綜 說 腦膜淋巴循環系統—腦中風治療的潛在標的

腦膜淋巴循環系統—腦中風治療的潛在標的

蔡欣熹 1、張哲逢 2
1
台大醫院北護分院 神經科
2
台大醫學院生理所

腦膜淋巴循環系統 逐漸減少其引流腦脊髓液與排除腦部大分子廢
物之能力6。
淋巴循環系統是人體循環系統的一個 由於大腦類澱粉蛋白的清除機制異常被認
重要部分，主要功能是引流體內的間質液體 為是阿茲海默氏的一個重要致病原因，因此腦
(Interstitial fluid)、調節免疫細胞的輸送與執行 膜淋巴循環於阿茲海默氏症中的病生理機轉有
免疫偵測(immune surveillance)。哺乳類動物的 較多的研究在探討。在阿茲海默氏症的基因轉
中樞神經系統過去被認為沒有類似淋巴管的構 殖小鼠模型中，可以在腦膜以及深處頸部淋巴
造存在，只知道腦脊髓液會經由某些機制引流 結上發現類澱粉蛋白 7, 8，除此之外，若將小鼠
至周邊的淋巴結當中。大腦廢物的排除與腦部 的腦膜淋巴管功能阻斷(loss-of-function)，腦
液體的交換可以經由一個腦部特有的膠淋巴循 部類澱粉的病理變化會變得更加嚴重，其記憶
環系統(glymphatic system)，這個系統是一個 功能也會相對的更差 7, 9。除了阿茲海默氏症之
假想的管道，實際上是一個遍佈大腦的空間， 外，其他中樞神經疾病也被發現與腦膜淋巴循
由膠細胞的尾足到血管旁的空隙(paravascular 環的功能密切相關，包括巴金森氏症、多發性
space)所組成，負責腦間質液與腦脊髓液的交 硬化症、腦部腫瘤等 10。腦膜淋巴循環同時也
換、大腦溶質、離子、與大分子物質的排除與 與腦中風後的復原以及後續的神經發炎反應密
平衡1。在2015年時有兩篇具有指標性的重要研 切相關，雖然研究目前尚侷限在動物模型，未
究發表，發現在小鼠的硬腦膜(dura)上存在有腦 來若拓展到臨床研究，對於促進中風後的腦細
膜淋巴管，與膠淋巴循環共同合作，將大腦的 胞復原與增進病患之預後，很有可能作為一個
腦間質液與蜘蛛膜下腔的腦脊髓液體經由這個 新穎的治療標的。
管道，引流至深處的頸部淋巴結，進入周邊淋
巴循環當中 2, 3。後續在人體解剖組織的研究與 缺血性腦中風
高解析度磁振影像的資料也證實，人類同樣具
有這樣的腦膜淋巴管構造 4, 5，進而開啟了近年 只有少數的動物研究在探討腦膜淋巴循環
來許多研究探討腦淋巴循環在老化以及腦部疾 系統於缺血性腦中風中所扮演的角色，而根據
病中所扮演的病生理機轉與角色。在老化的過 不同的研究設計與使用的動物模型，各研究的
程中，腦膜淋巴管的功能會逐漸下降，其管徑 結果稍有不同，也因此腦膜淋巴循環對於缺血
會減小，腦膜覆蓋率下降且淋巴管分枝減少， 性中風是有害還是有益，尚無定論。

通訊作者：蔡欣熹醫師，台大醫院北護分院神經科
E-mail: hsinhsi@ntu.edu.tw
DOI: 10.6318/FJS.202306_5(2).0003

140
 腦膜淋巴循環系統—腦中風治療的潛在標的
在一篇較早期的研究中，使用大鼠中大腦
動脈阻塞模型(Middle cerebral artery occlusion
stroke model, MCAO)，發現若把腦淋巴循環
終端的頸部淋巴結阻斷之後，腦梗塞以及其伴
隨之腦水腫的範圍會增加 11。然而，更近期的
研究卻看到相反的結果，根據一篇2009年發表
於Nature Communications的研究，若將MCAO
大鼠的表淺頸部淋巴結移除之後，伴隨中風而
來的神經發炎反應會減緩，腦梗塞的範圍會減
12
少 ，表示大腦‒腦膜‒頸部淋巴結的溝通路徑
對於調控發炎反應具有重要的角色。另外一
個更近期的研究則使用了兩種不同的缺血性中
風小鼠模型，結果發現在光栓局部中風模型
(photothrombosis-induced focal stroke model, PT)
的小鼠上可以看到中風後腦膜淋巴管增生的現
象，但這樣的狀況在MCAO小鼠中則沒有出
現。除此之外，這個研究也發現若沒有這樣的
腦膜淋巴管增生，缺血性中風後的小鼠會有較
大的中風嚴重度13。
總結而言，目前腦膜淋巴循環對於缺血性
中風的影響還未明，可以知道的是，大腦實質
的缺血性損傷會影響腦膜淋巴管的功能，並且
經由頸部淋巴結的溝通進而影響周邊與中樞的
發炎反應，未來還需要更多的研究來確立最適
合的動物模型，以及了解其在缺血性中風中所
扮演的確切角色。
蜘蛛膜下腔出血
蜘蛛膜下腔出血會顯著影響到腦脊髓液的
產生、吸收與整體動態平衡，而因此與腦膜淋
巴循環有密切的關係 14。既然腦膜淋巴系統有
助於大腦清除大分子物質，如類澱粉蛋白，其
在蜘蛛膜下腔出血是否能夠清除紅血球便是個
相當重要的問題。早期的研究已經發現，阻斷
頸部淋巴結會使得蜘蛛膜下腔出血後的腦部急
性傷害加劇，包括腦血流下降、腦水腫，更多
15-17
的氧化壓力以及神經元損傷
篇重要的動物研究發表，發現在蜘蛛膜下腔出
血後約四個小時，這些紅血球就會被引流到深
部頸部淋巴結中，而且若將腦膜淋巴管破壞，
紅血球無法被淋巴系統引流，後續的神經發炎
反應會較嚴重、老鼠的神經學預後也會比較差
18
。有趣的是，在蜘蛛膜下腔出血之後，腦膜
淋巴循環流量會增加，但若抑制腦膜淋巴管的
增生，老鼠在出血後30天的神經發炎與行為功
能也會較差 18。這樣的結果表示發生蜘蛛膜下
腔出血後，急性期的腦膜淋巴循環可以協助將
紅血球清除離蜘蛛膜下腔; 而且在慢性期中，
腦膜淋巴管的增生也有促進組織復原與調控發
炎反應的角色。
由於腦膜淋巴與膠淋巴循環之間的密切
關係，未來的研究需要探討這些位於蜘蛛膜下
腔的紅血球或其代謝物，是否會經由膠淋巴循
環而影響腦實質。目前對於在蜘蛛膜下腔出血
後，腦膜淋巴管或是位於腦膜上的發炎細胞要
如何調控大腦實質的神經發炎反應還尚未了
解，若能釐清急性期與慢性期分別發生的病生
理機轉，未來也許可以藉由調控腦膜淋巴循環
來達到減少神經損傷或是促進神經復原的功
用。
腦實質出血
腦出血後所產生的血塊以及其代謝物、如
鐵質，會對腦實質產生物理性與化學性傷害，
造成神經損傷。目前臨床上的內科治療除了積
極降壓之外並沒有太大突破，然而動物研究中
有發現若能促進內生血塊清除，將可以減少腦
出血後所產生的神經傷害 19, 20。腦膜淋巴循環
在促進腦實質出血之清除與促進神經修復極可
能扮演重要的功能，我們的研究團隊利用腦出
血小鼠模型，發現在出血後一至兩週開始會出
現腦膜淋巴管增生與淋巴引流量增加的現象，
而且這個現象會持續長達至少兩個月，表示腦
膜淋巴循環的改變不僅僅是腦出血急性期的反
。2020年時一 應，而是一個更長期的變化，甚至可能會影響
到中風後的神經修復反應 21。我們的研究結果
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發現利用頸部淋巴結結紮術與光動力燒灼術等
方法，可以將小鼠的腦膜淋巴循環阻斷，而被
阻斷的腦出血小鼠清除血塊的能力會下降; 反
之，若在小鼠枕骨大孔中注射淋巴管增生因子
或是利用腹腔注射Cilostazol的方式加強其腦膜
淋巴循環，小鼠清除血塊至頸部淋巴結的能力
會增強，其出血後造成的血塊大小會減少，同
21
時老鼠的神經功能也會有顯著的改善 。我們
的結果對於了解腦膜淋巴循環在腦出血中所扮
演的角色，具有先驅且重要的意義，也延伸了
過去在蜘蛛膜下腔出血的研究結果，發現腦膜
淋巴循環系統不僅僅會清除位於腦脊髓液體的
紅血球，同時也會將在腦實質中的紅血球，經
由腦血管旁間隙與腦脊髓液循環後，清除至腦
膜淋巴管而最終進入周邊淋巴循環當中。也因
此，腦膜淋巴循環的功能好壞將會顯著影響腦
出血的疾病病程與預後。
在我們的研究中，我們利用注射Cilostazol
來增強小鼠的腦膜淋巴循環功能。Cilostazol雖
然是個抗血栓藥物，由於其對內皮細胞的作用
以及多重效應(pleotropic effect)，過去已有其他
研究發現此藥物會作用在淋巴內皮細胞，並促
進周邊淋巴循環21, 22。我們的研究結果更確立了
Cilostazol在淋巴循環的效用，由於此藥物本身
已經是上市且有多重適應症之口服用藥，未來
若能在臨床試驗上確立其促進血塊經由淋巴循
環系統清除的療效與安全性，將會是個很有潛
力的治療選擇。
結　　語
隨著我們對於腦淋巴循環的認識，逐漸了
解其對中樞神經系統疾病之重要性。從過去大
家專注的膠淋巴循環開始，近年來在腦膜淋巴
循環的進展更是加速了我們研究腦淋巴系統病
生理機轉的進展，同時開啟了許多創新的研究
方法，但也衍生出更多背後複雜的研究問題，
例如伴隨而來的發炎反應、免疫表現與分生機
制等。除了神經退化性疾病之外，腦淋巴循
142
環，尤其腦膜淋巴循環對於腦中風的治療也是
個新興的研究領域，對於加速腦中風後的復原
應當是個值得切入的方向。目前臨床上尚無很
好或可近性較高的方式可以評估病人的腦膜淋
巴管與測量腦膜淋巴引流量，未來需要發展更
多非侵入性的方法學、如功能性影像，來評估
臨床病患的腦膜淋巴功能。除了累積更多基礎
實驗的結果來確立其在缺血性中風與出血性中
風後的角色之外，也需要思考如何能夠將基礎
實驗結果銜接到臨床試驗，真正達到增進病患
福祉的最終目的。
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 腦膜淋巴循環系統—腦中風治療的潛在標的

Meningeal Lymphatic System—A Potential Treatment

Target for Stroke Patients
Hsin-Hsi Tsai1, Che-Feng Chang2
1
Departments of Neurology, National Taiwan University Hospital Bei-Hu Branch, Taipei, Taiwan.
2
Department and Graduate Institute of Physiology, National Taiwan University College of Medicine, Taipei, Taiwan.

ABSTRACT
Lymphatic drainage is essential for maintaining overall tissue fluid and solute balance, proper
metabolic function, and macromolecule clearance. The newly discovered meningeal lymphatic system
within the dura mater carries macromolecules away from the brain parenchyma and transports cerebral
spinal fluid to the cervical lymph nodes in the periphery. This system has been considered to play a major
role in neurodegenerative diseases and other central nervous system disorders, including stroke. In this
article, we will briefly introduce current advances in the understanding of meningeal lymphatic system
in different stroke subtypes, including ischemic stroke, subarachnoid hemorrhage and intracerebral
hemorrhage.
We recently performed a pilot study which investigated the contribution of the meningeal lymphatic
system to intracerebral hemorrhage pathologies using animal models. we observed that meningeal
lymphangiogenesis and increased lymphatic drainage occurred until late phase after stroke, suggesting
a potential role in the recovery phase. The impairment of meningeal lymphatic function impeded
intraparenchymal hematoma resolution, whereas its enhancement reduced hematoma volume and
ameliorated neurological deficits. Based on the results from current literature and hypothesis, meningeal
lymphatics has been considered to have major implications after strokes, and yet its pathophysiology and
translational potential remain to be tested in future studies.

Keywords: Intracerebral hemorrhage, Meningeal lymphatics, Cervical lymph node

Corresponding author: Dr. Hsin-Hsi Tsai, Departments of Neurology, National Taiwan University Hospital Bei-Hu Branch,
Taipei, Taiwan.
E-mail: hsinhsi@ntu.edu.tw

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