临床输血与检验　2020年12月第22卷第6期 ·649·

·综述·
*
红细胞输注无效原因的分析
王伟 李娜 袁君 栾建凤

【摘要】 红细胞输注的目的是提高患者血红蛋白含量，改善缺氧状态。影响输注效果的原因分为免疫因素和非免疫因素。
免疫因素包括：红细胞表面分子的改变、代谢产物含量变化、受血者体内免疫物质的影响等。非免疫因素包括：红细胞的贮
存损伤、受血者机体的患病状态和药物影响等。目前，临床输血较多关注输血相关不良反应，对于输注无效原因的深入分析较
少，本文对可能引起红细胞输注无效的原因进行综述，旨在为临床研究并解决红细胞输注无效提供理论支持和新思路。
【关键词】 输注无效 红细胞 免疫因素 非免疫因素
【中图分类号】 R 457 . 1 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671 - 2587（2020）06 - 0649 - 04

Research Progresses on the Causes of Ineffective Red Blood Cells Transfusion WANG Wei, LI Na, YUAN Jun, et al.
Department of Blood Transfusion Medicine, East Military Region General Hospital, Nanjing 210002
【Abstract】 The purpose of red blood cell transfusion is to increase hemoglobin and improve hypoxia. The reasons
that affect transfusion efficacy can be divided into immune factors and non-immune factors. Immune factors include the
changes of red blood cells surface molecules, content of metabolites, the influence of immune substances in blood recipients
and so on. Non-immune factors include storage damage of red blood cells, disease status of blood recipients and drug effects.
Physicians are more concerned with transfusion-related adverse reactions but less with poor red blood cells transfusion
responses. Here, we review the potential reasons for the poor responses of red blood cell transfusion, in order to provide
theoretical support and new ideas for research and clinical practice.
【Key words】 Ineffective transfusion Red blood cells Immune factors Non-immune factors

输注红细胞后24 h 内复查血红蛋白（ Hb ），如果没有 疫 粘 附 机 制 （ R C I A ） [2]； 红 细 胞 膜 表 面 血 型 抗 原 （ b l o o d

达到预期值并排除继续失血、血液稀释，且未发现临床溶血 group antigens ， BGAs ）包括： ABO 、 Rh 、 MNS 、 Kell 、
体征则称为无效输血。有报道，临床红细胞输注无效发生率 Lewis 、 Duffy 、 Landsteiner-Wiener （ LW ） 、 Indian 等 也
可达18 . 2 % ，其中血液病、恶性肿瘤患者的红细胞输注无效 广 泛 参 与 其 他 免 疫 相 关 功 能 ， 其 中 ABO 抗 原 作 为 最 重 要 的
率更是高达37 % 和42 . 8 % [ 1 ] 。对于输注无效，临床上部分医 BGAs ，不仅在红细胞和血小板上表达，同时在内皮细胞、
生往往采取继续输注的措施，盲目地反复输注血液，既浪费 皮肤黏膜等组织器官均有表达。当红细胞上 A 抗原或 B 抗原
了宝贵的血液资源又增加了患者的治疗费用，有可能延误治 和血清中相应的抗体发生变异或缺失时，会产生正反定型
疗时机，同时还大大增加了因输血感染各种传染性疾病的风 不 符 的 现 象 [3] ， 亚 型 在 正 反 定 型 中 不 发 生 或 发 生 较 弱 的 凝
险。目前，对于红细胞输注无效的原因较少深入分析。掌握 集反应，容易发生亚型漏检 [ 4 ] 。 LW 抗原与细胞间粘附因子
输注无效的原因，可更好地指导临床安全、有效用血。本文 （ intercellular cell adhesion molecule ， ICAM ）的基因序列
对可能引起红细胞输注无效的原因作一综述。 有较高的同源性，可发挥细胞间粘附分子的作用 [ 5 ] ； Duffy
1 红细胞免疫因素 血型抗原被证实可作为趋化因子的受体参与中性粒细胞活
1.1 红细胞表面物质：红细胞是一类具有免疫效应的细 化 [ 6 ] ； Indian 血型抗原位于 CD 44分子上，糖蛋白 CD 44含有
胞：红细胞表面的补体受体CR1属于补体调控蛋白，能 大量可被单克隆抗体识别的表位，又被称为淋巴细胞归巢
与补体系统中C3b、C4b高亲和性地结合，参与红细胞免 相关细胞粘附分子 [ 7 ] ；红细胞相关表面分子 CD 44、 CD 47、
CD 55、 CD 58等均参与红细胞的免疫调节 [ 8 ] 。有研究表明：
DOI ：10 . 3969 /j.issn. 1671 - 2587 . 2020 . 06 . 022 红细胞表面分子CD47与巨噬细胞表面分子SIRPα相互作
* 本课题受全军重大课题（ No.ANJ 13 J 001）及东部战区总 用，CD47分子表达量的下调加强巨噬细胞对红细胞的吞
医院（原南京军区南京总医院）院管题（ No. 2017055）资助 噬，从而影响红细胞输注效果 [ 9，10 ] 。
作者单位：210002 南京，东部战区总医院（原南京军区南 人体输注不同表达量的红细胞表面物质后会产生不同
京总医院）输血医学科 的免疫效应，如红细胞表面补体受体变化影响抗体粘附情
作者简介：王伟（1990–），男，安徽蚌埠人，技师， 况，可能导致红细胞被巨噬细胞吞噬 [ 11 ] ； ABO 亚型漏检会影
硕士，主要从事临床输血与检验相关工作，（E-mail） 响红细胞输注效果，可能危害生命 [ 12 ] 。血型抗原系统和表面
247095610 @qq.com 。 分子均与受血者机体免疫微环境的变化相关，这可能干扰红
通信作者：栾建凤，女，主任技师，硕士，主要从事输 细胞正常代谢功能，影响输注效果，这种红细胞本身的状态
血、装备相关研究，（ E-mail ） luanjf 1003 @ 126 .com 。
改变，正是造成红细胞输注无效的最主要原因之一。
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1.2 红细胞代谢产物：常见的红细胞代谢产物包括：血红 白（ deoxygenated hemoglobin ）能力不足，同时使 MetHb

蛋白、铁离子、乳酸、乳酸脱氢酶等。血红蛋白是由血红 稳定性下降，进而形成羟自由基。羟自由基具有强氧化能
素与4个珠蛋白肽链（2个α - ，2个β - 珠蛋白肽链）合成 [ 13 ] 。 力，可抢夺蛋白质、脂肪等物质的电子，这将破坏红细胞
随着红细胞贮存期的延长，游离血红蛋白含量上升，降解 结 构 并 影 响 其 功 能 [24]。 ② 红 细 胞 膜 改 变 。 红 细 胞 膜 形 态 正
产 生 的 血 红 素 分 子 （ Heme ） 增 多 。 Heme 是 一 种 对 机 体 上 常且具有良好的变形性和稳定性是保证红细胞功能和活力
皮细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等都具有免疫调节效应 的关键因素。红细胞膜的成分包括由磷脂、胆固醇和脂肪
的模式分子 [ 14 ] 。在 Heme 的刺激下，巨噬细胞分泌促炎性细 酸共同构成的脂质双分子层。其中磷脂酰丝氨酸是重要的
胞因子如 TNF- α、 IL- 1β、 IL- 6等 [ 15 ]
，极化呈现 M 1型巨噬细 脂质层成分，正常情况下完全存在于膜内层，在衰老的红
胞，机体产生炎症应答。铁离子与巨噬细胞关系密切，游 细 胞 中 膜 外 层 表 达 增 多 [25]。 磷 脂 酰 丝 氨 酸 是 一 种 重 要 的
离铁离子增加使巨噬细胞代谢铁离子的平衡能力紊乱，导 衰老信号，可导致红细胞被巨噬细胞清除。胆固醇是另一
致 巨 噬 细 胞 摄 取 铁 异 常 ， 使 NF- κ B 信 号 通 路 活 化 ， 刺 激 机 种重要的脂质层成分，红细胞贮存过程中胆固醇与磷脂比
体巨噬细胞向 M 1型极化，上调促炎性因子及基因表达 [ 16 ] 。 率增加可损害红细胞粘度和变形性，并诱发红细胞形态改
Heme 和铁离子的大量释放使受血者机体呈现炎症反应的微 变 [ 26 ] 。③红细胞代谢产物改变。 红细胞代谢过程中 ATP 水
环境，铁调素（ hepcidin ）合成分泌增多，无法正常维持机 平会影响细胞膜的稳定性，并因此影响红细胞存活。随着
体铁稳态，从而干扰红细胞生成，继而影响机体产生炎症 红细胞贮存时间延长，乳酸在上清中不断积累， ATP 在贮存
性贫血（ anemia of inflammation ， AI ），降低输血治疗的 达2周后浓度逐渐降低， ATP 水平失衡使红细胞代谢功能降
效果。 低，红细胞活力下降。红细胞贮存过程中，生化和形态改
2 患者自身免疫因素 变 是 导 致 红 细 胞 发 生 衰 老 甚 至 凋 亡 的 重 要 因 素 [27]。 不 同 贮
2.1 特殊抗体：特殊抗体多见于多次输血及妊娠、自身慢 存状态的红细胞，其重要成分改变对红细胞的活力、携氧
性 疾 病 等 [17]， 随 着 输 血 次 数 的 增 多 ， 输 注 无 效 呈 现 上 升 趋 能力、代谢功能等均产生影响，这些均可能降低异体红细
[18]
势 。免疫系统疾病患者的输注无效发生率最高，可能与 胞的输注效果。
该类患者体内有不同血型的同种抗体有关，从而导致输注 3 . 2 NO 的 生 物 活 性 ： NO 是 人 体 生 理 功 能 发 挥 作 用 的 重 要
无 效 的 产 生 [19]。 特 殊 抗 体 主 要 通 过 以 下 途 径 粘 附 红 细 胞 致 分 子 [28]。 N O 具 有 扩 张 血 管 、 抑 制 血 小 板 活 化 、 介 导 免 疫
破坏：①激活补体，补体C5b与C6、C7、C8和C9结合形 反应、参与神经传递等重要作用，且参与维持红细胞正常
成具有溶细胞作用的即膜攻击复合物（membrane attack 生 理 形 态 、 红 细 胞 存 活 和 抑 制 红 细 胞 凋 亡 的 过 程 [ 2 9 ] 。有报
complex ， MAC ） 。 MAC 形 成 后 在 靶 细 胞 膜 上 形 成 小 孔 ， 道：游离 Hb 与 NO 的结合能力是机体内 Hb 的500 ~ 1 000倍，
使小的可溶性分子、离子以及水分自由通过细胞膜，细胞 而红细胞贮存期间游离血红蛋白大量增多，贮存红细胞输注
内 渗 透 压 降 低 ， 导 致 细 胞 发 生 溶 解 、 破 裂 或 死 亡 [20]。 ② 抗 后，使机体 NO 浓度大幅度下调，大大降低了 NO 的生物利用
体包裹红细胞，形成抗原抗体复合物（ immune complex ， 率，增加了氧化损伤，从而影响红细胞输注效果，严重时可
IC ），由于红细胞表面存在大量补体1型受体（ CR 1）结合 产生输血不良反应如输血相关急性肺损伤等，对患者生命安
位点，补体 C 3裂解形成的 C 3 b 、 iC 3 b 和 C 3 c 通过该结合位点 全产生威胁 [30]。
与单核和巨噬细胞上的 CR 1结合，介导 IC 的清除 [ 21 ] 。 3.3 高热反应：高热反应是最常见的输血不良反应。红细
2.2 调节性T细胞：调节性T细胞（regulatory Tcell， 胞输注前后或输注过程中，高热可能会导致红细胞输注无
Treg）是维持机体自身免疫耐受的重要组成部分， 效或者效果欠佳。一方面与机体免疫系统活化相关，发热
CD 4 + CD 2 5 + Treg 是 人 体 内 主 要 的 T 细 胞 亚 群 ， 具 有 免 疫 抑 时机体产生致热原（ IL- 6、 IL- 1、 TNF 等），激活体内单核
制 效 应 ， 可 抑 制 其 他 免 疫 效 应 细 胞 的 增 殖 和 活 化 [22]。 对 比 巨噬细胞吞噬系统，导致红细胞被清除，缩短其存活期。
红 细 胞输 注 前后 患者 T 淋巴 细胞亚群和调节 性 T 细胞 水平 变 另一方面，发热时机体常处于物质高代谢和血液快循环状
化，红细胞输注无效者体内常存在着T淋巴细胞异常活化 态，因此输注的红细胞容易被快速消耗 [ 31 ] 。
+ +
现象。红细胞输注无效患者体内 CD 4 CD 25 Treg 细胞数量 3.4 脾 功 能 亢 进 ： 当 患 者 脾 功 能 亢 进 时 ， 脾 脏 中 的 单 核 吞
明显减少，机体免疫耐受平衡破坏，不能正常抑制T淋巴 噬细胞会大量破坏输注的红细胞，产生输注无效。正常人
细胞的活化，导致患者体内存在大量活化的T淋巴细胞， 体中，红细胞在脾内破坏不超过20%，脾功能亢进患者脾
细 胞 因 子 释 放 ， 加 速 红 细 胞 破 坏 [23]。 因 此 ， 受 血 者 体 内 的 索中的红细胞容量增加，压积增高，红细胞的高度拥挤和
CD 4 + CD 25 + Treg 细胞水平对红细胞输注效果有一定影响。 脾索内缓慢血流降低了红细胞膜的稳定性，不利于红细胞
3 非免疫因素 正常代谢，从而导致破坏增加 [ 32 ] 。
3.1 红 细 胞 成 分 ： 随 着 保 存 时 间 的 延 长 ， 红 细 胞 的 氧 化 应 3.5 弥散性血管内凝血：弥散性血管内凝血（ disseminated
激能力、细胞膜完整性和代谢功能发生渐行性变化，具体 intravascular coagulation ， DIC ）是一组严重的出血性综合
如下：①红细胞发生氧化损伤。即在有氧条件下红细胞高 征，血液制剂的替代治疗常用于 DIC 的临床救治，然而合理
铁血红蛋白（methemoglobin, MetHb）转化脱氧血红蛋 适 时 使 用 血 液 制 剂 是 有 效 替 代 治 疗 的 关 键 ， 由 于 DI C 患 者
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在微循环过程中广泛形成微血栓和体内复杂的炎症环境， 验方法仅停留在实验室水平，距临床常规开展还有很长距
不仅导致红细胞输注后的效果难以控制，而且要注意“火 离。本文对红细胞输注无效可能原因进行分类及分析，为
[33]
上浇油”的情况发生 。在使用红细胞和血小板救治发生 医 务 人 员 解 决 此类 问 题 提 供 参 考 ， 为 红 细 胞 输 注 无 效 的 早
DIC 且有明显出血的病人时，必须根据 DIC 的病因、患者情 期判定、早期治疗提供理论基础和新的思路。
况、疾病状态、出血量和出血位置等临床参数并结合实验 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
室检测指标，采取多方面的综合措施，才有可能达到较好
参 考 文 献
的输注效果 [ 34 ] 。
3.6 药物应用：常用的抗生素、抗感染、抗肿瘤、抗高血 [1] 李志静 . 红细胞输注无效的原因与安全输血 [J]. 中国输

压等药物会破坏红细胞，使红细胞结构功能和代谢受到 血杂志 , 2017 , 30 ( 4 ): 381 - 383 .

影 响 ， 继 而 发 生 药 物 性 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 （ drug-induced [2] SIEGEL I,LIU TL,GLEICHER N.The red-cell immune

immune hemolytic anemia ， DIHA ）。有报道，在1996年至 system[J]. Lancet, 1981 , 318 ( 8246 ): 556 - 559 .
2 0 1 5 年 间 ， 共 确 定 了 7 3 名 发 生 DIHA 的 患 者 ， 其 中 女 性 4 9 [3] JEYAKANTHAN M,MELONCELLI P J,ZOU L,et

人，男性24人，患者平均年龄为63岁，与15种不同的药物 al.ABH-glycan microarray characterizes ABO subtype

有关， 其中最常见的药物是双氯芬酸，其次是哌拉西林， antibodies:fine specificity of immune tolerance
头 孢 曲 松 和 奥 沙 利 铂 [35]。 其 机 制 可 能 是 大 量 使 用 抗 生 素 after ABO-incompatible transplantation[J]. Am J
类药物，诱导患者产生针对性抗体，药物抗体致敏或吸附 Transplant, 2016 , 16 ( 5 ): 1548 - 1558 .
在患者红细胞上，引起红细胞破坏，从而使红细胞输注无 [4] MATZHOLD EM,DREXLER C,WAGNER T. A novel

效。另外，对于化疗的肿瘤患者，化疗药物可能会抑制骨 ABO O allele caused by a large deletion covering

髓增殖，直接破坏输注体内的红细胞，因此产生输注无效 two exons of the ABO gene identified in a Caucasian
现象 [ 36 ] 。 family showing discrepant ABO blood typing
4 实验室判定标准和检测方法 results[J]. Transfusion, 2016 , 56 ( 11 ): 2739 - 2743 .
4.1 判定标准 红细胞输注无效判定方法包括直接法和间接 [5] BAILLY P,TONTTI E,HERMAND P,et al.The red cell

法，直接法即检测输注前后血红蛋白数值，按八省市无效 LW blood group protein is an intercellular adhesion

输 血 协 作 组 的 试 行 标 准 [37]， 观 察 血 红 蛋 白 是 否 达 到 上 述 标 molecule which binds to CD11/CD18 leukocyte
准的理论参考范围。间接法是利用溶血产物的含量来评估 integrins[J]. Eur J Immunol, 1995 , 25 ( 12 ): 3316 - 3320 .
是否发生输注无效，常用的溶血产物有游离血红蛋白和胆 [6] FARAWELA HM,EL-GHAMRAWY M,FARHAN

红素等。 MS,et al. Association between Duffy antigen receptor

4.2 检测方法 红细胞输注无效的实验室判定试验尚处于研 expression and disease severity in sickle cell disease
究阶段，主要从两个方面，一是检测红细胞破坏的产物， patients[J]. Hematology, 2016 , 21 ( 8 ): 474 - 479 .
如血浆游离血红蛋白、胆红素等；二是检测是否存在导致 [7] TELEN MJ.Erythrocyte adhesion receptors:blood
破坏的物质，如特殊抗体、代谢产物、功能性细胞的改变 group antigens and related molecules[J]. Transfus
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4.3 判定流程 第一步：临床查看受血者有无溶血临床症 [8] CHANG CC,CHEN Y,MODI K,et al.Changes of red

状。输血科复核血型血清学试验并查看保存的血袋及配血 blood cell surface markers in a blood doping model of

用供、受者标本有无溶血现象；第二步：如复核血型血清 neocytolysis[J]. J Investig Med, 2009 , 57 ( 5 ): 650 - 654 .
学试验结果正确，且保存的血袋及配血用供、受者标本无 [9] MURATA Y,KOTANI T,OHNISHI H,et al.The

溶血现象，临床分析受血者的自身状况。第三步：根据第 CD47-SIRPαsignalling system:its physiological

一、二步结果与红细胞输注无效原因进行对照，并进行鉴 roles and therapeutic application[J].J
别诊断检测。 Biochem, 2014 , 155 ( 6 ): 335 - 344 .
5 结语与展望 临床如发现输注无效现象，需结合受血者疾 [10] KHANDELWAL S,VAN ROOIJEN N,SAXENA RK.

病史、输血史、妊娠史等具体情况分析输注无效的原因， Reduced expression of CD47 during murine red

根据原因进行针对性处理以减少或避免红细胞输注无效现 blood cell (RBC) senescence and its role in RBC
象的再次发生。然而，红细胞输注无效原因复杂，判定产 clearance from the circulation[J]. Transfusion,
生的具体原因仍存在诸多亟待解决的问题：①输注的红细 2007 , 47 ( 9 ): 1725 - 1732 .

胞贮存状态无法判定，不同贮存期内红细胞相关成分（如 [11] LIN Z,SCHMIDT CQ,KOUTSOGIANNAKI S,et al.

Heme、铁离子）输注后对机体微环境的影响难以评估； Complement C 3 dg-mediated erythrophagocytosis:

②受血者状态复杂，紧急或非常规条件下无法获知患者 implications for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
状态。③红细胞输注无效相关判定实验尚需完善，有些实 [J]. Blood, 2015 , 126 ( 7 ): 891 - 894 .
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（收稿日期：2019 - 05 - 09）
( 本文编辑：韩丹丹）