肝豆状核变性

Hepatolenticular
Degeneration, HLD
东院消化 谢甲贝
 概述
 肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗
传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底
节变性为主的遗传性疾病。是由 Wilson （ 19
12 ）首先报道和描述，故亦称 Wilson 病 (WD).
临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、
肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角
膜色素环 (K-F 环）。
 病因 & 发病机制
遗传 : 常染色体隐性 世界范围发病率 1/10 万 -
1/3 万
人群杂合子频率 1/100~1/200, 家族史达 25%~50%
脑\肝\肾
基因突变 功能蛋白异常 P 型铜↑ & 角膜铜沉
◙ WD 基因（ ATP7 ◙ P 型铜转运 ATP 酶 积
B ）位于 13q14-2 自由基损伤
(WD 蛋白 ) 3 个功能
1 区
◙ 多种突变型 ◙ 金属离子结合区 结构功能
◙ 基因突变位点位 ◙ ATP 酶功能区 改变
于 ATP 酶功能 ◙ 跨膜区
区
循环中 90% 的铜与
铜蓝蛋白结合，铜
作为辅基参与多种
重要生物酶的合成。
 病因 & 发病机制 铜作为辅基参与
多种生物酶合成
肝细胞中
P
型
Cu ＋＋ 白蛋白 铜 Cu ＋＋ α-2 球蛋白
转
P 型铜 , 结合疏松 运 铜蓝蛋白 , 结合紧密
容易沉积在组织中 ATP 氧化酶活性 , 呈蓝色
酶
肝脏
临 Cu ＋＋
床 肾脏
症 Cu ＋＋
状 WD 蛋白
角膜 WD 基因
缺陷 13q14-21 突变
脑
 病理
病变累及肝 \ 脑 \ 肾 & 角膜等
细胞脂肪变性 \ 含铜颗粒增加 \ 线粒体破坏
肝
肝细胞灶性坏死 \ 纤维增生→结节性肝硬变
神经元显著减少 \ 脱失 ,
轴突变性 , 星形胶质细胞增生
脑
壳核病变明显 , 苍白球 & 尾状核次之 , 皮
质
亦可受侵
角 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗
膜 粒沉积
 病理
 由于 90% 以上的患者血清铜蓝蛋白与
铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成
障碍是本病最基本的遗传缺陷。
 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道
铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧
化损伤在本病发病机制中起重要作用。
 病理
 由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积
于肝脏内，造成小叶性肝硬化。
 当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各
个器官散布和沉积。
 基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒
性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也
产生症状。
 铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以
及钙和磷酸盐的流失。
 铜在眼角膜弹力层的沉积产生 K-F 环（ Kayser-
Fleischerring). 与此同时，肝硬化可产生门静脉高
压的一系列变化。
 临床表现
 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，
发病年龄 3~55 岁。
 初起症状 42% 为肝病表现， 34% 为神经
系统， 10% 为精神症状， 12% 为继发于肝
病的内分泌或血液系统症状， 1% 为肾损害
表现，约 25% 患者同时出现两个以上系统受
累表现。
 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或
其他原因而呈急性发病 。
 临床表现
 ⒈ 神经系统症状：
 尾状核 \ 壳核受损征 :
 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其
首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四
肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言
低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动
作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体
外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞
蹈样动作和手足徐动症等。
 临床表现
 大脑皮层受损征 :
 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严
重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数
可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫
痫样发作
 小脑受损征：共济失调 & 语言障碍
 临床表现
 ⒉ 肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症
状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏
肿大，质较硬而有触痛，
肝脏损害逐渐加重可出现
肝硬化症状，脾脏肿大，
脾功亢进，腹水，食管静脉
曲张破裂及肝昏迷等。
 临床表现
 ⒊ 角膜色素环 (Kayser-Fleischerring ， K-F
环 ) ：角膜边缘可见宽约 2 ～ 3mm 左右的棕
黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微
的色素颗粒沉积，为本病重要体征。
K-F 环
 年龄为是否出现角膜 K-F 环的独立相关因素，
一般于 7 岁之后可见。
 角膜 K-F 环出现与否与 Wilson 病的类型有关。
脑型 99.18% 、慢性肝病型 47.22% 、肝功能
衰竭型 82.16% 、肾型 83.33% 。
角膜 K-F 是否减弱或消失与临床症状的改善
程度并不一致。

临床神经病学杂志， 2006,32:8-11
 临床表现
 ⒋ 肾脏损害：
 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受
损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸
尿及肾性佝偻病等。
 临床表现
 ⒌ 血液系统 :
 病程中常出现急性血管内溶血，至少 15% 的患
者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为
是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量
摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也
有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。

本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较
肝病表现超前数年，溶血发生时常无 K-F 环发生。
 临床表现
 ⒍ 骨骼及其他疾病 :
 可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，
骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨
关节痛，分离性骨软骨炎等表现。
 7. 心脏：
 可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；
 8. 皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显；
指甲弧呈蓝色，含铜量增加；
 9. 内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病；继发
于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育
迟缓，乳房发育等。
 出现下列情况者均高度怀疑 Wilson 病

 1 ）其它原因不能解释的肝脏疾病（如持续转
氨酶升高，但无肝脏疾病；不明原因的肝脾大、
肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血
及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血）
 2 ）其它原因不能解释的神经精神系统疾病
（如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体振
颤；发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困
难等，但无第 IX 、 X 、 XII 颅神经损害，也
无肌无力症状。）
 出现下列情况者均高度怀疑 Wilson 病

 3 ）不明原因的步态不稳和（或）动作不协
调。
 4 ）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。
 5 ）不明原因的肾小管病变或骨骼病变。
 6 ）不明原因反复出现的溶血性贫血。
 7 ）家族中相同或类似患者，特别是先证者
的近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。
 临床分型
 肝性、脑型、肝脑混合型
国内指南：
 1 、肝型： (1) 持续性转氨酶升高
(2) 急性或慢性肝炎
(3) 肝硬化（代偿或失代偿）
(4) 暴发性肝功能衰竭（伴或不伴
溶血性贫血）
 临床分型
 2 、脑型： 1 ）帕金森综合症
2 ）运动障碍
3 ）口 - 下颌肌张力障碍
4 ）精神症状
 3 、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性
贫血为主
 4 、混合型：以上各型的组合。
临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能够帮
助临床医师选择 恰当的治疗措施。
如：肝型中 (1)(2)(3) 亚型如能早期诊断并尽早给予青
霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。
暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血），应首
选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。
但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。
帕金森综合症震颤为主，效果良好；肌张力效果欠佳
肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状
口 - 下颌肌张力障碍，应慎用或不用青霉胺。
其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。
 辅助检查
 ⒈ 血清铜蓝蛋白 : 血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的
重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为 0.20~ 0.5
0g/l 。 <0.20g/l 为异常； <0.08g/l 是诊断肝豆状核
变性的强有力证据。
 10-20% 杂合子也低于正常水平，不过多数为 0.15-
0.25g/l ，极少 <0.20g/l
 应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢
性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不
良综合症、蛋白 - 热量不足性营养不良等。

中华神经科杂志， 2005,38:57-59.
 辅助检查
 ⒉ 人体微量铜测定 :
   尿铜：大多数患者 24 小时尿铜含量显著增加。
尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指
标。
 正常人尿铜排泄量小于 40µg/24 小时，未经治疗患
者多为 200~400µg/24 小时，个别高达 1200µg/24
小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝
脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿
铜量可增高。
 辅助检查
 3. 肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的
肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。
以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的
肝功能异常，如血清总蛋白降低、 γ- 球蛋白
增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、
肌酐增高及蛋白尿等。
 辅助检查
 4. 骨关节 X 线检查：无论是否有临床症状，
约 96% 患者有骨关节 X 线异常。阳性率比临
床关节症状的发生率高。最常见受损部位在
双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节
炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者
关节内钙化、自发性骨折等
 辅助检查
 5 。头颅 CT 扫描及核磁共振 ：早期无特异
性表现。 CT 可显示双侧豆状核对称性低密
度； MRI 比 CT 特异性高，表现为豆状核、
尾状核、中脑、丘脑、小脑及额叶皮质 T1 加
权像低信号和 T2 加权像高信号，或壳核和尾
状核在 T2 加权像高低混杂信号，还有不同程
度的脑沟增宽、脑室扩大等。
辅助检查
 辅助检查
基因诊断
限制性片段长度多态性分析
 微卫星标记分析
 半巢式 PCR- 酶切分析
 荧光 PCR
 症状前诊断可检出杂合子
 诊断及鉴别诊断
 诊断根据四条标准
 ① 肝病史或肝病征 / 锥体外系体征
 ② 血清 CP 显著降低和 / 或肝铜增高
 ③ 角膜 K-F 环
 ④ 阳性家族史
 确诊 WD-- 符合①②③或①②④
 很可能的典型 WD-- 符合①③④
 很可能的症状前 WD-- 符合②③④
 可能的 WD-- 符合 4 条中的 2 条
 诊断 & 鉴别诊断

 鉴别诊断
肝损害表现应与急性 \ 慢性肝炎 & 肝硬化鉴别
 神经系统异常应与以下鉴别 :
 小舞蹈病
 青少年起病 Huntington 病
 扭转痉挛
 帕金森病
 精神病
 治疗
 治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收
和增加铜的排出 .
 1 、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如
坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳
类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨
基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄
入低于 1.5 毫克，饮用水应软化。
 治疗
 2 、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治
疗目标。重视锌制剂的使用
 （ 1 ）锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致
使粪铜排泄增多。也有报道锌可诱发肠细胞与肝细
胞合成金属硫蛋白，从而减弱游离铜的毒性。口服
锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，
尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、
葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日
给予锌元素 25-200 毫克，每天 3~4 次餐后 1h 口服
最佳。
 副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
 治疗
 驱铜药物治疗
 青霉胺 (penicillamine) 个体化治疗
 铜螯合剂、清除 P 型铜
 首次用药须青霉素皮试
 尽早用药 , 需终生用药
 观察 : 血清铜水平及 K-F 环
 成人 1~1.5g/d, 儿童 20mg/kg.d, 分 3 次服
 治疗
 驱铜药物治疗
 D- 青霉胺 (D-penicillamine) 药理作用不仅在于能
络合血液及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，
而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜
在游离状态下的毒性。成人
在游离状态下的毒性。 1~1.5g/d, 儿童 20mg/
kg.d, 分 3 次服。自小剂量开始给药，检测 24h 铜
尿（ 1 次 / 周），当其水平开始下降时，再缓慢增
加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动员过
多，导致脑组织中铜离子水平暂时性升高。
 副作用：少数患者可有发热、药疹、白细胞减少、
肌无力、震颤等暂时加重，极少数可发生骨髓抑制、
狼疮样综合征、肾病综合征、视神经炎等严重副作
用。长期应用可诱发自身免疫病。
 治疗
 驱铜药物治疗
 三乙基四胺 (Trietyl Tetramine)
 疗效 \ 药理类似 D- 青霉胺 , 成人 1.2g/d, p.o
 药源困难 , 价格昂贵 , 副作用小
 用于青霉胺毒性反应患者
 二巯基丁二酸钠 (Na-DMS)
 含双巯基的低毒高效重金属络合
 10%Glucose 40ml + 1g 缓慢 i.v, 1~2 次 /d, 5~7d

 间断用几个疗程
 副作用 : 牙龈出血 & 鼻衄等
 治疗
 驱铜药物治疗
 其他铜螯合剂 :
 四环硫代钼 (Tetrathiomolybdate)
 二巯基丙醇 (BAL)
 二巯基丙磺酸 (DMPS)
 依地酸钙钠 (EDTA-Na-Ca)
 治疗
 对症治疗
 肌强直 & 震颤 : 安坦 \ 金刚烷胺 , 症状明显
者
 用美多芭 \ 息宁
 精神症状 : 抗精神病药
 智力减退 : 促智药
 护肝治疗
 治疗

 手术治疗
 脾切除术
 严重脾功能亢进→白细胞 & 血小板显著↓者
 肝移植（国外报道 1 年存活率 79% ）
 治疗无效的严重肝衰竭病例
 附病历
 患者，女， 17 岁
 以“双手抖动 2 年，行走不稳 5 天”为主诉入院
 患者于 2 年前无明显诱因出现左上肢抖动，后逐渐进展为双上
肢，活动后加剧，未在意。 10 天前出现双眼视物重影伴言语不清，
5 天前出现行走不稳走路前倾，到当地医院 MRI ：双侧背侧丘脑，
基底节，脑干异常信号改变，后出现精神异常，四肢不自主运动，
烦躁不安，大小便失禁，急来我院就诊。
 查体： T36.5ºC ， P 78 次 / 分， R19/ 分， Bp137/69mmHg ，神
清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，
腹平软，脾肋下 4cm 可触及。 NE ：神清，颅神经（ - ）四肢肌
力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢
膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右下肢病理征可疑阳性，脑膜
刺激征（ - ），生理反射存在，病理征（ - ）。
 门诊资料：
 19/8 外院 MRI ：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常信号改变
 病历讨论
 进院来后予相应检查结果：
 20/8 血常规： WBC 3.86*109/L RBC3.51*1012/L PLT50*109/L
 CRP+ASO+ESR+RF （ - ）
 血生化： ALB ： 28U/L ，球蛋白 26.2g/L,
 病毒四项皆阴性
 空腹及餐后 2h 血糖正常
 甲状腺功能（ - ） 肿瘤标志物（ - ）
 20/8 铜蓝蛋白 0.02g/L( 正常为 0.2--0.5g/L)
 21/8 眼科会诊示角膜透明， KF 环（＋）眼底（ - ）
 20/8B 超：肝实质弥漫性损伤、胆囊壁毛糙、脾大并脾静脉增宽，
少量腹水。
 20/8CT ：肝硬化、脾大，腹腔积液
 21/8 头颅 MRI 示：双侧基底节区、双侧丘脑、中脑和桥脑异常
信号，考虑变性疾病，肝豆状核变性？请结合临床和其它检查。
 结合症状体征实验室检查，肝豆状核变性诊断成立。
 治疗上给予青霉胺、葡萄糖酸锌口服液，并镇静、
保肝、纠正低蛋白血症综合治理，现症状明显好转。
 预后不佳。
 总结
 肝豆状核变性，好发于青少年，是为数不多
的，可知的神经系统遗传性疾病，关键在于
早期诊断、早期治疗。
 消化科 其它原因不能解释的肝脏疾病时应考
虑到。
谢谢！