不孕不育、出生缺陷与试管婴儿

卢大儒
复旦大学生命科学学院
国家卫健委出生缺陷与生殖健康重点实验室

drlu@fudan.edu.cn
 目
1 不孕不育

录
2 出生缺陷及遗传病
CONTENTS

3 试管婴儿
01 不孕不育
受精-生命的起始

顶
体
反
应
顶体反应是受精作用的反应之一，包括顶体受体的激活、顶体膜与
精细胞质膜融合、顶体中水解酶的释放、卵细胞外被（透明带）的水解
等，最终导致精细胞质膜与卵细胞质膜的融合。

精子获能是顶体反应的前提，精与卵相遇后，启动顶体反应。精子
头部的顶体外膜与卵子细胞膜融合、破裂，形成许多小孔，释放出包含
多种蛋白水解酶的顶体酶，使卵子外围的放射冠及透明带溶解。
 祖国的未来：少年强则国家强！

宝贝的下一代
新生人口逐年下降
 严峻的不孕不育现状

目前, 全国有育龄夫妇约2.3亿人,不
孕不育发生率大概在15%到20%, 也就是
说至少有一千万个家庭受生育难题的困扰。
中国几千年传宗接代的“香火观念”一直
承袭到现在,使得中国家庭很重视生育问
题。许多不孕不育的夫妻为治病不惜花费
大量的精力和金钱四处求药。
 不孕不育定义及病因学
◆ 不孕的医学定义为一年以上未采取任何避孕措施，性生活正常而没有成功妊娠。主要分为原发不
孕及继发不孕。原发不孕为从未受孕；继发不孕为曾经怀孕以后又不孕。根据这种严格的定义，
不 孕 是 一 种 常 见 的 问 题 ， 大 约 影 响 到 至 少10%～ 15%的 育 龄 夫 妇 。

◆ 引起不孕的发病原因分为男性不育和女性不孕。10%- 15%的夫妇受不孕不育症的影响。这是是
20- 45岁 人群中 的最常见的病症之一。

Chowdhury SH Infertility. Essentials for the Canadian Medical Liscensing Exam: Review and Prep for MCCQE Part I. 2nd edition. Wolters Kluwer. Hong Kong. 2017.
 不孕不育发病率提高

根据《中国不孕不育现状调研报告》公布的数据，中国的不孕不育率从20年前的2.5%-3%，攀升到
12.5%-15%左右，患者人数超过5000万。
WHO已将不孕不育与心血管病和肿瘤列为当今影响人类生活和健康的三大主要疾病。
不孕不育与年龄

Reduction in natural fertility with increasing age

Farquhar C M, Bhattacharya S, Repping S, et al. Female subfertility[J]. Nature reviews Disease primers, 2019, 5(1): 1-
 不孕不育的常见病因
➢ 获得性生殖道感染
➢ 获得性生殖系统损伤
➢ 内分泌紊乱
➢ 免疫性因素
➢ 系统性疾病
➢ 外源性因素（环境污染物、生殖毒性药物）
➢ 遗传学异常: 染色体异常(数目或结构) 或 单基因异常
➢ 20-30% 的患者病因不明
 遗传与不孕不育
引起不孕的发病原因分为女性不孕、男性
不孕和双方共同原因不孕。排卵障碍、精液异
常、输卵管异常、不明原因不孕、子宫内膜异
位症、宫颈因素和其他如免疫学不孕等。
从另外一个角度，不孕不育分为遗传和环
境因素及其相互作用，上述方面均包括遗传和
环境因素。

不孕不育遗传因素：染色体病、基因组病和单基因病。
染色体病：像染色体数目异常的 45,X引起的女性特纳综合征和 47,XXY引起的男性克氏 综合
征都会引起男性和女性出现不孕不育情况。
基因组病：比较常见的是发生在男性的Y染色体上 AZF 基因微缺失，是导致男性非梗阻性无
精症的主要病因。
单基因病：也有一些比较常见的病因，比如 CFTR基因突变是引起男性梗阻性无精症最常见的
病因，还有一些导致女性卵巢发育异常的基因。
 不孕不育的遗传学异常——染色体异常

染色体异常可导致性腺发育异常、卵巢功能减退、精子生成障碍等，进而导致不孕症的发生。据统计，
不 孕 症 患 者的染色体异常发生率是 普通人群的 2~3 倍，女性不孕症患者的染 色 体 异 常 发 生 率 低 于 男 性 。

染色体异常包括染色体数目和结构异常。染色体数目异常是不孕症患者的主要畸变类型，常见于女性
特 纳 综 合 征（ 45， X）、男性克氏综合征（ 4 7，XXY等），雅各布综合征（ 47 ， X Y Y ） 其 他 类 型 的 性 发
育 异 常 疾 病（ d i s o r d e r o f s e x d e v e l o p m e n t ，DSD）及早发性卵巢功能不全（ p r e m a t u r e o v a r i a n
i n s u f f i c i e n c y ， POI ）等也会导致不孕症 。

The phenotype and current genomic understanding of Turner syndrom

Liu Y， Kong X， Wu Q， et al. Karyotype analysis in large-sample infertile couples living in Central China: a study of 14965 couples[J]. Journal of assisted reproduction and genetics，
 染色体平衡易位
染色体平衡易位：是指两条染色体同时发生一处断裂，并发生错误拼接交换（非同源末端链
接）而引起的染色体结构变化，主要包括相互易位和罗氏易位。

平衡易位是一种遗传病，可以遗传给后代。

 临床上大多数平衡易位携带者为遗传性
 1959年 Levan 教授首次报道了罗伯逊易位
 1962年 Edwards教授首次报道了相互易位
 罗伯逊易位新发于卵母细胞减数分裂错误
 相互易位新发于精原细胞减数分裂和有丝 罗伯逊易位
相互易位 发生在13、14、15、21和22号
分裂错误 染色体之间，核型为45,XN
发生在任何两条染色体之间，
核型为46,XN

Bandyopadhyay, et al. 2002; Thomas, et al. 2010; Hockner, et al. 2002;

 平衡易位与不孕不育
染色体平衡易位患病率：
（1）在人群中，约0.27% ，即在人群中患病率为 1/375
（2）在不育不育夫妇中，约为2.1%，即 每50对夫妇中就有1对
（3）在复发性流产夫妇中，约为8.1%，即每12对夫妇中就有1对

染色体平衡易位携带者临床表现：
（1）反复流产或不孕不育（~90%）
（2）卵巢早衰、少弱精子症
不孕不育
（3）智力异常、发育异常
（4）其他：如肿瘤，血液肿瘤/实体瘤

大多数平衡易位携带者需要PGT干预
Nielsen J, et al.1991; Clementini E, et al.2005; Dong, et al.2019
反复自然流产
卵巢早衰
 染色体倒位与不孕不育
染色体倒位：是指染色体发生两次断裂后，产生的两断点之间染色体片段倒转180°后重新连接。包括臂内倒位及臂
间倒位，倒位没有遗传物质的丢失。大多数倒位是多态性（人群常见），少数是致病性的

 如果着丝粒在倒位环的外面（臂内），则在减数分裂后
期会出现“断片和桥”的现象，造成很大缺失; 断片则不
能进入子细胞的核内，由此形成的配子往往是致死的，
导致不孕

 如果着丝粒在倒位环的里面（臂间），在环内发生交换
后，虽然不会出现"桥"和断片， 但也会使交换后的染色
单体带有缺失或重复，形成不平衡的配子，导致流产或
出生缺陷

臂内倒位 臂间倒位
 基因组拷贝数异常（CNV）

涉及到数kb数mb的基因组大片段缺失
和重复。染色体核型分析不一定看得出，
至多为微缺失与微重复。
染色体核型是一个初步检测方法；更
多的依靠基因芯片和NGS检测技术。

CNV 在卵巢早衰（premature ovarian

failure，POF），男性无精子症、严重少精
子症，DSD等不孕症相关疾病发生发展中
的作用日益受到关注。
 男性不育分类

 男 性 不 育 是 一 种多因素的
病 理 状 况 ， 影 响约 7%的
男 性 人 口 。 男 性不育的遗
传 学 是 非 常 复 杂的，因为
精液和睾丸的组织学表型
极 其 异 质 性 ， 至少 2000
个基因参与精子发生。

 遗 传 筛 查 对 其 诊断价值、
临床决策和适当的遗传咨
询是有必要的。
不育男性中导致精子数量和质量缺陷的遗传异常

Gunes S, Esteves S C. Role of genetics and epigenetics in male infertility[J]. Andrologia, 2021, 53(1): e13586.
 男性不育症的原因

 (i) 下 丘脑-垂 体轴功 能障碍 ；

 (ii) 精 子 发生 的定量改变；
 (iii) 精 子 发生 的定性改变；
 (iv) 导 管阻塞/ 功能障 碍。

 不 孕 症 患 者 的CNV 负荷明显
高于正常精子患者，而全外
显 子 组 分 析 已 被证明是一种
男性性腺轴及其相互作用示意图
非常成功的诊断工具，用于
家 族 性 男 性 不 育病例。

GnRH: Gonadotrophin-releasing hormone, FSH: Follicle stimulating hormone,

LH: Luteinizing hormone þPositive effect, - Inhibitory effect.

Csilla Krausz. Genetics of male infertility[J]. Nat Rev Urol.2018 Jun;15(6):369-384.

Zavaleta M C, et al. Assessment of hormonal status in male infertility. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 2022: 102447.
 男性不育症基因的研究进展

从20世纪中叶开始，对男性不育症遗传原因的鉴定，一直持续到今天的协助下新的分子技术的发展和技术进步使得
关键基因的发现和描述负责各种亚型的人类男性不育症。男性在35岁之前怀孕成功率更高。

Xavier M J et al. Disease gene discovery in male infertility: past， present and future[J]. Human Genetics， 2021， 140(1): 7-19.
 男性不育——染色体畸变

13.5% 的不孕症患者报告了染色体异常
(290/2150)；1290 人中有 150 人（11.62%）
男性，860 人中有 140 人（16.28%）女性。
在不育男性中，134/1290 (10.38%) 男性检测
到染色体数目异常，16/1290 (1.24%) 男性检
测到结构异常。在不育女性中，75/860
(8.72%) 女性检测到染色体数目异常，31/860
(3.6%) 女性检测到染色体结构异常，22/860
(2.56) 女性检测到性染色体嵌合体。

El-Dahtory F, Yahia S, Rasheed R A, et al. Prevalence and patterns of chromosomal abnormalities among Egyptian patients with infertility: a single institution’s 5-year
experience[J]. Middle East Fertility Society Journal, 2022, 27(1): 1-5.
 男性不育——克氏综合征（klinefelter syndrome）

克 氏 综 合 征在男性患者中存在一个或多个额外的“ X”染色
体 。 新 生 男孩发病率为 1/600名 和 最 常 见 的 染 色 体 异 常 ， 导
致男性性腺功能减退和不育。

克 氏 综 合 征在无精子症和少精子症患者中分别高达 67% 和
19% ( Huynh et al. 2002 ; Mau - Ho lzmann 2005 )

KS 不是遗传的，通常由减数分裂不分离或合子后不分离引
起（ Bo no mi et al. 2 0 1 7 ； Lo s 和 Fo r d 2020 ）。

K S 以 多 种 形 式 存 在 ， 其 中 最 常 见 的 是 在 受 影 响 ( 47，XXY)
的细胞中获得额外的 X 染色体拷贝，发生在超过 90% 的
病 例 中 。 X染色体的额外拷贝也可能仅存在于某些细胞中，
称 为 马 赛 克克氏综合征 ( 46，XY/47， XXY) ，其特点是症
状 较 少 。 在极少数情况下，每个细胞中可能会发现超过两
个 X 染 色 体拷贝（例如， 48， XXXY 和 49，XXXXY） ，
从而导致严重的情况( Bo n o m i et a l.2017 ）。

典 型 特 征 包括高性腺性腺功能减退、睾丸小、不孕和认知功
能障碍。（ Halt r ich I . 2019 ）
 男性不育——染色体平衡易位导致男性不育

➢ 患者有两年的不育病史和严重的少精症，通过染色体分析，患者在
20号和22号染色体上存在一个染色体平衡重排。这种染色体异常现
胎儿睾丸组织中DNaseI超敏区域
象导致SYCP2基因的活性增加了20倍。

➢ 不平衡配子分离可能导致反复流产，很少对不育男性的染色体平衡重排进
行跟踪。研究表明染色体重排也可能破坏或紊乱在生育中起重要作用的基
因，因此在今后的研究中应该考虑这一情况对不孕不育的影响。

Schilit et al. The American Journal of Human Genetics， 2020

 男性不育——染色体倒位

在减数分裂交叉过程中，中心倒置可能导致精子/卵子染色体不平衡，导致不孕或反复流产。

Figure 1. Karyotypes of the three patients included into the study. The Inv(12) chromosomes marked with arrow. a)
The karyotype of the patient with recurrent miscarriages in family 1, b) The karyotype of the case with infertility in
family 2,c) The karyotype of the patient with infertility in family 3

Murat K, KARATAŞ Ö F. Association of Pericentric Inv (12)(p11. 2q14) with Infertility and Recurrent Miscarriages: Case Report and Literature Review[J]. Duzce Medical Journal, 21(2): 132-135.
 男性不育——Y染色体微缺失

全球约有 15％的育龄夫妇遭受不育的困扰，在已知男性不育的遗传因素中，Y染色体微缺失仅次于克氏综
合症（47，XXY），是居于第二的遗传因素。 Y染色体微缺失主要是AZF区（azoospermia factor， AZF）的微缺
失，该区域包含精子生成相关的基因家族，不同程度的缺失可导致少精子或无精子症。
我国男性不育患者中Y染色体微缺失的发病率约为11.5%。

全球男性不育患者的Y微缺失发病率统计
 男性不育——Y染色体微缺失

1976发现 Y染色体长臂上存在与精子发
生相关的基因 ，这一区域称作无精子症因
子，即AZF区（azoospermia factor, AZF）。

1996年将 AZF区划分为 3个区: AZFa、

AZFb、 AZFc。1999 年研究发现在 AZFb 和
AZFc 间存在AZFd。研究发现 ,在 Y染色体
AZFa、 AZFb、 AZFc3个区至少发现 16个与
精子发生相关的基因，AZFd区尚未发现相
关基因。任一区域或多个区域的缺失都将
导致精子发生障碍，即不育症发生。
 男性不育——Y染色体微缺失的临床表现及意义

缺失类型 临床病理表现 临床指导意见 发生频率

AZFa 临床无精子症，病理类型为唯 0.5-2%

支持细胞综合征（SCOS）

AZFb 临床无精子症，病理类型为唯 睾丸中无精子生成，不推荐进行 <1%

支持细胞综合征或精子发生阻 睾丸穿刺取精行ICSI助孕。建议
AZFbc 他精受精或领养子女。 1-3%
滞
AZFabc 临床无精子症，核型多为 1-2%
(46,XX male)或(iso(Y))

AZFc 临床表现和睾丸组织学类型多 少精症患者建议提前进行精子冷 ~80%

样，多为无精症或严重少精症， 冻；
表现为进行性精子数量减少 无精症患者约50%可通过睾丸穿
刺获得精子行ICSI受孕，且患者
男性后代为AZFc缺失的携带者，
不同缺失类型，临床指导治疗不同
建议选择生育女儿。
 男性不育——受精失败与胚胎早期发育停滞

ACTL7A突变与胚胎早期发育停滞 ACTL9突变与授精失败 PLCZ1突变与授精失败

ACTL9（ actin like 9， OMIM*619251 ），在睾丸 PLCZ1 （ phospholipase C zeta 1， OMIM*608075 ）

中特异性表达，在顶体前囊泡融合与核外膜形成过 在精子中特异性表达，在受精过程中通过调控钙离
ACTL7A（ actin like 7A， OMIM*604303 ），蛋白
程中发挥重要作用。 ACTL9功能异常导致 子，从而开启卵母细胞的激活过程。PLCZ1功能异
通过与ACTL9相互作用进而发挥功能，功能异常
IVF/ICSI反复失败，AOA后可获得健康子代。 常导致IVF/ICSI反复失败，AOA后可获得健康子代。
导致胚胎早期发育停滞在8细胞之前。
Zheng Yan et al., Hum Reprod., 2020 Feb 29;35(2):472-481.
Jing Dai et al., Am J Hum Genet., 2021 Mar 4;108(3):469-481.
Aijie Xin et al., Sci Adv., 2020 Aug 28;6(35):eaaz4796.
 女性不孕的常见原因
原发性女性低生育能力是指从未实现临床妊娠的女性，而继发性女性低生育能力是指先前实现临床妊
娠但不能确定后续临床妊娠的女性。这些定义是临床定义，旨在早期发现和治疗不孕不育。

女性生育能力低下的常见原因包括排卵功能障碍(如
卵巢功能不全或多囊卵巢综合征(PCOS))、输卵管受损
或阻塞、子宫内膜异位症和子宫肌瘤。
卵巢功能不全是一种卵巢功能的丧失，它降低了35岁
~后所有妇女的怀孕机会，一些妇女中过早发生。
输卵管阻塞或受损可导致生育能力低下或增加输卵管
妊娠的风险。
子宫内膜异位症可造成不利的盆腔环境。
子宫肌瘤可阻碍输卵管运输，导致输卵管梗阻或影响
胚胎植入。

Zegers-Hochschild, F. et al. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Fertil. Steril.108, 393–406 (2017).
 女性不孕——特纳综合征（Turner syndrome）
先天性卵巢发育不全是由Turner在1938年首先描述，也称特纳（Turner）综合征。是一种由于女性X染色体完全或部分缺失或结构发生
改变所致。一条X染色体是导致流产最常见的原因。据信，所有45个X型妊娠中99%都会导致流产。胎儿经常严重积水。

特纳综合征与身材矮小、生殖器与第二性征不发育/青春期延迟、卵巢发
育不良、高促性腺激素性性腺功能减退症、不孕症、先天性心脏畸形、
内分泌紊乱如1型和2型糖尿病、骨质疏松症（骨密度显着低于正常同龄
妇女）和自身免疫性疾病有关。与一般人相比，患有特纳综合征的妇女
的发病率和死亡率增加。

Gravholt C H, Viuff M H, Brun S, et al. Turner syndrome: mechanisms and management[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2019, 15(10): 601-614.
 女性不孕——脆性X综合征

➢ 95%以上的患者发病原因为脆性X综合征智力低下基因FMR1的5'端非编码区
（UTR）(CGG)n三核苷酸重复序列扩展，近侧启动子区域内CpG岛高度甲基 ➢
化，导致基因不表达。
➢ CGG重复序列翻译的产物可能以某种方式干扰了胎儿卵巢FMR1基因的转录，
引起在出生时即存在卵母细胞数量和质量的下降，可发生脆性X相关的卵巢
储备能力下降，也可表现为脆性X相关的原发性卵巢早衰。
基因内重复序列的拷贝数在细胞减数分裂过程中发生
异常变化，称为动态突变（dynamic mutation）。动态
突变导致的遗传病可进行毛细管荧光电泳分析检测重
复片段大小。如片段重复次数超过一定阈值，就可能
导致疾病的发生。
女性不孕——卵子发生与胚胎早期发育过程的异常
 女性不孕---TUBB8基因突变致人卵细胞减数分裂阻滞

2016年1月21日国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》
发表了复旦大学王磊的论文 Mutations in TUBB8 and Human
Oocyte Meiotic Arrest。NEJM杂志同期配发由国际知名生殖
专家Jurrien Dean教授撰写的评论。

人类卵子成熟是人类生殖及生命诞生的基础。一些不孕女性
接受多次辅助生殖治疗，但均以失败告终。她们共同的特点
是卵子成熟障碍：始终无法获得成熟的卵子。这个临床表型
背后的遗传学因素及机制，一直完全未知。

人类基因TUBB8的突变导致卵子减数分裂阻滞。该基因的突
变在高达 30-40% 的病例中被检测到，部分突变来自于患者
父亲，部分为新发突变。这项研究在女性不孕，卵子减数分
裂，微管功能机制等方面都具有重要意义。
02 出生缺陷及遗传病
 出生缺陷现状

出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常，是导致早期流产、死胎、
婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。出生缺陷病种多，病因复杂，目前已知的出生缺陷超
过8000种，基因突变等遗传因素和环境因素均可导致出生缺陷发生。

出生缺陷 80% 与遗传有关

 出生缺陷分类
结构（畸/残） 肢体和机体残疾： 如骨骼，肢体，面容，心肾肝肺脑（影像）
出生
缺陷 功能（障） 认知、运动能力、代谢、免疫、内分泌、精神、皮肤

影像学超声大排畸： 胎儿结构畸形
功能性出生缺陷的特点：
产前影像学检测可发现结构畸形
唇腭裂，心脏畸形，神经管畸形，手指畸形 • 无机体结构异常，产前无法通过影像学筛查
①神经系统先天性畸形；
②消化系统先天性畸形； • 出生时发现，严重的婴儿期夭折
③泌尿系统及生殖器官先天性畸形；
④五官严重结构畸形；
⑤肌肉骨骼系统先天性畸形；
• 出生时正常，发育里程碑落后
⑥呼吸系统先天性畸形
• 出生后正常，生后一段时间才显示出来
 功能性出生缺陷的定义
NICHD
功能性出生缺陷是机体的系统运作功能障碍，导致发育障碍

Birth Defect Research for Children, Inc. (BDRC) 功能性出生缺陷

• 神经系统 学习障碍；智力障碍、行为障碍、癫痫、言语障碍、孤独症障碍和注意力障碍。

• 感觉障碍 视觉障碍和耳聋或部分听力损失。

• 代谢紊乱 机体代谢异常，有害毒素积累，包括遗传代谢病和内分泌功能障碍

• 退行性疾病 出生时未见异常，逐渐失去功能和以前获得的技能。如Rett 综合症、肌肉萎缩症

和 X-ALD
• 免疫疾病 免疫系统异常，如容易持续感染、过敏、哮喘、自身免疫性疾病和/或癌症易感
 功能性出生缺陷精准干预的挑战
功能性出生缺陷防控
我国出生缺陷三级防控
难发现、难诊断、难干预、难治疗

功能性出生缺陷发病率高：
（远高于结构性缺陷）
功能性出生缺陷 遗传度高：
◼ 神经系统（>15%) ◼ 神经系统（~80%)
◼ 感官障碍（5~16% 学龄儿童） ◼ 感官障碍（HL>60%;VL >70%）
◼ 代谢病（1~30%） ◼ 代谢病（MetS >50%）
◼ 儿童退性性疾病（1.4% USA） ◼ 儿童退性性疾病（70%）
◼ 免疫疾病（单基因病，哮喘35-95%)
◼ 免疫疾病（1/1000~1/5000) 功能性
出生缺陷
功能性出生缺陷新发变异高： 防控挑战 功能性出生缺陷 筛查阻力大：
◼ 神经系统（多数新发变异，AD） ◼ 筛查技术创新和应用匮乏
◼ 感官障碍（多数遗传性的，AR/XL） ◼ 筛查标志物缺乏
◼ 代谢病（多数遗传性的，AR/XL） ◼ 筛查产品价格昂贵
◼ 儿童退性性疾病（严重AD多为新发变异） ◼ 缺乏中国人群携带者频率数据
◼ 免疫疾病（严重的多数为新发变异) ◼ 缺乏高质量遗传变异数据库
◼ 缺乏变异分析和解读一体化AI解决方案
 遗传病

• 遗传病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。
• 染色体病、单基因病 和 多基因病。
• 8000多种；发病率低，种类繁多，涉及广
• 4000多种 致病基因明确；可以准确诊断
• 大部分遗传病缺乏有效治疗手段
• 遗传病重在预防，明确在诊断，希望在治疗
 遗传病-基因与环境
环境

环境

微效修饰基因 大量微效，修饰基因

罕见病,
单基因病, 多基因遗传病：
孟德尔遗传 常见,复杂病,
多基因病,
非孟德尔遗传
 常染色体显性遗传病
遗传病：遗传基因变异，或
基因与环境互作产生的疾病。 常染色体隐性遗传病
X染色体显性遗传病
单基因病 X染色体隐性遗传病
基因病 Y连锁遗传病
线粒体遗传病
多基因病
遗传病分类
遗传病 常染色体异常（数目和结构）
染色体病 X 染色体异常（数目和结构）
Y 染色体异常（数目和结构）
体细胞遗传病（癌症）
各种遗传变异
染色体数目异常

染色体结构异常
碱基异常

Epigentics

表观修饰异常

线粒体基因
组MtDNA
线粒体拷贝数、缺失/重
复及碱基异常
 不同遗传变异类型的临床表现

染色体病（染色体数目异常）和基因组病（染色体结构异常） 基因病（基因碱基异常）

起病时间 植⼊期，孕早、中期 孕中、晚期，新生儿、儿童期 儿童期、成人期

不孕不育，流产，多
临床表现 器官结构畸形 多器官结构畸形,脑发育异常 受累脏器局限,功能异常为主

种类 20-30种 数百种 上千种

基因
检测
广泛
用于
遗传
病的
辅助
诊断
 遗传疾病 预防 >治疗

一级 二级 三级
预防 > 预防 > 预防 > 治疗

孕前预防 产前诊断 新生儿筛查 已经患病

PGT：胚胎植入前 遗传病 预防尤其重要!

遗传学检测 携带者筛查
 国内外新生儿筛查的临床应用现状
新生儿筛查是世界公认的最有价值的预防出生缺陷的第三级措施

美国ACMG推荐的35种核心筛
查的新生儿疾病
2013年美国启动新生儿测
序计划，投入2500万美金，
陆续启动4个项目，探讨
基因组测序在新生儿筛查
与诊断种的应用。 基因筛查需与传统新生儿筛查结合
优先推荐新生儿基因筛查病种：
• 免疫相关疾病
• 氨基酸代谢障碍 • 皮肤
• 有机酸代谢障碍 • 心血管系统
• 脂肪算代谢障碍 • 泌尿系统
• 神经肌肉病 • 呼吸系统
• 溶酶体储积症 • 五官科系统
• 内分泌代谢病 • 骨骼系统
• 血液系统疾病
-15类疾病
 我国出生缺陷防治策略

2018 “全国出生缺陷防治方案” 2022 优化生育结构已经上升到国策

国家法定新生儿筛查病(覆盖90%）：
• 高苯丙氨酸血症（PKU等）
• 先天性甲状腺功能减低症（CH）
• 听力障碍的筛查
构建完善覆盖生命早期
地区选择性筛查病种： • 孕前
• 先天性肾上腺皮质增生症（CAH） • 孕期
• 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD） • 新生儿
串联质谱技术应用：
• 儿童
• 可检测数40种疾病
各个阶段的出生缺陷防治体
二代测序技术应用：
• 可检测数十至数千种疾病 系，预防和控制出生缺陷
 国内外携带者筛查的临床应用现状
携带者筛查，美国ACMG推荐： gnomAD 数据库184,352 WGS+WES数据
• 应对所有怀孕和计划怀孕的人提供第三层方案 Clin.Genet.2022
• 仅对近亲结婚或有家族史的受检者提供第四层方案

第四层
携带率<1/200 (包括第三层）
基因和条件因实验室而异
中国循证儿科杂志 2016 复旦大学儿科医院团队
第三层 （113个基因，97AR，16XL）
携带率≥1/200 (包括第二层） 中国人群中隐性致病基因及致病突变位点的携带者频率与ExAC东
包括X连锁遗传模式 亚人群较为相似，与欧洲人群差异较大，建立针对中国人群特异
性的常见遗传携带者突变位点筛查项目十分必要。
第二层
携带率≥1/100 (包括第一层）
国内的携带者筛查主要是单基因病携带者筛查：
第一层 SMA，耳聋，地中海贫血，脆性X综合征
CF+SMA+基于风险的筛查 有20%单位开展了扩展性携带者筛查

CS的研究和临床应用指南的发展：
Bell 2011， Lazarin 2013，
ACMG 2013， ACMG +ACOG 2015， ACOG 2017 需要有中国人群的携带频谱和频率数据和共识
 综合性携带者筛查关键问题专家共识(2024版)
来自全国30个省、直辖市、自治区和特别行政区的80家单位的107位专家参与本共识制定和讨论
 国内外胚胎植入前检测临床应用现状

复旦大学编制 ISRG 国际生殖遗传学会学会指南

PGT-A，PGT-M，PGT-SR
胚胎着床前遗传学检测（PGT ）指南

ESHRE 欧洲人类生殖和胚胎学学会 2020指南

国家CFDA批准三家 PGT-A 医疗器械注册证书

（苏州贝康、北京中仪康卫 及 苏州亿康
 我国产前筛查与诊断的临床应用现状

1994《中华人民共和国母婴保健法》
2001 《中华人民共和国母婴保健法实施办法》 大结构畸形

2002 《产前诊断技术管理办法》 染色体疾病

2016 《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断
技术规范》
产前检查： B超检查，验血化验以及胎儿和孕妇相关检查。
单基因病 ？
微小缺失等
产前筛查： 唐氏筛查检测、无创产前检测（NIPT）及 表观异常等
NIPT-PLUS；单基因病及新发突变NIPT。

产前诊断 ：染色体核型检测、FISH、qPCR，MLPA
CMA 和 NGS等。 NGS和CMA的困惑 ？
 产前诊断

抽取羊水进行遗传病和出生缺陷基因检测
 无创产前检测(NIPT)
2014年以来，国家批准 NGS技术对孕妇外周血进行胎儿的
先天愚型等 (21,18,13,X,Y) 染色体倍数异常遗传病进行产前
筛查，这称为NIPT技术，其准确性，安全性均比目前的方法要
好的多！ NIPT+ 进一步拓展了染色体病检测的种类和范围。

有创流产风险
周期长

1997年，卢煜明发现孕妇外周血胎儿游离DNA
 NIPT的广泛应用
1、国内NIPT已常规开展，大量研究表明其临床的有效性

2015年华大基因14.6万余样本研究 2021年第三军医西南医院3.4万余样本研究 2022年中南大学湘雅医院22万余样本研究

2、指南共识及政策文件

2016年国家相关政策规范 2019年国内技术专家共识 2020年ACOG关于NIPT筛查指南

扩展型 NIPT 胎儿CNV检测的临床效能验证

➢ 与上海妇产科医院等合作，优化了扩展型NIPT 技
术，对于 1-10M的CNV检出率接近80%，优于核型
分析，目前可以检测近100种异常。
利用单倍型分析进行平衡易位 NIPT

结构变异类型： 倒位，平衡易位，罗氏易位
分析结果： 易位检测与 PGT结果完全一致

目前，还没有针对携带平衡染色体重排孕
妇的无创产前检测（NIPT）方法，我们提出了
基于母体无细胞胎儿DNA（cffDNA）单倍型分析
的胎儿染色体重排的一种新的NIPT检测方法，
并在46名患者的队列中证明了其有效性和临床
应用潜力。
单基因遗传病 NIPT ➢：直接对致病位点检测

➢ 游离DNA浓度低 ➢数字PCR定量
➢ 游离DNA片段小 ➢cSMART技术 cfBEST 技术
➢ 游离DNA中胎儿比例低
➢：基于单倍型（连锁分析）
➢ 母本背景影响比较大
➢单倍型获取方法
✓ 母源性突变

➢ 检测成本高 ➢胎儿基因型及单倍型推测算法：

➢ 检测周期长 ➢单体型连锁分析

NIPT2.0：RHDOHMM等）
包含非整倍数体，大片段变异，常
见单基因病新生突变，常见变异等。
运用Spearman秩相关性分析 无创预测胎儿单倍型

以β-地中海贫血为疾病模型，开展孕妇
外周血胎儿HBB基因单倍型预测分析。
在300多个家系中，采用结果表明
Spearman 秩相关性分析模型相比于复杂
的隐马尔可夫模型在进行胎儿单倍型的无
创分析中，无论采用在多重PCR 扩增建库
或探针杂交捕获两种不同的DNA 靶向富集
方式下均具有较为一致准确性与灵敏度。
同时Spearman 秩相关性分析模型不
需要复杂的数学与统计学背景，因此具有
更好的应用前景。

Du H, Sun L, Chen S, Yang J, Zhang Y, Zhang S, Che H, Lu D, Noninvasive prenatal

prediction of fetal haplotype with Spearman rank correlation analysis model. Mol
Genet Genomic Med . 2022 Aug;10(8): e1988.
隐性营养不良大疱性表皮松解症的NIPT研究

隐性营养不良大疱性表皮松解症
（RDEB）是一种罕见且严重的遗传性皮肤
由COL7A1突变引起的疾病。 一个第一胎为
RDEB 患者的夫妇均为携带者，对夫妇和患
儿进行测序，找到致病变异，并推算出致病
突变的亲本单倍型。采用单倍型分析并采用
隐马尔可夫模型（HMM）分析 cfDNA 确定
胎儿单倍型。结果表明胎儿只是COL7A1的
杂合突变携带者。
 创新建立了NIPT 整体解决方案

一次抽外周血实验 采用单倍型分析策略，采用探针捕获方法，
全面系统检测多种类型的遗传病和出生缺陷 针对2000多种单基因遗传病进行NIPT，NIPT的
准确性大于99%， 经过300多家系分析，结果
与羊水检测结果一致。

NIPT-A： 靶向捕获； 该方法只要孕 8周即可进行检测。

*非整倍体；大片段，
微缺失，微重复
遗传病中新生突变比例10-90%，显性新生突
NIPT-2.0 NIPT-SR： 靶向捕获； 变是遗传病的重要因素，约占新生儿的1/300。
平衡易位，倒位等 开展常见显性遗传病致病基因新生突变的筛
查具有重要意义。
NIPT-M： 靶向捕获；
常见遗传变异，新发变异 我们与上海维翰斯公司和医院合作开展了这
方面的探索，已经建立相关整体解决方案。
单基因遗传病 NIPT进行应用推广
03 试管婴儿
 精子的发生
精子产生于睾丸的曲细精管中，1个精原细胞先经6次有丝分裂发育成64个初级精母细胞，
经两次减数分裂发育成256个精细胞，再经加工和修饰后变形为精子，随后进入附睾中继续
生长成熟。一个精原细胞发育为成熟的精子需要90天左右。

封山育林，百日固基
 卵子的发生
女性胚胎 6-8周：通过细胞有丝分裂产生大约60万个卵原细胞

胚胎 11-12周：卵原细胞开始减数分裂，形成初级卵母细胞

胚胎16-20周：形成约600-700万生殖细胞，其中约2/3为卵母细胞

胚胎16周-出生6个月：初级卵母细胞形成始基卵泡，长期储存

青春-更年期：每月一个初级卵母细胞发育成次级卵母细胞，从卵巢排出

胎儿-更年期：卵泡不断退化闭锁，数目越来越少

初级卵母细胞自胎儿期起停留在减数分裂前期I，长达数十年，
母亲年龄越大，卵母细胞老化，形成异常配子的可能性越大

为什么要呵护母亲，女娃贵养？
Female Age and Fertility

卵子质量逐年下降，优生优孕不能晚孕！
 新生命诞生过程

成熟的卵子由卵巢排出，进入输卵管，
停留在输卵管的壶腹部，等待受精

活动的精子自阴道进入，通过子宫游
向输卵管，在壶腹部与卵子相遇，形
成受精卵

受精卵再经输卵管输送到子宫腔内，
并在宫腔内“遨游”2~3天，寻找合
适的落脚点，然后着床，在子宫腔内
生长发育直至足月分娩。
 不孕不育的原因
女方原因约占40%，男方原因约占30%，男女双方原因约占20%，不明原因约为10%

朴素的种子与土壤理论
 遗传与环境
遗传 环境
染色体异常 感染性因素
性染色体疾病（克氏综合征、特纳综合征等） 男性生殖系统感染（如衣原体和支原体感染）
性发育遗传（真两性畸形、假两性畸形） 女性生殖系统感染
性反转疾病（男性/女性性反转）
男性大小Y染色体（大Y、小Y） 不良生活习惯

基因组拷贝数变异 VS 抽烟酗酒、不当人流、过度减肥、长期熬夜、
作息不规律、久坐、缺乏运动、精神压力过大，等等
男性Y染色体微缺失（如AZF基因微缺失等）
女性反复流产（罗伯逊易位、平衡易位） 环境污染
辐射、化学污染
基因突变
先天性输精管缺如（CAVD）
畸形精子症（圆头/大头/无头精子症等）
卵巢功能不全
女性凝血、免疫相关疾病
 辅助生殖技术（ART）
• 超排卵治疗的内分泌监测
• 体外受精和胚胎培养基
• 人类移植胚胎的评估和选择
• 人类胚胎辅助孵化技术
• 人类胚胎和卵子的冷冻保存
• 卵子胞浆内精子注射
• 人类胚胎活检和着床前遗传学诊断
• 卵细胞胞浆置换
 不孕不育 辅助生殖
辅助生殖主要有两种手段： 人工授精 和体外
受精（即试管婴儿）。

人工授精 的前提是女方排卵、子宫和
输卵管都没有大问题，如果排卵有障
碍，也可以用药物促排卵。通常三次
人工授精不成功，或者患者年龄已经
超过35岁，就要考虑试管婴儿。
 早在公元2世纪，Talmuol就提出了人工授精(AID)的可能性。
人工授精 试管婴儿
1844年William Parcoast用供精者的精液进行了
1790年，英国的杰生·亨特(JohnHunter)取出 First AIH
人工授精获得成功，AID或DI)，简称供精人工授
严重尿道下裂无法进行正常性生活患者的精液，
精。打破了传统血缘父子关系。
注入到其妻的阴道内获得了妊娠。

First AID
1953年美国阿肯色大学谢尔曼等人利用冷冻
人类精子进行冷冻精液人工授精获得成功。这 First Frozen sperm AIH
1953年，我国首次应用低温储
种方法为人类精子库的建立奠定了基础。
藏的精子进行人工授精成功。

1983年，湖南医学院于用冷冻精液人工授
1978年英国世界首例试管婴儿诞生
精成功，中国第一个冷冻精液人工授精孕育
的婴儿在湖南省常德市诞生。 1986年，青岛医学院建成了全国第一
个精子库。中国开始供精人工授精。

1988年，北医三院，张丽珠教授运
用体外受精技术使中国首例“试管
婴儿” “郑萌珠” 降临世界。
 张民觉
华裔生殖科学家（1908—1991）

“试管婴儿之父”“口服避孕药之父”。

1951年，张民觉提出精子获能是授精的先决条件。同年，澳大利亚学者奥
斯汀也在兔子和大老鼠实验中发现相同现象。成果命名为张-奥斯汀原理。

1978年，世界首个“试管婴儿”—路易斯·布朗诞生了。主持项目的两位英
国医生斯蒂伯托和爱德华回忆这一医学奇迹艰辛过程时，数次提到张民觉的
名字。他们说经历过几百次失败后，有幸读到张民觉早期的研究论文，得到
很大启发。英国一家报纸别出心裁地将路易斯·布朗称为“张民觉的女儿”，
张明觉也被誉为“试管婴儿之父”。
试管动物 试管婴儿

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1951年，张民觉提出精子获能是 1969年，他们完成了人卵
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授精先决条件。张-奥斯汀原理。 的体外授精，因为没有医生
协助，未进行胚胎移植实验。 斯蒂伯托& 爱德华
张民觉
1959 1978

1951 张民觉
1959年，张民觉教授把家
张民觉&奥斯汀 兔体外受精成功的胚卵首次 1969 1978年，世界首个“试管
婴儿”—路易斯·布朗诞生。
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移植到母兔的子宫内, 生出 Click Here
健壮的仔兔。
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 试管婴儿的发展历程

试管婴儿，即体外受精，可理解成由实验室的“试管”代替
了输卵管的功能，指分别将卵子与精子取出后，置于试管内使
其受精，再将胚胎前体---受精卵移植回母体子宫内发育成胎儿。

1978年7月25日，世界上第一个试管婴儿路易丝·布朗在英国诞生

1988年3月10日，中国大陆第一个试管婴儿郑萌珠在北医大附属第三医院诞生

至2018年（40周年），全球已有超过800万试管婴儿降临人世
 世界首例试管婴儿
1978年7月25日,深夜23點47分，一位重約
2.6公斤的女嬰通過剖腹產在英國曼徹斯特郊外
的奧德姆總醫院降生。這位有著藍色大眼睛，
金色卷發的小女孩，當時備受世界關注。她就
是世界第一例通過“試管嬰兒”技術降生的露
易絲·布朗。露易絲·布朗誕生，成為當時全世界
媒體的頭條新聞，被稱為“世紀之嬰” 。

“扮演了上帝”，“潘多拉的盒子被打开了”等指
责一直不断。经过多少波折，英国生理学家罗伯特·爱
德华兹因其在试管受精科学领域所获重大成就，2010
年捧得诺贝尔生理学或医学奖。
第一代：体外受精+胚胎
移植（IVF+ET），把取出
的卵子和精子在培养皿中
完成受精，并将受精卵移
植入母体

第二代：胞浆内单精子注
射技术（ICSI），将一个精
子用微型细针直接注射到
卵子的胞浆中

第三代：胚胎植入前遗传
学诊断/筛查（PGD/PGS）,
在胚胎移植前进行了遗传
学的诊断和筛查，只选择
健康的胚胎进行移植

第四代：卵浆质置换技术
（GVT），拿老化卵子的基
因加年轻卵子的细胞质合成
新卵子，即“三亲”
 中国试管婴儿的先驱

1988年，北医三院在张丽珠的带领下，中国大陆第一个
试管婴儿诞生，取名“萌珠“。

2019年，萌珠顺利诞下一名健康的男婴，成为我国大陆
首个试管婴儿二代宝宝。

中国每年新出生的孩子里，利用试管婴儿等辅助生殖技
术的占比为 1%~2%。

1988 年，卢光琇领导的湖南医科大学成功诞
生了中国首例供胚胎移植试管婴儿。现在湖南
中信湘雅辅助生殖婴儿数量居全球之冠。
 第一代试管婴儿技术
第一代：单纯的体外受精和胚胎移植（IVF+ET），主要针对的是女性的因素引致的不孕

将卵子和很多精子放置在实验室的培养皿中，等待一个活跃的精子（或两个精子同时）脱
颖而出，穿过卵子外层和卵子结合。这和传统自然怀孕的过程类似，通常需要最少有5-10
万精子和卵子放置在一起。当精子活性不足、卵子外层很厚或很难穿透时，也会难以受孕。

取卵

控制性 监测 体外 胚胎 移植胚胎到 成功
超排卵 卵泡 受精 培养 女方子宫 受孕

取精
促排
自然周期中只有一个优势卵泡发育，而移植一个胚胎的妊娠率是很
低的。所以需要采用控制性超排卵来达到获得多个健康卵子的目的。

取卵
最常用的取卵方式是经阴道B超引导，将取卵针穿过阴道穹窿，直达卵
巢吸取卵子，并立即在显微镜下将卵子移到含胚胎培养液的培养皿中。

受精
取精和取卵为同一天。精子与卵子放在同一个培养皿中，共同培养18
小时后，可在显微镜下观察受精情况。

移植
受精卵在体外培养48-72小时可发育到8-16细胞期胚胎。目前多在受
精后2-3天移植胚胎，多余的胚胎可冷冻保存。

冻卵的思考
 第二代试管婴儿技术
第二代：胞浆内单精子注射技术（ICSI），主要针对的是男性的因素引致的不孕

将一个精子用微型细针直接注射到卵子的胞浆中。即便患者的精子质量不高，通过筛选往
往也可以找到一些健康的精子。因此，这项技术使得对精子质量和数量的要求大大降低。

单精子 将精子直接
注射 注射进卵子

取卵

控制性 监测 体外 胚胎 移植胚胎到 成功
超排卵 卵泡 受精 培养 女方子宫 受孕

取精

如何百日固基，提高精子质量？
1992年由比利时Palermo医师及刘家恩博
士等首次在人体成功应用卵浆内单精子注射
（ICSI），主要适用于：

1. 严重少、弱、畸形精子症；
2. 不可逆的梗阻性无精子症；
3. 生精功能障碍（除遗传缺陷外）；
4. 免疫性不育；
5. 体外受精失败；
6. 精子顶体异常；

并非所有异常精子均可成功进行ICSI ：CEP135， CFAP6， DZ1P1

基因检测可预测ICSI成功率，基因拯救或许可以传承下一代
 第三代试管婴儿技术
第三代：胚胎植入前遗传学诊断/筛查，从生物遗传学的角度，帮助人类选择生育最
健康的后代，为有遗传病的未来父母提供生育健康孩子的机会。

单精子 将精子直接
注射 注射进卵子

取卵

控制性 监测 体外 胚胎 移植胚胎到 成功
超排卵 卵泡 受精 培养 女方子宫 受孕

取精 在胚胎移植前，取胚胎的
少量遗传物质进行检测分
移植前胚胎 析，舍弃掉异常的胚胎，
单基因突变、染色体异常可进行遗传筛选 遗传学筛查 只移植不致病的胚胎。
 第三代试管婴儿几种遗传检测方法
无创胚胎染色体筛查，利用胚胎培养液游离
胚胎植入前遗传学诊断，可 DNA进行染色体筛查，无需活检，并能有效避
以确定胚胎是否携带可能导 免因嵌合导致的干扰，具有更高的准确性和可
致特定疾病的基因突变 靠性

PGS PGD PGH NICS PGT-X

胚胎植入前遗传学筛查， 胚胎植入前单体型连锁分析，主要针对染色体平衡
可以查看胚胎所有染色体 易位，利用芯片获得胚胎全基因组SNP，在PGS基
的对数是否有缺失、染色 础上进行正常胚胎及易位型胚胎精确区分，精准阻
体的形态结构是否正常等 断染色体平衡易位向下一代的遗传传递
 染色体及基因检测技术

NGS

ACGH

FISH
高通量测序

可同时检测基因和
比较基因组杂交微阵列 染色体，通量大、
荧光原位杂交 筛查人体24种染色体所有 时间短、精确性高、
在胚胎发育初期抽取 区段，检测更准确，更好 信息量丰富，比前
细胞，检测5种染色体 地提高试管婴儿成功率 两种技术更先进，
(13,18,21,X,Y) 成功率更高
胚胎植入前遗传学诊断：Preimplantation genetic diagnosis，PGD

第三代试管婴儿最早的名称是胚胎植入前遗传学诊断，简称PGD，是伴
随着试管婴儿技术的出现而诞生的。
PGD其中的D是诊断的意思，最初只能诊断出少量的几个特定的染色体异
常疾病，如染色体平衡易位，性联锁遗传性疾病，用的诊断方法也是早期的
FISH法，FISH法需要特定的探针，只能检测有限的几条染色体，而忽略了其
他染色体的检测，比较局限。
胚胎植入前遗传学筛查 Preimplantation genetic screening PGS

随着遗传诊断技术的进步，出现了全染
色体筛查技术（CCS），能够单次筛查所有
染色体。aCGH）、aSNP、qPCR和NGS等。

第三代试管婴儿技术多出来一个名称，
即胚胎植入前遗传学筛查,简称PGS
（Preimplantation genetic screening），的S
是筛查的意思，能针对胚胎所有染色体进
行筛查，可以查看染色体的对数是否有缺
失、染色体的形态结构是否正常等，临床
适用范围大大增加。
 胚胎植入前遗传学检测 PGT

为了规范名称，2018年世界卫生组织将
PGD和PGS合并，统一称为胚胎植入前遗传学检
测，简称PGT。随着第三代试管婴儿临床应用的
广泛开展，能够检测的遗传病种也越来越多，
从特定的单一染色体异常，到单基因病，到非
整倍体胚胎的筛查等，它们采用的检测方法也
不尽相同。

为了更清楚地表明检测的目的及方法，又诞
生了几个新的名词，即PGT-A（非整倍体），
PGT-M（单基因病）和PGT-SR（结构变异），
PGH（单倍型分析）。
第三代试管婴儿技术从源头上避免了有遗
传缺陷胚胎的种植，不仅节约了时间成本，
而且避免了终止妊娠给女性带来的身心伤
害。适用人群主要包括：

染色体异常
平衡易位、罗氏易位、倒位、复杂易位、
致病性微缺失或微重复，等等

单基因遗传病
地中海贫血、肌营养不良症、脊髓性肌
萎缩症、囊性纤维变性、血友病、苯丙
酮尿症、白化病、遗传性耳聋，等等

其他
取材：单细胞或寡细胞，
卵裂球细胞；囊胚期滋养层细胞，极体
高龄女性、不明原因的反复自然流产、
不明原因的反复种植失败等
高质量胚胎的多种选择策略
 染色体结构变异致不孕不育的 PGT新技术

常规PGT-SR检测技术
• FISH
• qPCR
• aCGH
• SNP-array
• NGS
qPCR aCGH
• 其他 FISH

检测原理：通过检测信号分
析胚胎染色体非整倍体和不
平衡重排导致的缺失/重复

不足之处：不能筛选平
衡性的染色体结构变异
携带胚胎
SNP-array NGS
 染色体平衡易位
染色体结构异常也是造成人类早期妊娠丢失和胚胎着床率低的重要原因。在不孕不育患
者中染色体平衡易位是最常见的类型。
染色体平衡易位是指非同源染色体的染色质发生交换而引起的染色体结构变化，包括相
互易位和罗氏易位，在人群中的发生率为1/500~1/625，在反复自然流产和反复胚胎移植失败
的患者中高达4%-5%。

相互易位，减数分裂时理论上产生
32种不同类型的配子，其中只有1
种正常，1种为易位携带型。

罗氏易位，减数分裂理论上产生6
种不同类型的配子，其中只有1种
是正常型，1种为易位携带型。

Zhang S, Lei C, Zhang Y. Theestablishment and application of preimplantation genetic haplotyping in embryodiagnosis for reciprocal and
Robertsonian translocation carriers. BMC MedGenomics. 2017 Oct 17;10(1):60.
胚胎植入前全基因组单倍型连锁分析（PGH）

不孕不育、反复流产等患者夫妇

染色体分析：平衡易或倒位位携带者？

家系收集：遗传性？新发？

D5-6囊胚活检，裂解，扩增

构建家系全基因组单倍型分析模型

胚胎染色体拷贝数分析+SNP单倍型分析

检测流程

核心技术为 构建家系全基因组单倍型分析模型
 既往分析：只检测CNV的胚胎；如区别正常与携带者，采用NGS； 大片段分离等
复杂方法； 我们采用家系分析方法，确定平衡易位单倍型。

男方染色体：46XY；
女方染色体：46,XX,
t(11;16)(p11.2; p13.1)

46,XX,t(11;16)(p11.2; p13.1) pat 46,X,t(11;16)(p11.2;p13.1)

胚胎植入前全基因组单体型分析（PGH）思路 核型分析结果验证
PGH成功用于平衡易位胚胎检测

利用SNP基因芯片技术和遗传连锁交
换定律，发明了利用单倍型的PGH专利
技术。建立了中国平衡易位和罗伯逊易
位PGH联盟，20多家单位参加。

（1）一次检测，可同时完成对23对染色进行非整倍体的筛查，及
染色体数目异常和 结构异常的检测
（2） 适用于易位、倒位、致病性CNV，范围广
（3）因为可构建全基因组的单体型分析，诊断同源重组，误诊率低
（4）能够检测三倍体胚胎和AOH（杂合性缺失）
（5）能构建全基因组单倍型，具有通用性，适用不同病种不同个体
简便高效，周期较短，适用于常规临床工作，易于推广

Zhang S, et al. BMC Med Genomics. 2017; 10: 60.

Zhang S, et al. Clin Transl Med. 2021 Jul; 11(7): e490
 地中海贫血

地中海贫血是一组严重威胁人类健康的致死、致残
的遗传性血液病，其中重症地贫患者无法活到成年。
广东、广西等省份是地中海贫血高发区，广东地区
携带率约16%，广西地区携带率超过20%

若夫妻二人同为携带者，则重症可能性为25%，
携带者可能性为50%，正常可能性为25%，采用
PGD可筛选出正常胚胎进行移植，从根源上阻断
地贫的遗传。

主要采取产前诊断，造血干细胞移植等诊疗方法
 遗传性耳聋

听力障碍

遗传因素 环境因素
60% 40%

非综合征 综合征 细菌病毒

型耳聋 型耳聋
70% 30% 耳毒性药物

常染色体隐性80% Alport综合征 外伤

常染色体显性15% Pendred综合征 噪声

X连锁1-3% Waardenburg综合征

线粒体<1% BOR综合征

Usher综合征
 “无癌”试管婴儿
乳腺癌、结直肠癌有相当一部分属于遗传性肿
瘤，携带肿瘤遗传基因突变的很大概率成年后会罹
患肿瘤。如何避免家族性遗传性的肿瘤传递下去？

2013年5月14日，好莱坞知名女星安吉丽娜·朱莉在
《纽约时报》上发表公开信“我的医疗选择”，表示自
己在进行乳腺癌基因检测后，已经接受预防性的双侧乳
腺切除手术以降低罹癌风险，她后续又进一步切除了卵
巢及输卵管。

最佳办法是在计划孕育下一代时，运用PGT-M技术，避免突变的癌基因的传递。这里的
无癌儿是特指抑癌基因突变导致的肿瘤，而不是泛泛的所有肿瘤。
单基因病de Novo 变异家系 PGT/NIPD 困局

➢ 单基因病新生突变发生率高
• 科罗拉多大学多囊肾病研究中心的工作人员
对该中心收治的多囊肾患者进行随访，其中
有10%的患者没有家族史
• 本地家系中11.4%的患者为新生变异
• 中国150万ADPKD患者中新生变异患者约17万

建立适合新生突变患者的PGT诊断技术迫在眉睫
 建立PGH单倍型直接检测技术

利用PGH进行单基因病新发突变的PGT-M

具有家族史的单基因遗传病可以通过家系构建
单倍型进行PGH，但是新发突变等PGH构建困难；
我们建立了多种PGH的新型构建方法，并成功用
于辅助生殖临床（遗传性肿瘤）。
 遗传性乳腺癌的PRS评分应用-刚刚起步的临床研究

对某类特定疾病，在有明确家族史的
情况下，利用PRS进行PGT是有益的。 对多种复杂表型，在没有家
族史的情况下，利用PRS进
行PGT获益未知。

对不同家庭的胚胎和同一家庭的
不同胚胎，进行包括冠状动脉疾
病、胰腺癌、2型糖尿病等在内的
11种复杂表型的PRS分析。

1型糖尿病和白癜风等自身免疫性
疾病的PRS变异度最大，提示可
能存在影响较大的单个或少数几
个风险变异。
为一对有乳腺癌家族史的夫妇的20个胚胎进行乳腺 在绝对患病风险中， PRS变
癌相关PRS分析。妻子携带一个已知的BRCA1致病 异度最大的为人群中更加常见的
变异。圆形代表女性胚胎，三角形代表男性胚胎。
PRS分析使用UKB收录的表型和基因型数据，运用 心血管代谢类疾病。
logistic model进行计算。
Akash Kumar et al., Nat Med., 2022 Mar;28(3):513.
世界首例PGT-P低风险糖尿病试管婴儿诞生

2022年8月2日，世界首例PGT-P 优选低风险糖尿病试
管婴儿在复旦大学附属妇产科医院诞生，这是黄荷凤院士
领导的团队完成的。 PGT-P可根据PRS筛选出多基因疾病
风险最低的胚胎进行移植。
婴儿父亲患有严重畸精症和2型糖尿病，婚后多年未
育，家中多名家属也患有相同疾病，家族受到该疾病困 首例PGT-P低风险糖尿病试管婴儿
扰已久。他们夫妻希望可以借助院士团队的辅助生殖技
术生育宝宝，同时能免受家族中高发的糖尿病困扰。 肿瘤、高血压、冠心病、心房颤动、唇腭
裂等疾病都受到多基因遗传和环境因素的共
在患者的要求下，经过伦理评审和知情同意，研究团 同作用，给家庭和公共卫生系统造成了严重
队在进行PGT-A的同时，利用剩余样本，对胚胎进行PGT- 负担，PGT-P技术的推广，能有效对多基因遗
P检测和评估，经患者知情同意，通过PRS模型选择染色 传病一级防控。
体整倍体且糖尿病风险较低的1号胚胎移植，并成功妊娠。
目前，PRS模型在欧洲人群中预测较为准确。将基于中国人群GWAS数据建立的2型糖尿病PRS模型先在英国生物标本库中进行测试和
验证，再根据家庭遗传背景和性别等因素，构建基于该家庭的PRS+模型。该优化PRS模型在家系中对各个个体的预测能力良好。
 第四代试管婴儿技术
第四代：卵浆质置换技术（GVT），又称“三亲试管婴儿”主要针对希望生育具自己
遗传学特征后代、具有排卵能力、卵子老化的女性，尤其是高龄的不孕不育女性。

老卵子细胞核+年轻 卵核
卵子细胞质=新卵子 置换 单精子 将精子直接
注射 注射进卵子

取卵

控制性 监测 体外 胚胎 移植胚胎到 成功
超排卵 卵泡 受精 培养 女方子宫 受孕

取精 在胚胎移植前，取胚胎的
少量遗传物质进行检测分
移植前胚胎 析，舍弃掉异常的胚胎，
遗传学筛查 只移植不致病的胚胎。
 第四代试管婴儿技术在世界上案例很少，
缺乏大量科学数据支持，且“一父两母”存
在伦理问题，有争议。其适用范围主要包括：
1. 有线粒体疾病，希望避免将线粒体疾病
传给后代；
2. 经历过胚胎或卵母细胞成熟停止；
3. 病因不明而反复植入失败；
4. 高龄女性，卵子质量低下；

对于大龄或卵子质量差,老化及卵巢早衰的女性而言，
试管婴儿不成功的重要原因是：卵子质量不佳导致不受精，
甚至是停止发育，究其原因常常是卵子本身能量欠缺。卵
细胞线粒体的来源不一定是第三者。
 一父两母试管婴儿

1) 从一位健康女性的卵细胞中将细胞核取
出作为无核受体卵细胞;
2) 将一位因线粒体缺陷不孕女子的卵细胞
核取出移置到细胞质正常的上述无核卵
细胞中; 华裔科学家张进教授领导开展的 2016年4
3) 将卵细胞核置换的体外受精的胚胎植入 月世界首个“一父二母”的试管婴儿诞生，
这表明第四代试管婴儿胚浆置换技术
缺陷女子子宫内 （GVT）成功运用。

英国长期以来，伦理和法律上一直支持开展 “一父两母”技术创新 ，拯救线粒体遗传病

患者。英国每6500名儿童中有1人患有“线粒体基因病”，引发肌肉虚弱、失明和心脏病。
试管婴儿的技术及伦理探讨
 试管婴儿技术的成功率
随着技术的发展，试管婴儿的成功率在世界范围内从原来的20~25%左
右已经提高到60~70%。

女方年龄 输卵管
女性35岁以后生育 输卵管积水会显著
能力下降很快，绝 降低胚胎的着床率
经后完全丧失 和妊娠率

精卵质量 心理 子宫
精卵质量与受精及 成功率 子宫畸形、内膜过
之后的生长发育直 薄过厚、炎症等都
接相关 可导致胚胎难着床

卵巢功能 生理 心理因素
情绪变化易导致内
卵巢功能越差，得到的卵 分泌紊乱，影响胚
子数量越少，质量越差， 胎着床发育
妊娠率越低，流产率越高
 试管婴儿的衰老问题

• 试管婴儿经历了体外受精，胚胎发育和人工移植等过程，研
究发现试管婴儿的早产、低出生体重、出生缺陷等不良出生
和近期健康结局的发生率显著高于自然妊娠子代。
• 端粒被普遍认为是哺乳动物衰老的重要标志，现有的流行病
学证据已经提示端粒长度与心血管、代谢、肿瘤等年龄相关
性疾病之间的关联。
• 2022年，南京医科大学胡志斌 、 沈洪兵课题组在Nature
Medicine上发表论文，他们在多中心的前瞻性出生队列中发
现移植胚胎在体外的培养时间与1岁子代的端粒长度相关。小
鼠模型提示，作为端粒延长的关键时期，囊胚期端粒酶活性
的降低可能是子代端粒缩短的潜在原因。
• 该发现提示有必要系统评估胚胎体外培养对子代的中远期健
康结局产生的影响，优化辅助生殖方案，为我国的优生优育
和人口健康奠定科学基础。
 试管婴儿技术面临的风险

促排 服用促排卵药物不会导致卵巢早衰，但可能具有一
定副作用，个别患者可能出现卵巢过度刺激综合征

穿刺 创伤性操作，取卵后阴道出血发生率0.5%，感染发
生率0.03-0.6%

异位 试管婴儿宫外孕的几率是自然妊娠的2.6倍，目前没
风险 有好的医学方法避免异位妊娠的发生

多胎 试管婴儿双胎率达30%，增加母体负担，提升生育
风险，可能需要人为减胎

其他 体外培养可能干扰胚胎基因印迹表达，增加表观遗
传疾病的风险；试管婴儿可能遗传父母的缺陷基因

身心 费用昂贵，耗时耗钱耗精力，且不能保证成功，精
神负担重
 试管婴儿的伦理问题

• 试管婴儿- 对家庭关系的挑战？ 能否选择 ？

• 对自然生殖的挑战： 遗传负荷；
选择什么 ？
• 胚胎的生命权
• 辅助生殖技术滥用 流产的思考？

多胞胎；性别选择，性状选择

一些非法代孕机构、美女卵子库、名人精子库孕育而生，性别选择、
双胎选择甚至设计婴儿等违法行为也在暗暗酝酿。
 我国首例人体冷冻胚胎权属纠纷案

原告之子沈X与被告之女刘X是夫妻，二人2012年8月委
托鼓楼医院通过冷冻胚胎技术实施人工辅助生育。期间鼓楼医
院生殖医学中心冷冻了4枚受精胚胎准备移植到妻子子宫内，
并计划于2013年3月25日进行胚胎移植手术的日期。然而不幸
的是，2013年3月20日晚，夫妻二人因车祸双双死亡。这一意
外使得4枚冷冻胚胎不知该归谁处置，离世夫妻双方的父母因
此发生纠纷。2013年11月25日，沈X父母）将亲家诉至法院，
请求对冷冻胚胎的监管和处置权。

本案中的冷冻胚胎已经过移植、海外代孕，成为一个男婴来到人世。

我国不允许代孕，胚胎的生命权如何实现？如何满足子宫缺陷家庭的需求？
PRS胚胎选择-激进的商业化策略

欧美基因检测公司已将 基于PRS的胚胎选择
（Embryo Selection based on Polygenic Scores，ESPS”
作为临床产品向运用PGT的夫妻推广售卖，颇具争议。

https://myome.com/
https://www.lifeview.com/
https://www.orchidhealth.com/
令人担忧的PRS选择

《新英格兰医学杂志》发表 “关于负责任地沟通ESPS预期获益”
的建议，指出“需强调绝对风险降低程度，而非相对风险降低程度”、
“提供表型、种族、家族史相关的特异性评估”、“需强调预期获益
和风险未知”，同时需要 “避免夸大筛选额外胚胎的好处”。

Patrick Turley et al., N Engl J Med., 2021 Jul 1;385(1):78-86.

 基因编辑试管婴儿事件

人民网2018年 11月26日报道，来自中国深圳的科学家贺建奎在第二届国际人类基因组
编辑峰会召开前一天宣布，一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生。
这对双胞胎的一个基因经过修改，使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免 从200对志愿者筛选到20对，最终被选择
疫艾滋病的基因编辑婴儿，也意味着中国在基因编辑技术用于疾病预防领域实现历史性 的7对。这7对儿夫妇，均为男性有HIV感
突破。 报道介绍了该研究的过程，研究意义，选择CCR5的依据，贺建奎的伦理原则， 染，而女性健康。 最终1对夫妇受精卵进
行CCR5 靶向基因编辑，经过PGD，诞生1
乔治丘奇的正面评价以及中山大学对艾滋病人进行基因编辑的调查报告。 对双胞胎试管婴儿。

这一消息引发轩然大波，科技部、卫健委、中国科协、中国科学院、中国工程院、中国医学科学院、先
后回应了基因编辑婴儿事件：明令禁止、坚决反对，依法查处，众多生命科学学术团体（包括中国遗传学
会等）和科学家、伦理学家也纷纷表态反对和谴责这种不负责任的挑战伦理底线行为。
美国NIH表示不会支持将基因编辑技术用于人类胚胎。第二届人类基因组编辑国际峰会组委会声明认为：
该试验是不负责任的，不符合国际规范，包括医学适应症不足，研究方案设计不合理，未能达到保护研究
对象福利的伦理标准，且在临床试验的制定、审查和实施中缺乏透明度。

PGT只是鉴定胚胎的染色体和基
因情况，不会改变染色体或基因!
2019年12月 贺建奎被判有期徒刑三年
 辅助生殖技术不能脱离伦理的监管

试管婴儿
需求 技术
旺盛 发展
健康发展

我国不孕不育比例逐 伦理
试管婴儿技术飞速发
监管
年递增，二胎政策开
放以来，辅助生殖需 展，目前PGD已经能
求旺盛 够检测100多种遗传 科学上“能不能做”
病，更大规模的检测 伦理上“该不该做”
技术逐步应用于PGD 法律上“让不让做”

伦理为科学保驾护航 伦理为科学鸣锣开道
谢 谢！