第 ３４ 卷第 ５ 期第 ４０５ 页 临床消化病杂志 Ｖｏ

ｌ　３４Ｎｏ　５Ｐ４０５
　　　　　　　 　　　　　　　
２０２２ 年 １０ 月 Ｃｈ
ｉｎ　
Ｊ　Ｃ
ｌｉｎ　
Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎ
ｔｅｒ
ｏｌ Ｏｃｔ
　２０２２

ｉ：
ｄｏ ３８７０／
１０． ｌｃｘｈ．
ｊ．ｉ
ｓｓｎ．
１００５－５４１Ｘ．
２０２２．
０５．
０２１
外泌体在肝纤维化中的研究进展

张 　 荣１ ，　 陈兰羽２ ，　 刘慧敏２ ，　 张易从２ ，　 马继征２ ，　 刘绍能２△

１
（ 新疆维吾尔自治区人民医院中医科，新疆 乌鲁木齐 ８３００００；
２
中国中医科学院广安门医院，北京 １０００００）

　　 关键词：外泌体；肝纤维化；肝星状细胞
中图分类号：
Ｒ３１８　　　 文献标志码：
Ａ　　　 文章编号：
１００５－５４１Ｘ（
２０２２）
０５－０４０５－０４

　　 肝纤维化是各 种 慢 性 肝 病 的 共 同 病 理 过 程，是 活化 ＨＳＣ 中 ｍｉＲ－２１４ 表 达 水 平 显 著 降 低 ［６］。 在 静

各种慢性肝病发展为肝硬化的必经之路。肝纤维化 止 ＨＳＣ 中 高 表 达 ｍｉＲ－２１４，ｍｉＲ－２１４ 可 直 接 结 合
是可逆的，而晚期肝硬化难以逆转，因此探讨肝纤维 ＣＣＮ２　′－ＵＴＲ 从 而 抑 制 ＣＣＮ２ 及 其 下 游 基 因 的 表
３
的发病机制、阻断肝纤维化的进程、寻找治疗肝纤维 达 。Ｔｗｉ
［
７］
ｓ
ｔ１ 能上调 ｍｉＲ－２１４ 的表达，而肝 纤 维 化
化的靶点具有重要意义。外泌体作为细胞之间传递 发生时外泌体中 Ｔｗｉ
ｓｔ１ 的表达被抑制，且研究表明
的小信息球，可参 与 细 胞 通 讯、细 胞 迁 移、血 管 新 生 正常 ＨＳＣ 释放的外 泌 体 中 Ｔｗｉ
ｓｔ１ 表 达 水 平 较 高，
和肿瘤细胞生长等过程。外泌体中 ｍｉＲＮＡ 或 蛋 白 但在活化 ＨＳＣ 释放的外泌体中 Ｔｗｉ
ｓｔ１ 表达水平明
质等遗传分子与肝 脏 病 理 息 息 相 关，在 肝 纤 维 化 诊 显降低，表明肝损 伤 导 致 ＨＳＣ 激 活 后 Ｔｗｉ
ｓｔ１的表
断中可作为潜 在 的 分 子 标 志 物。 对 外 泌 体 的 研 究， 达被抑制，从而使 ｍｉＲ－２１４ 表达下降，
ＣＮＮ２ 的表达
将有利于探索肝纤维化的发生、发展机制，为寻求临 升高，最终形成肝纤维化 ［８］。
床可用的 诊 断 标 志 物 和 开 发 新 的 治 疗 方 法 提 供 思 肝组 织 其 他 细 胞 产 生 的 外 泌 体，通 过 细 胞 间 外
路。目前越来越多的研究表明外泌体与肝纤维化关 泌体通讯 作 用，对 ＨＳＣ 的 活 化 发 挥 重 要 作 用。 研
系密切，本文对外泌 体 调 控 肝 纤 维 化 的 机 制 以 及 其 究发现肝细胞外泌体肺腺癌转移相关转录子 １（ｍｅ－
作为诊断纤维化的生物学标志物和治疗靶点进行综 ｔ
ａｓｔ
ａｓｉ
ｓ－ａ
ｓｓｏｃ
ｉａｔ
ｅｄ　ｌ
ｕｎｇ　ａｄｅｎｏｃａｒ
ｃｉｎｏｍａ　ｔｒａｎｓ
ｃｒｉｔ
ｐ
述。 ，
１ ＭＡＬＡＴ１ ）通 过 ｍｉＲ－２６ｂ 参 与 亚 砷 酸 盐 诱 导 的
１　 外泌体参与肝纤维化的发病机制 纤维化 ＨＳＣ 的活化 ［９］。丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感 染
肝星状细胞（
ｈｅｐａ
ｔｉｃ
　ｓｔ
ｅｌｌ
ａｔｅ
　ｃｅ
ｌｌ，ＨＳＣ）的 活 化 的 肝 细 胞 中 携 带 的 外 泌 体 ｍｉＲ－１９ａ 通 过 调 节
被认为是肝纤维化 形 成 的 重 要 环 节，其 合 成 和 分 泌 ＳＯＣＳ－ＳＴＡＴ３－ＴＧＦβ 通路激 活 ＨＳＣ１０ 。 胆 管 细 胞
［ ］

的细胞外基质过度沉积可引起肝纤维化。肝纤维化 来源的外泌体 Ｈ１９ 可 促 进 ＨＳＣ 活 化 和 增 殖，进 而

是肝损 伤 后 修 复 的 一 种 病 理 状 态，涉 及 ＨＳＣ、肝 细 促进肝纤维化的进展 ［１１－１２］。受损的上皮细胞产生的
胞、内皮细胞及炎症细胞的相互作用 ［１－２］。外泌体可 外泌体被邻近的成 纤 维 细 胞 吸 收，导 致 α－平 滑 肌 肌
以调控 ＨＳＣ 活 化，并 参 与 ＨＳＣ 的 黏 附 与 迁 移，同 动蛋 白 （Ａｌ
ｐｈａ－ｓｍｏｏ
ｔｈ　
ｍｕｓ
ｃｌｅ
　ａｃ
ｔｉ α－ＳＭＡ）和 Ⅰ
ｎ，
时可加重肝损伤中的炎症反应，促进血管形成，在肝 型胶原蛋白的产生增加从导致肝纤维化的发生 ［１３］。
纤维化的病理进程中起重要作用 ［３］。 ２　 ＨＳＣ 黏附与迁移
１．
１　 ＨＳＣ 活化
１． 外泌体能调节 ＨＳＣ 的 迁 移 性。 外 泌 体 诱 导 的
ＨＳＣ 活化是肝纤维化发生的关键环节，转 化 生 ＨＳＣ 迁移首先依赖于外泌体的黏附，而黏附是由 外
长因子－β（
ｔｒａｎｓ
ｆｏｒｍｉ
ｎｇ　
ｇｒｏｗｔ
ｈ　ｆ
ａｃｔ
ｏ ＴＧＦ－β）信
ｒ－β， 泌体纤连蛋 白 （
ｆｉｂｒ
ｏｎｅ
ｃｔｎ，
ｉ ＦＮ）与 靶 细 胞 上 整 合 素
号通路参与肝纤维 化 的 发 生，其 下 游 结 缔 组 织 生 长 １ 结合 介 导 的。 ＨＳＣ 源 性 外 泌 体 在 ＨＳＣ 上 的
α５β
因子 （
ｃｏｎｎｅ
ｃｔｉ
ｖｅｔ
　ｉｓ
ｓｕｅ　
ｇｒｏｗｔ
ｈ　ｆ
ａｃｔ
ｏ ＣＣＮ２）是 一
ｒ， 受体是整 合 素 和 硫 酸 乙 酰 肝 素 蛋 白 多 糖 ［１４］。 研 究
种在肝纤维化中起重要作用的多功能肝素结合糖蛋 发现 ＨＳＣ 之 间 外 泌 体 的 相 互 传 递 过 程，可 能 受 整
白 ［
４］
。静止的 ＨＳＣ 不产生 ＣＣＮ２ 或其受体，但在活 合素 αγβ
３、整 合 素 α５β
１及硫酸乙酰肝素蛋白聚糖
化 ＨＳＣ 中 ＣＣＮ２ 启 动 子 活 性 被 激 活，导 致 ＣＣＮ２ 调节 ［１］。 Ｗａｎｇ 等 ［１５］研 究 发 现，内 皮 细 胞 源 性 外 泌
ｍＲＮＡ 的表达增高，
ＣＣＮ２ 可 以 被 外 泌 体 递 送 到 其 体能够在 肝 纤 维 化 中 调 节 ＨＳＣ 的 病 理 性 迁 移，外
他静止或活化 ＨＳＣ，
ＣＣＮ２ 外 泌 体 传 递 可 能 导 致 纤 泌体诱导 的 ＨＳＣ 迁 移 取 决 于 外 泌 体 的 黏 附，黏 附
维化信号 的 放 大 ［
５］
，其 同 时 与 ｍｉＲ－２１４ 结 合，导 致 通过动力蛋白依赖性胞吞作用而使外泌体进入靶细
胞，从 而 协 助 ＨＳＣ 迁 移。 其 中 鞘 氨 醇 激 酶 １
△ 通信作者，
Ｅ－ｍａ
ｉｌ：
ｌ
ｉｕｓｈａｏｎｅｎｇ＠ｓ
ｏｈｕ．
ｃｏｍ （
Ｓｐｈ
ｉｎｇｏｓ
ｉｎｅ　
ｋｉｎａ
ｓｅ１，
　 ＳＫ１）和 它 的 产 物 鞘 氨 醇 １－
 · ４０６ · 临床消化病杂志 　２０２２ 年 １０ 月第 ３４ 卷第 ５ 期

磷酸（
ｓｐｈｉ
ｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａ
ｔ Ｓ１Ｐ）都存在于外泌
ｅ， 化中，活化的 ＨＳＣ 释 放 含 有 Ｈｈ 配 体 的 活 性 微 粒，
体中，是 趋 化 作 用 所 必 需 的。 内 皮 细 胞 产 生 含 有 作用于 ＬＳＥＣ 后改 变 其 相 关 因 子 的 基 因 表 达，进 而
ＳＫ１ 的外泌体，通过外泌体膜上的 ＦＮ 与 ＨＳＣ 膜上 促进肝窦 微 血 管 新 生 与 重 构 ［２５］。 其 他 类 型 的 外 泌
的 整 合 素 受 体 相 互 作 用，使 得 外 泌 体 黏 附 于 ＨＳＣ 体通过刺激血管生成等过程促进纤维化。另外外泌
表面，并通过动力蛋白 ２ 依赖性机制被 ＨＳＣ 摄入胞 体可调节血管通透性、血管张力和血管生成，因此可
内，激活靶 ＨＳＣ 的 丝 氨 酸／苏 氨 酸 激 酶 （Ａｔ
ｋ）信 号 能导致肝硬化的多 种 并 发 症 如 肝 脑 病、肝 肺 综 合 征
通路，增加 ＨＳＣ 的迁移性 。 ［
１６］
和肝肾综合征等。
３　 促进炎症反应
１． ２　 外泌体在肝纤维化的诊断作用
肝损 伤 过 程 多 伴 随 炎 症 反 应，后 者 是 肝 纤 维 化 目前评估肝纤维化的检测方法主要包括肝组织
和肝硬化的主要原因。外泌体不仅能作为一种信号 学检查、影像学和血清学标志物等，其中肝活组织检
转导的载体，还能刺激炎症细胞分泌细胞因子，间接 查被认为是评估肝 纤 维 化 的 “金 标 准”，但 穿 刺 具 有
影响肝纤维 化。 肝 细 胞 可 释 放 含 有 多 种 自 体 ＲＮＡ 侵入性、昂贵且风 险 大、患 者 接 受 度 较 低 的 特 点，不
（
ｓｅｆ－ＲＮＡ）的外泌体，这 些 自 体 ＲＮＡ 能 激 活 ＨＳＣ
ｌ 利于定期检测。因 此 寻 找 针 对 肝 纤 维 化 早 期、无 创
的 Ｔｏｌ样受体 ３（
ｌ Ｔｏｌ
ｌ－ｌ
ｉｋｅ
　ｒｅ
ｃｅｐ
ｔｏｒ
　 ＴＬＲ３），促使
３， 的诊断方法具有重要意义。外泌体是肝纤维化患者
ＨＳＣ 表达 ＣＣ 类 趋 化 因 子 配 体 ２０（Ｃ－Ｃ　
ｍｏｔ
ｉｆｃｈｅ－
　 潜在病理状态的动 态 “指 纹”，因 其 具 有 脂 质 双 分 子
ｍｏｋ
ｉｎｅ
　ｌｉ
ｇａｎｄ　 ＣＣＬ２０）增多，
２０， ＣＣＬ２０ 再募集大量 层膜结构的稳定性，使 得 其 在 循 环 和 组 织 液 中 能 被
ＣＣＲ６＋ 和 γδＴ 细胞，最 终 使 白 细 胞 介 素 （ ｉｎ
ｔｅｒｌ
ｅｕ－ 检测到，分析血液或 尿 液 中 的 外 泌 体 相 关 生 物 标 志
ｋｎ，
ｉ ＩＬ）
－１７Ａ，ＩＬ－１β 和 ＩＬ－２１ 在 肝 纤 维 化 早 期 表 达 物可能成为鉴定和评估与肝纤维化相关分子特征的
升高，而 敲 除 ＴＬＲ３ 基 因 后 ＩＬ－１７ Ａ 的 表 达 水 平 降 新生物标 志 物。 目 前 已 经 发 现 多 种 ｍｉＲＮＡｓ 与 肝
低，肝纤维化面积也减少 ［
１７］
。乙 醇 通 过 活 化 促 凋 亡 纤维化有 关。 ｍｉＲＮＡ－１２２ 是 一 种 在 肝 细 胞 中 富 集
蛋白 ｃ
ａｓｐａ
ｓｅ３ 导致肝细胞释放外泌体，这些外泌体
　 的 ｍｉＲＮＡ，有研究者报道在肝纤维化小鼠血清外泌
可刺激 ＴＮＦ 家族成员 ＣＤ４０ 配体的巨噬细胞活化， 体中 ｍｉＲＮＡ－１２２ 的 含 量 较 正 常 小 鼠 明 显 增 高 ［２６］。
并诱导炎性细胞因子导致肝脏炎症 ［１８］。 四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠血清外泌体中 ＣＣＮ２
另外，病 毒 感 染 可 通 过 外 泌 体 介 导 的 细 胞 间 通 的含量增高，而 Ｔｗｉ
ｓｔｌ的含量明 显 降 低 ８ 。 另 外 肝
［］

讯来实现的。一些 ＨＣＶ 相关分子借 助 外 泌 体 传 播 ｎｃＲＮＡ－Ｈ１９ 的 水 平 较 健

硬化患者 血 清 外 泌 体 中 ｌ
到未感染的肝细胞并建立感染。 与 ＨＣＶ 感 染 的 过 康 人 群 显 著 增 高，并 与 疾 病 的 程 度 呈 正 相 关 ［１２］。
程相一致，乙 型 肝 炎 病 毒 （
ｈｅｐａ
ｔｉｔ
ｉｓ　
Ｂ　ｖ
ｉｒｕｓ，ＨＢＶ） ＨＳＣ 会释放富集 ｍｉＲ－２１４ 的外泌体，这种外泌体会
感染肝细胞后可通过外泌体将蛋白质等信号传递给 被相邻的 ＨＳＣ 或 肝 细 胞 所 摄 取，表 现 出 纤 维 化 调
免疫细胞等肝非实 质 细 胞，介 导 跨 细 胞 间 通 讯 和 免 节器的作用，并可作 为 预 示 肝 纤 维 化 的 一 种 新 型 生
疫调节，这可 能 是 ＨＢＶ 在 宿 主 肝 脏 内 形 成 持 续 性 物学指标 ［７］。
感染的一种重要机制。同 时 ＨＢＶ 可 能 利 用 外 泌 体 ３　 外泌体在肝纤维化中的治疗作用
途 径 释 放 与 传 播 病 毒，调 节 机 体 的 天 然 免 疫 反 肝纤 维 化 是 可 以 逆 转 的，因 此 早 期 治 疗 肝 纤 维
应 ［
，或者外排抗病毒 蛋 白 质
１９－２１］ ［
，并 影 响 抗 ＨＢＶ
２２］
化至关重要，目前尚 未 开 发 能 直 接 治 疗 肝 纤 维 化 的
分子在细 胞 间 的 传 递 ［
。从慢性乙型肝炎患者血
２３］
化学药物或生物制品。现阶段肝纤维化的治疗主要
清中分离的外泌体也可以检 测 到 ＨＢＶ 的 核 酸 和 蛋 是病因学治疗，对无 法 病 因 学 治 疗 的 则 采 用 抑 制 炎
白，由此表明借助外 泌 体 可 完 成 病 毒 在 肝 细 胞 间 转 症、减轻肝损伤，以上这些方法可以抑制肝纤维化的
移。此外，外泌 体 中 含 有 的 ＨＢＶ 核 酸 可 以 通 过 抑 发生、阻断肝纤维化的进展，但对逆转肝纤维化力有
制视黄酸诱 导 基 因 蛋 白 Ｉ（
ＲＩＧ－１）表 达 和 下 游 信 号 不逮。基于外泌体 与 亲 本 细 胞 功 能 的 相 似，外 泌 体
通路而抑制 ＮＫ 细胞的杀伤功能 ［
１９］
。 是一种安全有效的 无 细 胞 试 剂，在 临 床 治 疗 中 可 能
４　 促进血管新生
１． 更加安全有效。目前越来越多研究发现外泌体在肝
肝纤维化进程中存在明显的病理性血管生成与 纤维化治疗中的作用，主要集中在以下几个方面。
重构，外泌体在 新 生 血 管 中 发 挥 重 要 作 用。 研 究 发 １　 干细胞相关外泌体抑制肝纤维化
３．
现 ＨＳＣ 释放的 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｈｈ）配 体 激 活 Ｈｈ 通 路 肝损 伤 后，肝 中 各 种 来 源 的 外 泌 体 通 过 多 种 途
后可诱导肝窦内皮细胞（ ｌｉ
ｖｅｒｓ
　ｉｎｕｓｏ
ｉｄａ
ｌ　ｅｎｄｏ
ｔｈｅ
ｌｉａ
ｌ 径引起肝纤维化，但 干 细 胞 释 放 的 外 泌 体 却 可 用 于
ｃ
ｅｌｓ，
ｌ ＬＳＥＣ）产生血 管 生 成 应 答，并 促 进 ＨＳＣ 发 生 治疗肝纤维化。研究发现来源于人脐带间充质干细
上皮 －间质 转 化，加 重 肝 窦 病 理 性 重 构 ［２４］。 肝 纤 维 胞（ＨＵＣ－ＭＳＣｓ）的 外 泌 体 通 过 灭 活 ＴＧＦ－β
１／Ｓｍａｄ
 张 　 荣，等 ．外泌体在肝纤维化中的研究进展 · ４０７ ·

信号通路，抑 制 肝 细 胞 的 间 充 质 上 皮 转 化 （ｍｅ
ｓｅｎ－ 体可能是未来治 疗 肝 纤 维 化 的 新 方 法。 然 而，目 前
ｃｈｙｍａ ｌ
　ｅｐ
ｉｔｈｅ
ｌｉａ
ｌ　ｔｒ ａｎｓ
ｉｔｏｎ，ＭＥＴ），改 善 肝 纤 维
ｉ 外泌体的制备、分 离、纯 化 的 方 法 尚 未 成 熟，在 肝 纤
化 。 Ｈｙｕｎ 等 发 现 来 自 胎 盘 绒 毛 板 间 充 质 干
［２７］ ［
２８］
维诊断方面外泌体 的 选 择 缺 乏 统 一 标 准，需 进 一 步
细胞 （
ｃｈｏ
ｒｉｏｎ
ｉｃ　
ｐｌａ
ｔｅ　
ｄｅｒ
ｉｖｅｄ　 ＣＰ－ＭＳＣｓ）的
ＭＳＣｓ， 量化标准，增加实验 的 可 靠 性 及 可 重 复 性 是 迫 切 须
外泌体 ｍｉ
ｃｒｏＲＮＡ－１２５ｂ 抑制了 Ｈｈ 信号通路的激 要解决的问题。另外干细胞外泌体要应用于临床实
活，从而抑制了纤维化。 ＨＵＣ－ＭＳＣｓ分泌的外泌体 践，还需要更多设计 良 好 的 临 床 前 实 验 和 临 床 随 机
能够促进 正 常 肝 细 胞 增 殖，同 时 能 够 抑 制 ＨＳＣ 的 对照研究。 目 前 关 于 肝 纤 维 化 过 程 中 外 泌 体 的 来
活 化，其 机 制 可 能 与 外 泌 体 中 的 糖 基 化 修 饰 有 源、摄取和细胞 之 间 相 互 作 用 的 认 知 依 然 不 足。 与
关 ［
。人脂肪干细胞 来 源 的 外 泌 体 抑 制 活 化 ＨＳＣ
２９］
任何新兴领域一样，有许多问题亟待解决，仍须要不
的增殖。其可能机 制 是 抑 制 活 化 巨 噬 细 胞 的 增 殖， 断地探索。
减少胶原纤维、平滑肌动蛋白、组织型基质金属蛋白 参考文献
酶 抑 制 物－１（ｍｅｔ
ａｌｌ
ｏｐｒ
ｏｔｅ
ｉｎａｓｅ
　ｔｉｓ
ｓｕｅ　ｉ
ｎｈｉｂ
ｉｔｒ－１，
ｏ ［
１］　ＣＨＵＡＨ　
Ｃ，ＪＯＮＥＳ　
Ｍ　Ｋ，
ＢＵＲＫＥ　
Ｍ　Ｌ，
ｅｔａ
　ｌ．
Ｃｅｌ
ｌｕｌ
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ＴＩＭＰ－１）的 生 成，增 加 基 质 金 属 蛋 白 酶 ９（ｍａｔｒ

ｉｘ ａｎｄ　
ｃｈｅｍｏｋ
ｉｎｅ－ｍｅｄ
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ｍｅ
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ｏｔｅ
ｉ ９，ＭＭＰ９）的 表 达，外 泌 体 可 逆 转 四
ｎ　 ｄｕｃ
ｅｄ　
ｈｅｐａ
ｔｉｃ　ｐａ
ｔｈｏ
ｌｏｇｙ［
Ｊ］．Ｔｒ
ｅｎｄｓ　Ｐａ
ｒａｓ
ｉｔｌ，
ｏ ２０１４，

氯化碳诱 导 的 肝 纤 维 化 ［３０］。 另 外 脂 肪 间 充 质 干 细 ３０：

１４１－１５０．
２］　 赵 　 雷，杨东亮 ．血吸虫病肝纤维化 发 病 机 制 研 究［
［ Ｊ］．
胞来源的外泌体 可 将 ｍｉＲ－１２２ 转 移 到 ＨＳＣ 中 并 调
临床肝胆病杂志，
２０１５，
３１（
３）：
３４２－３４４．
节 ＨＳＣ 的 增 殖，可 以 通 过 外 泌 体 介 导 的 ｍｉＲ－１２２
［
３］　 ＬＯＵ　Ｇ，ＣＨＥＮ　Ｚ，ＺＨＥＮＧ　Ｍ，
ｅｔ　ａ
ｌ．Ｍｅ
ｓｅｎｃｈｙｍａ
ｌ
递送改善脂肪间充 质 干 细 胞 的 治 疗 效 果，有 望 成 为
ｓ
ｔ ｃ
ｅｍ　ｅｌ
ｌ－ｄｅ
ｒｉｖｅｄ　
ｅｘｏ
ｓｏｍｅ
ｓ　ａ
ｓ　ａ　
ｎｅｗ　
ｔｈｅ
ｒａｐｅｕ
ｔｉｃ
　ｓｔ
ｒａｔ
ｅ－
治疗肝纤维化的 新 策 略。 综 上 所 述，干 细 胞 来 源 的
ｇｙ
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ｒ　ｌ
ｉｖｅ
ｒ　ｄ
ｉｓｅ
ａｓｓ［
ｅ Ｊ］．
Ｅｘｐ　
Ｍｏ Ｍｅｄ，
ｌ　 ２０１７，
４９：
ｅ３４６．
外泌体在减少肝纤 维 化 方 面 是 有 效 的，干 细 胞 来 源 ［
４］　 ＨＵＡＮＧ　
Ｇ，ＢＲＩＧＳＴＯＣＫ　
Ｄ　Ｒ．
Ｒｅｇｕ
ｌａｔ
ｉｏｎ　
ｏｆｈｅｐａ
ｔｉｃ
　
的外泌体 可 能 是 一 种 有 前 途 的 治 疗 肝 纤 维 化 的 方 ｓ
ｔｅｌ
ｌａｔ
ｅ　ｃ
ｅｌｌ
ｓ　ｂｙ　ｃ
ｏｎｎｅ
ｃｔｉ
ｖｅ　ｔ
ｉｓｓｕｅ　ｇ
ｒｏｗｔ
ｈ　ｆ
ａｃｔ
ｏｒ［
Ｊ］．
法。 Ｆｒ
ｏｎｔ　
Ｂｉｏ
ｓｃｉ（
Ｌａｎｄｍａ
ｒ Ｅｄ），
ｋ　 ２０１２，
１７：
２４９５－５０７．
２　 将载有药物的 外 泌 体 通 过 生 物 工 程 手 段 送 入
３． ［
５］　ＣＨＡＲＲＩＥＲ　
Ａ， Ｒ，
ＣＨＥＮ　 Ｌ，
ＣＨＥＮ　 ｅ
ｔ　ａ
ｌ．Ｅｘｏ
ｓｏｍｅ
ｓ
靶细胞 ｍｅｄ
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ｃ－
除 外 泌 体 对 于 肝 纤 维 化 的 直 接 治 疗 效 应 以 外， ｔ
ｉｖｅ
　ｔｉ
ｓｓｕｅ　
ｇｒｏｗｔ
ｈ　ｆ
ａｃｔ
ｏｒ（
ＣＣＮ２）
ｂｅｔｗｅ
ｅｎ　
ｈｅｐａ
ｔｉｃ
　ｓｔ
ｅｌ－

外泌体还能将功能 性 核 酸 和 蛋 白 转 移 到 受 体 细 胞， ｌ
ａｔｅ
　ｃｅ
ｌｌｓ，
ｔｈｅ　ｐ
ｒｉｎｃ
ｉｐａ
ｌ　ｆ
ｉｂｒ
ｏｔｉ
ｃ　ｃ
ｅｌｌ
ｓ　ｉ
ｎ　ｔ
ｈｅ　ｌ
ｉ ｒ［
ｖｅ Ｊ］．

可利用脂质双分子层的高物理化学稳定性和生物相 Ｓｕ
ｒｇｅ
ｒｙ，
２０１４，
１５６：
５４８－５５５．
［
６］　ＣＨＥＮ　
Ｌ，ＢＲＩＧＳＴＯＣＫ　
Ｄ　Ｒ．
Ｃｅｌ
ｌｕｌ
ａｒｏ
　ｒｅｘｏ
　 ｓｏｍａ
ｌ　ｍｉ－
容性及其通过信号转导和膜融合与细胞通信的固有
ｃ
ｒｏＲＮＡｓ　
Ａｓｓ
ｏｃｉ
ａｔｅｄ　
ｗｉｔ
ｈ　 ｇｅｎｅ
ＣＣＮ　 　ｅｘｐ
ｒｅｓ
ｓｉｏｎ
　ｉｎ
　ｌｉ
ｖｅｒ
能力，开发外泌体作为配备 药 物 的 载 体 ［３１］。 外 泌 体
ｆ
ｉｂｒ
ｏｓｓ［
ｉ Ｊ］．Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ　
Ｍｏｌ
　Ｂｉ
ｏｌ，
２０１７，
１４８９：
４６５－４８０．
因其在药 物 传 递 中 的 潜 在 作 用 而 吸 引 了 大 量 的 研
［
７］　ＣＨＥＮ　
Ｌ， Ａ，
ＣＨＡＲＲＩＥＲ　 Ｙ，
ＺＨＯＵ　 ｅ
ｔ　ａ
ｌ．Ｅｐ
ｉｇｅｎｅ
ｔｉｃ
究。有研究表明，肝 脏 是 外 源 性 外 泌 体 的 主 要 靶 器
ｒ
ｅｇｕ
ｌａｔ
ｉｏｎ　
ｏｆ　ｃ
ｏｎｎｅ
ｃｔｉ
ｖｅ　ｔ
ｉｓ ｒ
ｓｕｅ　ｇｏｗｔ
ｈ　ｆ
ａｃｔ
ｏｒ　ｂｙ　Ｍｉ－
官 ［３２］。因此，外泌体能够作为“胶囊”内 部 装 载 纳 米 ｃ
ｒｏＲＮＡ－２１４ｄｅ
ｌｉｖｅ
ｒｙｉｎ　
ｅｘｏ
ｓｏｍｅ
ｓ　ｆ
ｒｏｍ　
ｍｏｕｓ
ｅ　ｏ
ｒ　ｈｕ－
　
药、核酸、蛋白质等 生 物 活 性 物 质，递 送 至 靶 细 胞 发 ｍａｎ　
ｈｅｐａ
ｔｉｃ
　ｓｔ
ｅｌｌ
ａｔｅ
　ｃｅ
ｌｌｓ［
Ｊ］．Ｈｅｐａ
ｔｏｏｇｙ，
ｌ ２０１４，
５９：
挥其抗肝纤维化的作用 ［
２７］
。 １１１８－２９．
３　 应用外泌体作为疾病发生、进展和痊愈的分子
３． ［
８］　ＣＨＥＮ　
Ｌ， Ｒ，
ＣＨＥＮ　 ＫＥＭＰＥＲ　
Ｓ．Ｓｕｐｐ
ｒｅｓ
ｓｉｏｎ　
ｏｆｆ
　ｉｂ
ｒｏ－
生物标志物，以监测疗效 ｇｅｎｉ
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另外，外 泌 体 可 以 作 为 疾 病 发 生 和 发 展 的 分 子 ｐｅｎｄｅｎ
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生物学标志物用来监测疾病治疗效果。但因外泌体 ｉ
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３０９：
Ｇ４９１－４９９．
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１７０：
４９９－
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化的新型生物标志物的巨大潜力。在肝纤维化的治 ［
１０］ ＤＥＶＨＡＲＥ　
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· ４０８ · 临床消化病杂志 　２０２２ 年 １０ 月第 ３４ 卷第 ５ 期

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２０１８，６８：５９９－６１５． ７：
４０７８３－４０７８３．
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１４：
７９３－８０３．
Ｈｅｐａ
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ｌ ２０１９，
７０：
１３１７－１３３５． ［
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３２０－３３０．
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５１１－５１９．
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４２６３－４２７４． ｈｅｐａ
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２０１６．
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ｌ ２０１６，
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６１６－６３１． ３０］ 李洪超，王 　 皙，李 　 莉，等 ．人脂肪干细胞 来 源 外 泌 体
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２４（
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１９９６－２００４．
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２０１６，
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Ｉｍｍｕｎｏ ２０１６，
７：３３５－３３５． ｉ，
Ｓｃ ２０１５，
１０４：
７０５－７１３．
［
２１］ＹＡＮＧ　
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２０２０－１１－０６；修回日期：
２０２１－０９－２６）
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