a specificity of 64% in identifying NOTCH3 mutation. In
conclusion, clinicians can use these CT or MRI features to guide them identifying NOTCH3-related ICH.

Keywords: intracerebral hemorrhage, CADASIL, NOTCH3, cerebral microbleeds

Corresponding author: Dr. Chih-Hao Chen, Department of Neurology, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.
E-mail: antonyneuro@gmail.com

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