二 丿

CSC丛 中国临床肿瘤学会 (csco)

CAR-T 细胞治疗恶性血液病及
免疫靶向治疗相关感染管理指南
2022
GUIDELINES OF CHINESE SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY (CSCO)

I f念＄［ §E-L古乓R令斗阜扎 8 阜：HC：沿灯将｝ ASSOCIATED WlTH I

中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写

人氏么士贞雇社
·北京·

勹 厂
二 丿

中国临床肿瘤学会指南工作委员会

组长徐瑞华 李进
副组长 （以姓氏汉语拼音为序）

程颖 樊嘉 郭军 赫捷 江泽飞
梁军 梁后杰 马军 秦叔逵 王洁
吴令英 吴—龙 殷昹梅 千金明

勹 厂
二 丿

中国临床肿瘤学会 (CSCO)
CAR-T 细胞治疗恶性血液病及
免疫靶向治疗相关感染管理指南

2022

勹 厂
二 丿

组长
马军王建祥李进朱军黄晓军吴德沛

副组长
胡豫宋玉琴周剑峰赵维苞梁爱斌

顾问
于金明沈志祥秦叔逵

秘书
赵东陆应志涛张岩刘卫平

专家组组员（以姓氏汉语拼音为序）
白鸥 吉林大学白求恩第—医院
陈文明 首都医科大学附属北京朝阳医院
邓琦 天津市第—中心医院

勹 厂
二丿
杜鹃 中国人民解放军海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）
傅卫军 中国人民解放军海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）
胡豫 华中科技大学同济医学院附属协和医院
黄晓军 北京大学人民医院
李进 同济大学附属东方医院
李彩霞 苏州大学附属第—医院
梁爱斌 同济大学附属同济医院
刘代红 中国人民解放军总医院
刘卫平 北京大学肿瘤医院
马军 哈尔滨血液病肿瘤研究所
糜坚青 上海交通大学医学院附属瑞金医院
钱文斌 浙江大学医学院附属第一医院
秦叔逵 中国人民解放军东部战区总医院全军肿瘤中心
邱录贵 中国医学科学院血液学研究所／血液病医院
沈志祥 上海交通大学附属瑞金医院

勹厂
二 丿

宋玉琴 北京大学肿瘤医院
王欣 山东省医院
王建祥 中国医学科学院血液学研究所／血液病医院
王志国 哈尔滨血液病肿瘤研究所
吴德沛 苏州大学附属第—医院
徐开林 徐州医学院附属医院
应志涛 北京大学肿瘤医院
千金明 山东省肿瘤医院
张曦 中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）
张会来 天津医科大学肿瘤医院
赵东陆 哈尔滨血液病肿瘤研究所
赵维苍 上海交通大学附属瑞金医院
周剑峰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
朱军 北京大学肿瘤医院
邹德慧 中国医学科学院血液学研究所／血液病医院

勹 厂
二 丿
前言

基千循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见肿瘤的诊断和治
疗指南，是中国临床肿瘤学会 (CSCO) 的基本任务之—。近年来，临床诊疗指南的制定出现新的趋向，
即基于诊疗资源的可及性，这尤其适合于发展中国家，以及地区差异性显著的国家和地区。中国是幅员
辽阔、地区经济和学术发展不平衡的发展中国家， csco 指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手
段的可及性及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此， csco 指南的制定，要求每一个临床问题的诊疗
意见根据循证医学证据和专家共沪度形成证据类别，同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级。证
据类别高、可及出子的方案，作为 1 级推荐；证据类别较高、专家共识度稍低，或可及性较差的方案，
作为 II 级推荐；临床实用，但证据类别不高的，作为 Ill 级推荐。 csco 指南主要基千国内外临床研究
成果和 CSCO 专家意见，确定推荐等级，以便于大家在临床实践中参考使用。 csco 指南工作委员会
相信，基于证据、兼顾可及、结合意见的指南，更适合我国的临床实际。我们期待得到大家宝贵的反馈
意见，并将在指南更新时认真考虑、积极采纳合理建议，保持 csco 指南的科学性、公正性和时效性。

中国临床肿瘤学会指南工作委员会

勹 厂
二 丿
目录

csco 诊疗指南证据类别 / 1
csco 诊疗指南推荐等级 / 2
1 靶向 CD19CAR-T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 / 3
1.1 适应证 / 4
1.2 治疗前评估 / 5
1.3 外周血单个核细胞采集 / 8
1.4 桥接治疗 / 9
1.5 淋巴细胞清除化疗 / 11
1.6 细胞回输 / 13
1.7 回输后不良反应监测及疗效评价 / 15
1.8 不良反应处理 / 17
1.9 长期随访 / 24
靶向 CD19CAR-T 细胞治疗多发性骨髓瘤

I~；言兰;1采集／ 34
2 / 29

勹 厂
二 丿
目录

2.5 淋巴细胞清除化疗 / 35
2.6 细胞回输 / 36
2.7 回输后监测 / 37
2.8 不良反应处理 / 39
2.9 长期随访 / 39
3 靶向 CD19 CAR-T 细胞治疗急性 B 淋巴细胞白血病 / 43
3.1 适应证 / 44
3.2 治疗前评估 / 45
3.3 治疗 / 46
治治其治血血血血
疗疗他疗液液液液
监关注关瘤瘤瘤瘤
测不意感单
！反问管药
后相需相肿肿肿肿
333
456

7
4 应题理物

4848关
良的染抗

III
疫 4444
靶 1234
免

4
向

性相性性
染性染染
疗胞疗疗

感关感感
相5
治细治治

5
1 染！疗
1

5
治3
疗关关

181 原
感治
R 药药

71
C 靶靶

T 物物
A 向向

相相

l I 91
贝

10

勹 厂
二 丿

_
CSCO 诊疗指南证据类别

证据特征

--
I I
csco 专家共识度

严谨的 Meta 分析、大型随机对照研究 一致共识

（支持意见;;;,,; 80%)

严谨的 Meta 分析、大型随机对照研究 基本一致共识

（支持意见 60%~80%)

一般质量的 Meta 分析、小型随机对照 一致共识

研究、设计良好的大型回顾性研究、 （支持意见;;;,: 80%)
病例－对照研究

一般质昼的 Meta 分析、小型随机对照 基本—致共识

研究、设计良好的大型回顾性研究、 （支持意见 60%~80%)
病例－对照研究

非对照的单臂临床研究、病例报告、 无共识，且争议大
专家观点 （支持意见 <60%)

勹
二 丿

_ CSCO 诊疗指南推荐等级

1A 类证据和部分 2A 类证据
csco 指南将 1A 类证据，以及部分专家共识度高且在中国可及性好的 2A 类
证据，作为 1 级推荐。具体为：适应证明确、可及性好、肿瘤治疗价值稳定，
纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的诊治措施

1B 类证据和部分 2A 类证据
csco 指南将 1B 类证据，以及部分在中国可及性欠佳，但专家共识度较高的
2A 类证据，作为 II 级推荐。具体为：国内外随机对照研究，提供高级别证据，
但可及性差或者效价比不高；对于临床获益明显但价格较贵的措施，考虑患者可
能获益，也可作为 II 级推荐

I
28 类证据和 3 类证据
对于某些临床上习惯使用，或有探索价值的诊治措施，虽然循证医学证据相对
不足，但专家组意见认为可以接受的，作为 Ill 级推荐

厂
二

1 靶向 CD19 CAR-T 细胞治疗

B 细胞非霍奇金淋巴瘤

勹
二 丿
靶向 CD19 的嵌合抗原受体 T 细胞 (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T) 在复发难治 B
细胞非霍奇金淋巴瘤中取得突破性进展，全球范围内已有五款产品获批用于临床。本部分主要阐述
CAR-T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的适应证、治疗前评估、外周血单个核细胞采集、桥接治疗、
淋巴细胞清除化疗、细胞回输、回输后监测、不良反应处理、长期随访 9 个方面的内容。本指南更

适用于具有大样本量及较长时间随访数据的 CAR-T 细胞产品，对千正处于临床研究阶段的 CAR-T

细胞，建议参考相应的临床研究手册。

靶
向

__ _
1.1 适应证
_
CD19CAR,
细T胞治疗 B细胞非霍奇金淋巴瘤

经过二线及以上治疗 对标准一线治疗原发耐药或治 经过二线及以上治疗的 1~3a

的成人大 B 细胞淋巴 疗后 12 个月内复发的 LBCL 级滤泡性淋巴瘤 (FL)
瘤 (LBCL) (2A 类） （ 2A 类） （ 2B 类）

【注释】
目前国内有两款获批产品，分别为阿基仑塞和瑞基奥仑赛，均针对复发难治 LBCL 。由于两个

厂
二 丿
产品的注册研究 ZUMA-l[I] 和 RELIANCE[2] 纳入人群不同，两款产品获批适应证存在一些差异。
阿基仑塞适应证：弥漫大 B 细胞淋巴瘤非特指型，滤泡性淋巴瘤转化的大 B 细胞淋巴瘤，原发纵隔大
B 细胞淋巴瘤，高级别 B 细胞淋巴瘤。瑞基奥仑赛除上述适应证以外，还增加了 3b 级滤泡性淋巴瘤。
基于 ZUMA-7 [3] 和 TRANSFORM [4] 研究的优异数据， CD19 CAR-T 在经过一线标准治疗（含
CD20 单抗及蔥环类药物）后原发耐药或 12 个月内复发的 LBCL 患者中展现出良好疗效，故推荐这
部分患者接受 CAR-T 细胞治疗。
国内 CD19 CAR-T 细胞治疗复发难治 FL 患者的注册临床研究已经完成，初步数据显示达到了
临床研究终点，近日该适应证的上市许可申请已获国家药品监督管理局受理，故进行推荐[ 5]。

靶向 CD19CAR,
1 雪2 治疗前评估

细T胞治疗
＿默甜『『一 ．眉膨甜＇． 11111 ，月2'.

B细胞非霍奇金淋巴瘤
尸
完整的病史采集
体格检查：一般情况，全身皮肤、浅表淋
巴结、韦氏环、肝脾等部位； B 症状评估；
体能状态评估 (ECOG 评分）

勹
二 丿
治疗前评估（续表）

一队月- 一心罚讲- ·||,诅'.

血尿便常规 BNP
生化全项
凝血功能
~2 微球蛋白
感染筛查（乙肝、丙肝、梅毒、 HIV)
脑脊液检查（可疑中枢神经系统受累时）
靶向 CD19CAR,

18F-FDGPET/CT 和／或全身增强 CT CNS 受累行头颅 浅表淋巴结和

中枢神经系统 (CNS) 受累行头颅增强 平扫 MRI （如对腹部盆腔 B 超
MRI 造影剂过敏）
细T胞治疗

胃肠道受累行胃肠内镜检查
心脏超声检查
B细胞非霍奇金淋巴瘤

心电图检查

雪
骨髓穿刺涂片和病理活检 骨髓流式检查
病理确认 CD19 靶点确认
6~8 周以上
育龄期女性妊娠试验阴性

厂
二 丿
［注释】
治疗前评估需要注意：心符合治疗适应证，为复发难治 LBCL 或 FL 。早期开展的几项 CAR-T
细胞治疗 LBCL 的大样本最临床研究，入组时未检测肿瘤细胞 CDl9 表达，但均观察到 CD19 阴性
表达治疗后获得 CR 的患者，且与 CD19 阳性患者疗效相当[ 1, 2, 6]。这可能与免疫组化检测 CD19
的准确率相关，也有研究认为 CD19 CAR-T 可以通过非抗原依赖的方式介导肿瘤细胞杀伤［ 7]0@特
殊人群风险评估：小样本最研究认为，中枢神经系统受累患者接受 CAR-T 细胞治疗有效，且没有明
显增加不良反应 [8-10]。胃肠道受累患者应进行胃肠内镜检查，充分评估治疗后出血穿孔风险。慢性

靶向 CD19CAR,
乙型肝炎患者，尤其是 HBsAg阳性， HBVDNA 阴性患者，在抗病毒治疗且密切监测 HBVDNA 及
肝功能情况下，可以接受 CD19 CAR-T 细胞治疗 [11]。 HBVDNA 阳性患者，理论上可以在抗病毒情
况下接受 CD19 CAR-T 细胞治疗，但生产制备 CAR-T 细胞产品仍然存在一定挑战。

B细胞非霍奇金淋巴瘤细T胞治疗
勹
二丿
1.3
_
外周血单个核细胞采集

_ _
尸
症状
生命体征
体能状态评估 (ECOG 评分）
靶向 CD19CAR,

血尿便常规
生化全项
凝血功能
感染筛查（乙肝、丙肝、梅毒、 HIV)
细T胞治疗

HBVDNA

-
B细胞非霍奇金淋巴瘤

既往治疗药物需有一定洗脱期

【注释 l
既往治疗药物可能对细胞采集产生影响。单采分血前使用的淋巴细胞毒性药物应该有一定洗脱
期，如苯达莫司汀、氪达拉滨、克拉屈滨和来那度胺等。粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 诱导干细

厂
二 丿
胞动员，而白细胞分离产品中的干细胞在进行基因改造的过程中存在恶性转化的风险，因此在白细
胞分离之前应停用 G-CSF 。糖皮质激素会导致血液循环中的淋巴细胞数量减少，单采分血前应避
免全身应用治疗剂量的激素，既往使用激素治疗的患者需洗脱 3~7 天[ 12]。布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton
tyrosine kinase,BTK) 抑制剂伊布替尼可以选择性抑制辅助型 T 细胞 2 (Th2) 反应并降低 T 细胞上耗
竭标志物程序性死亡受体］ （ PD-I) 的表达，可能增强 CAR-T 细胞功能，所以 BTK 抑制剂可以使用至
细胞分离前[ 12, 13]。

淋巴细胞采集前需要排除活动性感染，并关注外周血淋巴细胞数诚，通常建议单采前淋巴细胞
绝对计数 (ALC) ;;, 0.1 x 109/L 。在 ALC>0.5 109/L 的个体中，达到自体淋巴细胞目标数量并成功

靶向 CD19CAR,
X

生产 CAR-T 药品的可能性更高[ 12, 14]。

1.4 桥接治疗

细T胞治疗
--

B细胞非霍奇金淋巴瘤
| 1 级推荐 l
化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等 (2A 类）
如利妥昔单抗、奥妥珠单抗、吉西他滨、奥沙利铅、
激素类、依托泊昔、环磷酰胺、阿糖胞昔、或新
型靶向疗法如来那度胺或伊布替尼等

勹
二 丿
【注释 l
桥接治疗的目的是防止疾病快速进展，降低肿瘤负荷，缓解肿瘤相关症状，保证患者能顺利接
受淋巴细胞清除化疗以及细胞回输[ 12]。桥接治疗的指征包括：细胞制备时间长，肿瘤侵袭程度高，
肿瘤负荷高，肿瘤部位特殊，压迫蜇要脏器， PET/CT SUVmax 高等[ 12]。桥接治疗方案选择原则：
根据患者对既往治疗的反应，可以选择既往有效的药物，也可以选择新的未曾使用过可能有效的药
物；桥接治疗方案不宜过强，否则不良反应可能会影响后续清淋化疗及细胞回输；桥接治疗必须与
淋巴细胞清除化疗有一定时间间隔，避免毒性叠加[ 12]。
靶向 CD19CAR,
B细胞非霍奇金淋巴瘤细T胞治疗

厂
二丿
1.5
二
淋巴细胞清除化疗

-
1.5.1 淋巴细胞清除化疗前检查
一出- 匪，i匡雪
已经制备成功
生命体征（体温，血压，血氧，心率）

靶向 CD19CAR,
ECOG 评分
血尿便常规 BNP
生化全项
凝血功能

细T胞治疗
CRP
心电图 18F-FDGPET/CT 和 I 或全

B细胞非霍奇金淋巴瘤
身增强 CT, CNS 受累行
头颅 MRI （细胞制备期间
病情明显进展，或桥接
治疗后）
心脏超声

勹
二 丿
【注释 l
在淋巴细胞清除化疗前需全面评估患者状态，确认患者能够耐受淋巴细胞清除化疗，并且化疗
前必须排除或控制活动性感染[ 14]。
如果淋巴细胞清除化疗和 CAR-T 细胞输注间隔超过 3 周，同时白细胞计数＞1.0 X 109/L，可以
考虑在 CAR-T 细胞输注前再次进行淋巴细胞清除化疗[ 14]。

1.5.2

_
淋巴细胞清除化疗方案

_
：霍 【注释】
匡

尸
纸达拉滨 25~30mg/ (m2 • d), dl~3, 苯达莫司汀 70~90mg/
环磷酰胺 250~500mg/ (m2 • d), dl~3 (m2 • d), dl~2
(lA 类）

$ 淋巴细胞清除化疗方案具体剂匮可以参考相应产品说明书。对千高龄，肌酐清除率小于<3Oml/rnin,
瘤 体能状态差或有较多合并症的患者，可以考虑酌情调整淋巴细胞清除化疗方案及剂量[ 6, 14] 。

厂
二丿
1.6 细胞回输

_ _ _
1.6.1 回输前患者状态确认

尸
生命体征（体温，血压，
血氧，心率） 靶

ECOG 评分 II | 向

g
。

,
芒
血尿便常规 BNP $
生化全项
凝血功能
OJ
CRP

l
铁蛋白
免疫球蛋白 G, A, M

勹
二 丿
【注释 l
CAR-T 细胞回输前需要再次综合评估患者临床状态，有无活动性感染以及器官功能异常等。活
动性感染和需要升压药治疗的低血压是 CAR-T 细胞回输的禁忌证，需要延迟 CAR-T 细胞回输直到
感染或低血压被完全治疗或控制[ 12, 14]。

1.6.2 细胞回输

一己；一 一，已l. ．且圆黜．

靶向 CD19CAR,

三
淋巴细胞清除化疗后至少间隔 2 天

具体方式参考产品说明书
细T胞治疗

回输前 30~60 分钟使用对乙酰氨基酚衍生物

和抗组胺药物例如氯苯那敏或苯海拉明
B细胞非霍奇金淋巴瘤

匡 参考产品说明书

【注释】
粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 会刺激巨噬细胞从而加殴 CAR-T 细胞相关不良反
应，回输期间以及回输后禁止使用 GM-CSF[15]。在患者输注前和回输后确保有至少两次处方剂痲的

厂
二 丿
托珠单抗和相应的急救设备可用[ 12]。

少部分患者由于既往治疗对体内正常淋巴细胞的数量及质量产生影响，导致不能生产出符合回
输标准的 CAR-T 细胞产品，在排除产品存在安全性问题（如被病原微生物污染）的情况下，综合评
估患者疾病状况及回输后获益，并在患者知情同意下，可考虑给予回输。

1 篇7

_
回输后不良反应监测及疗效评价

_ _

靶向 CD19CAR,
匾疆
症状
生命体征（体温、血压、血氧、心率）

细T胞治疗
血尿便常规 BNP

B细胞非霍奇金淋巴瘤
生化全项
凝血功能
CRP
铁蛋白
免疫球蛋白 G, A, M

勹
二 丿
_ 回输后不良反应监测及疗效评价（续表）
_ _
_ 细胞因子 细胞扩增
外周血 CDI9 阳性细
胞比例

圈
18F-FDGPET/CT 和 I 或全身增强 CT CNS 受累行头颅平扫 浅表淋巴结和腹
CNS 受累行头颅 MRI MRI （造影剂过敏） 部盆腔 B 超
胃肠道受累行胃肠内镜检查

!治 【注释】
匾｀．
骨髓穿刺涂片和病理活检（治疗前阳 骨髓流式检查（治疗
性患者） 前阳性患者）

谥 建议从患者回输 CAR-T 细胞开始给予持续心电监护，回输后每日至少 2 次测量生命体征，出

点 现体征变化时增加监测次数。细胞回输后两周内发生严重反应的可能性大，建议患者细胞回输后住
:
淋
院观察 2 周，每周至少监测两次细胞扩增及细胞因子水平。尽管 CAR-T 细胞治疗后不良反应分级中
吕 并未纳入细胞扩增及细胞因子水平，但此两项检测可以帮助判断不良反应及用药提示。
出院后至细胞回输后 28 天内，应该居住在接受治疗医院附近，并有家属全程陪护。陪护家属

厂
二 丿
应接受过 CAR-T 细胞相关不良反应培训，以及时发现问题，随时来医院就诊。
细胞回输后 1 个月进行第一次疗效评价，后续每间隔 2~3 个月再行疗效评价。

1.8 不良反应处理

1.8.l 细胞因子释放综合征 (cytoki ne release syndrome, CRS)ASTCT 分级[16]

-．一
发热 体温;;. 38°C 体温;;;,: 38°C 体温~ 38°C 体温;;. 38°C
g
。

低血压

低氧血症
无

无
不需要升压药

需要低流量鼻
导管吸氧
需要升压药物土血管升
压素
需要高流量鼻导管、面
罩或文丘里面罩吸氧
需要多种升压药物（除外
血管升压素）
需要正压通气（如 CPAP 、
BiPAP、插管或机械通气）
,
芒
$

OJ

［注释】
注： CPAP, 持续气道正压通气； BiPAP, 双水平正压通气。

目前 CRS 分级体系主要有 Lee al 2014 、 Penn 分级系统、 MSKCC 分级系统、 CARTOX 工作组分
l
勹
二 丿
级系统和 ASTCT 分级系统，其中 ASTCT 分级系统应用最为广泛，本指南推荐使用该 CRS 分级系统。
CRS 分级由发热、低血压和低氧血症中最重的因素决定；低流量鼻导管吸氧：,s.; 6L/min; 高流
量鼻导管吸氧： ＞6/L/min 。

1.8.2 CRS 推荐处理方法 [12]

匡E”“泗i霆 处理 1

1 级 发热 ·补充液体
扂
g ·对症降温：物理降温，对乙酰氨基酚或布洛芬
·排除感染：血尿培养，胸部影像学检查
"

,
百
$

中
2级 低血压
·如患者存在粒细胞缺乏症，给予预防性应用抗生素，G-CSF （升高白细胞）
·如果持续发热 (>3 天）或者难治性发热，可予托珠单抗 (8mg/kg)
·补充液体
·如果补液效果不佳，可给予托珠单抗 (8mg/kg),并可 8 小时后重复
• 24 小时内无改善，按照 3 级处理
低氧血症 ·低流量鼻导管吸氧

i ·如果吸氧效果不佳，可以给予托珠单抗 (8mg/kg),并可 8 小时后重复

• 24 小时内无改善，按照 3 级处理

厂
二 丿
CRS 推荐处理方式（续表）

匮E' 衢玑墨霆
3级 低血压 ·考虑转入 ICU
·补充液体
·如果既往未使用过托珠单抗，可以给予托珠单抗 (8mg/kg)
·升压药物
·如果补液及 2 次托珠单抗效果不佳，可以给予地塞米松 (10mg,每 6
小时一次）
低氧血症 ·考虑转入 ICU
扂
·高流量鼻导管，或储氧面罩
g
。

4级 低血压
·托珠单抗及地塞米松应用原则同低血压

·转人 ICU
·补液、抗 IL-6 、升压药同 3 级
·大剂量激素治疗直至症状缓解至 1 级后减量，如甲泼尼龙 lg/d x 3 天，
,
芒
$

OJ

l
250mg,每 12 小时一次 x2 天， 125mg,每 12 小时一次 x2 天， 60mg,
每 12 小时一次 x2 天（对于出现 HLH/MAS 患者）

低氧血症 ·机械通气
·抗 IL-6 ，激素同低血压

勹
二 丿
【注释 l
一次 CRS 发作期间，托珠单抗给药次数不应超过 4 次，单次用堇,;;;; 800mg。不同患者，不同产
品的 CRS 临床表现不同，建议各中心根据具体情况调整用药。

1.8.3 免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell associated

neurocyanosis syndrome, ICANS) [i 6 J

＿匮匹星
扂 ICE 评分（分） 7~ 9 3~6 0~2 0 （患者不能唤醒，不能进行 ICE
g 评分）
"

,
意识下降 自然唤醒 声音 仅可通过接触刺激唤醒 患者不能唤醒或者需要有力或反
百
$ 唤醒 复接触刺激唤醒；或昏迷
癫病 NIA NIA 任何可快速缓解的局部 危及生命待续癫病 (>5 分钟）；或
或全身临床癫痛；或脑 间期反复发生临床或电生理发作
中
II II 电图发现非惊厥性癫病，
经过干预可缓解

l 运动障碍

颅内压增高 I
脑水肿
NIA

NIA
NIA

NIA
NIA

神经影像学检查发现局
灶／局部水肿
深度局部运动减弱如偏瘫或下肢
轻瘫
神经影像学检查发现弥漫脑水肿；
去脑或去皮质状态；脑神经VI麻痹；
视神经盘水肿；库欣三联征

厂
二 丿
ICE 评分表

I 免疫效应细胞相关脑病 (ICE) 1

·定向 (4 分）：年，月，城市，医院
·命名 (3 分）： 3 个物体（如时钟、笔、纽扣）
·遵循指令 (1 分）：如仲出两个手指、闭眼睛和伸舌头
·书写 (1 分）：能够写标准语旬（如“我们的国旗是五星红旗”)
·注意力 (1 分）：从 100 每隔 10 个数倒数

靶向 CD19CAR,
［注释】

细T胞治疗
ICANS 分级由最严重的事件决定； ICE 评分为 0 分，如果患者能够唤醒，但为完全性失语，
ICANS 分级为 3 级； ICE 评分为 0 分，患者不能唤醒， ICANS 分级为 4 级。

B细胞非霍奇金淋巴瘤
勹
二 丿
1.8.4 ICANS 推荐处理方法 [12]

匮m I 推荐处理方法 1

1 级 I •如吞咽功能受影响，将口服药物及营养改为静脉输注
·躁动患者可以给予低剂最劳拉西洋或者氛眽唗醇
·神经科会诊
·眼底镜检查确定是否有视神经盘水肿
靶向 CD19CAR,

·如果患者可以配合，行颅脑影像学检查（增强 MRI 或者 CT) 确定是否有局灶或局部

病变，腰穿确定是否脑脊液压力升高
·如果患者后续可能发生严重神经毒性，给予左乙拉西坦预防癫病发作
细T胞治疗

·如果合并 CRS, 建议给予抗 IL-6 治疗（托珠单抗 8mg/kg)

2级 ·对症处理及神经科检查同 1 级
B细胞非霍奇金淋巴瘤

·如果合并 CRS, 建议给予抗 IL-6 治疗（托珠单抗 8mg/kg)

·如果对抗 IL-6 治疗无效或未合并 CRS, 给予地塞米松 10mg每 6 小时一次或甲泼尼龙
lmg/kg每 12 小时一次
·如果合并;::;. 2 级 CRS, 建议转入 ICU

厂
二 丿
ICANS 推荐处理方法（续表）

匮m I 推荐处理方法 1

3级 ·对症处理及神经科检查同 1 级
·建议转人 ICU
·如果合并 CRS, 且未给予过抗 IL-6 治疗，建议给予抗 IL-6 治疗（托珠单抗 8mg/kg)
·激素应用原则同 2 级，直至症状缓解至 1 级后减量
·每 2~3 天重复影像学检查

靶向 CD19CAR,
4级 ·对症处理及神经科检查同 1 级
·转人 ICU ，机械通气
·抗 IL-6 治疗原则和影像学检查同 3 级

细T胞治疗
·大剂量激素治疗直至症状缓解至 1 级后减量，如甲泼尼龙 l g/d x 3 天， 250mg,每 12
小时一次 x2 天， 125mg,每 12 小时一次 x2 天， 60mg,每 12 小时一次 x2 天

B细胞非霍奇金淋巴瘤
［注释】
由于托珠单抗与 IL-6R 结合后导致血清游离 IL-6 水平升高，进一步增加脑脊液中 IL-6 浓度，
有可能加重神经毒性。在 ICANS 的处理过程中，糖皮质激素的使用较托珠单抗更重要。不同患者，
不同产品的 ICANS 临床表现不同，建议各中心根据具体情况调整用药。

勹
二丿
1.9 长期随访

1.9.1 血细胞减少
部分患者会发生血细胞三系下降，持续至半年甚至更久，其病理生理学机制尚不清楚。应密切
关注血细胞下降期间感染风险的增加，必要时给予造血刺激因子，甚至输注血液制品，例如浓缩红
细胞和血小板[ 12, 14, 17] 。
靶向 CD19CAR,

l. 9.2 B 淋巴细胞缺失和免疫球蛋白下降

持续的 B 淋巴细胞减少和免疫球蛋白下降会导致感染的发生率增加。对于伴有反复细菌感染的低
细T胞治疗

丙种球蛋白血症患者，推荐免疫球蛋自替代治疗，丙种球蛋白输注指征为血 IgG 水平低千 500mg/dl,

且患者出现反复感染。输注频率推荐为 CAR-T 细胞回输后 1 次／月，直至 B 细胞恢复至正常范围或
B细胞非霍奇金淋巴瘤

CAR-T 输注后满 6 个月；对于 IgG,;.:;; 400mg/dl, 严重感染、持续感染或反复感染者，输注直至高危

因素解除[ 12, 18] 。

1.9.3 感染
由于 B 淋巴细胞缺失及免疫球蛋白下降，患者感染率增加，包括呼吸道感染，胃肠道感染，以

厂
二 丿
及泌尿系感染等。感染防控是 CAR-T 细胞治疗的重中之重，应该按照相关指南给予抗感染治疗[ 18, 19]。
另外，需要注意患者免疫球蛋白水平，必要时静脉补充免疫球蛋白。

l. 9.4 乙肝病毒激活
HBsAg血清阳性以及感染已痊愈、 HBsAg血清阴性但乙肝核心抗体阳性和 I 或表面抗体阳性的
患者均有发生乙肝病毒再激活的可能，再激活的风险取决千病毒复制和宿主免疫反应之间的平衡。
因此，患者回输 CAR-T 细胞后应该严密监测肝脏功能及乙肝病毒 DNA 情况，对于有乙型肝炎感染

靶向 CD19CAR,
史的患者，建议使用抗乙肝病毒药物进行预防；乙肝表面抗原阳性患者应规律给予抗病毒治疗 [II]。

参考文献

细T胞治疗
[ 1 ] NEELAPU SS, LOCKE FL, BARTLETT NL, et al. Axicabtagene cil oleucel CAR T-cell therapy in

B细胞非霍奇金淋巴瘤
refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med, 2017, 377 (26): 2531-2544.
[ 2] YING Z, YANG H, GUO Y, et al. Relmacab tagene autoleucel (relma-cel) CD19 CAR-T thera py
for adu lt s wit h heav ily pretreated rela psed/re fr actor y lar ge B-cell lymphoma in China. Cancer
Med, 2021, 10 (3): 999-1011.
[ 3 ] LOCKE FL, MIKLOS DB, JACOBSON CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for

勹
二 丿
large B-cell lymphoma. N En gl J Med, 2022, 386 (7): 640-654.
[ 4] KAMDAR M, SOLOMON SR, ARNASON JE, et al. L i socab t agene maraleucel (li so-ce l), a CD19-
dir ected ch i me ri c antigen rece ptor (CAR) T cell thera py, versus standard of care (SOC) w ith salva ge
chemotherapy (CT) followed by autologous stem cell transp
lantation (ASCT) as second-line (2L) treatment
i n pati ents (Pts) w ith rela psed or re fr actory (R/R) lar ge B-cell lymphoma (LBCL): resul ts fr om the
random i zed phase 3 Transform study. Blood, 2021, 138 (Supplemen t 1): 9 1.
[ 5 ] SONG Y, YING Z, YANG H, GUO Y, et al. Primary clinical response of relmacabtagene autoleucel in
靶向 CD19CAR,

adultswithrelapsed/refractoryfollicular lymphoma (r/r FL) in ChinaBlood,2021, 138(Supplement 1): 2434.

[ 6] SCHUSTER SJ, BISHOP MR, TAM CS, et al. Ti sagenlecleucel i n adult relapsed or re fractory diffu se
large B-cell lymphoma. N En gl J Med, 2019, 380 (1): 45-56.
[ 7 ] LEMOINE J, RUELLA M, HOUOT R. Overcom ing intrinsi c res i stance of cancer cells to CART-cell
细T胞治疗

ki lling. Cl in Cancer Res, 2021, 27 (23): 6298-6306.

[ 8] FRIGAULT MJ, DIETRICH J, MARTINEZ-LAGE M, et a l. Ti sagenlecleucel CART-cell thera py i n
B细胞非霍奇金淋巴瘤

seconda ry CNS lymphoma. Blood, 2019, 134 (11): 860-866.

[ 9] AHMED G, HAMADANI M, SHAH NN. CART-cell thera py for seconda ry CNS DLBC L. Blood
Adv, 2021, 5 (24): 5626-5630.
[ 10 ] ALCANTARA M, HOUILLIER C, BLONSKI M, et al. CAR T-cell therapy in primarycentral nervous
system lymphoma: the clinical experience of the French LOC network. Blood, 2022, 139 (5): 792-796.

厂
二 丿
[ 11 J中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会．靶向 B 细胞和浆细胞的 CAR-T
细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（2021 年版）．中华血液学杂志， 2021, 42
(6): 441-446.
[ 12] 应志涛，林宁晶，吴梦，等．北京大学肿瘤医院嵌合抗原受体 T 细胞治疗淋巴瘤全流程管理原
则北京大学肿瘤医院全流程管理原则．白血病．淋巴瘤， 2021, 30 (11): 674-684.
[ 13] JA爪 T, BAR M, KANSAGRA AJ, et al. Use of chimeri c antigen receptor T cell therapy in clinical
prac ti ce for relapsed/ refractory aggressi ve B cell non-Hod gk in lymphoma: an expert panel opin i on

靶向 CD19CAR,
from the Ameri can Soci ety for Transplantati on and Cellular Therapy. Bi ol Blood Marrow Transplant,
2019, 25 (12): 2305-232 1.
[ 14] YAKOUB-AGHA I, CHABANNON C, BADER P, et a l. Mana gemen t o f adu lt s and ch il dren
undergo ing chimeri c antigen receptor T-cell therapy: best practi ce recommendati ons of the European

细T胞治疗
Soci ety for Blood and Marrow Transplantati on (EBMT) and the Joint Accred it ati on Committ ee of
ISCT and EBMT (JACIE). Haematologica, 2020, 105 (2): 297-316.

B细胞非霍奇金淋巴瘤
ved IL-1 and IL-6 are differentially required
[ 15 ] NORELLI M, CAMISA B, BARBIERAG, et al. Monocyte-deri
for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CART cells. Nat Med, 2018, 24 (6): 739-748.
[ 16 ] LEE DW, SANTOMASSO BD, LOCKE FL, et a l. ASTCT consensus gradin g for cytoki ne release
syndrome and neurolo gic tox i c ity assoc i ated w it h i mmune e ff ec tor cells. B i ol Blood Marrow
Transplant, 2019, 25 (4): 625-638.

勹
二 丿
[ 17] RE JE SKI K, PEREZ A, SESQUES P, et a l. CAR-HEMATOTOX: a model for CART-cell-rela ted
hematologic toxicity in relapsed/ refractory large B-cell lymphoma. Blood,2021, 138 (24): 2499-2513.
[ 18] 中国研究型医院学会生物治疗学专委会． CAR-T 细胞治疗 NHL 毒副作用临床管理专家共
识．转化医学杂志， 2021, 10 (1): 1-11.
[ 19 ] LOGUE JM, ZUCCHETTI E, BACHMEIER CA, et a l. Immune recons tit u ti on and assoc i at ed
in fecti ons followingaxicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory
larg
e B-ce11lymphoma.H祀matologica,
2021, 106 (4): 978-986.
靶向 CD19CAR,
B细胞非霍奇金淋巴瘤细T胞治疗

厂
二

2 靶向 CD19 CAR-T
细胞治疗多发性骨髓瘤

勹
二 丿
CAR-T 细胞疗法在复发难治恶性血液肿瘤治疗领域取得突破性进展，治疗多发性骨髓瘤
(mu ltiple myeloma, MM) 的靶向抗 B 细胞成熟抗原 (B cell maturati on antigen, BCMA) 靶点的
CAR-T 细胞产品已在国外上市［ 1], 预计国内近两年将有 2~3 个 BCMACAR-T 细胞产品陆续上市。
鉴千 CAR-T 细胞治疗 MM 的迅速发展［ 2 J,规范化管理的临床应用非常必要［ 3]。本指南更适用千具
有较大样本最及较长时间随访数据的 BCMACAR-T 细胞产品，对于正处于临床研究阶段的 CAR-T
细胞治疗，建议参考相应的临床研究手册。

2.1
_ 适应证

_
靶向 CD19CAR,

勹 - 适用于既往接受过 4 种及以上方案治
疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者
细T胞治疗多发性骨髓瘤

(2A 类）

厂
二 丿
［注释】
2021 年 3 月 27 日在美国上市的 BCMACAR-T 细胞产品idecabtagene v i cleucel (ide-cel) 的获
批适应证：既往接受过 4 种或更多种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等）的复发／难治性
MM 患者。国内 BCMACAR-T 细胞治疗复发／难治 MM 患者的临床试验已经完成 [4-8 J,入组研究人
群为接受过 3 线及以上治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂）的患者，初步数据显示达到研究
终点，预计很快获批相应适应证，故推荐这部分患者接受 CAR-T 细胞治疗。

2.2 治疗前评估

_ -
一，

靶向 CD19CAR,
I 1 级推荐 I
....
整命能

体
完生体

病征态

检
集
的体状

细T胞治疗多发性骨髓瘤
勹
二 丿

-
－－血常规和白细胞分类
1 级推荐
治疗前评估（续表）
_ _
I
血清免疫球蛋白
尿常规 定量（包括轻链）
生化全项
凝血功能
凡微球蛋白
心肌酶谱和 BNP
C 反应蛋白
靶向 CD19CAR,

感染筛查（乙肝、丙肝、梅毒、 HIV 、 CMV, EBV)

血清蛋白电泳（包括 M 蛋白含量）
尿蛋白电泳
细T胞治疗多发性骨髓瘤

血和 I 或尿免疫固定电泳
24h 尿轻链和尿蛋白
血清游离轻链

厂
丿

靶向 CD19CAR,
细T胞治疗多发性骨髓瘤
如使用 NGS 检
需留

取基线标本
腹部超声

测 MRD,
_ -
骨髓流式细胞术
BCMA 靶点检测
全身 X 线平片
I
治疗前评估（续表）

1 级推荐

量部
类化
分组测
E锺者查涂片免
疫检
理
E 变检查学＋
PRI病
I声检胞检变
__
DCM 外超图细活病
干身髓脏电髓髓外
ls全
F有心心骨骨髓习
I
团覂田匾空田
二

勹
二 丿
【注释 l
治疗前评估需要注意：符合治疗适应证，为复发难治 MM 。早期开展的几项 CAR-T 细胞治
疗 MM 的大样本撮临床研究，入组时未检测肿瘤细胞 BCMA 的高表达，但均观察到 BCMA 表达
<50％并获得 CR 的患者，与 BCMA 表达＞50％的患者疗效相当。这可能与免疫组化检测 BCMA 的
准确率相关，也有研究认为 BCMACAR-T 可以通过非抗原依赖的方式介导肿瘤细胞杀伤。因此对
于 BCMA 表达量不做界定。

2.3 外周血单个核细胞采集
靶向 CD19CAR,

相关内容参考＂靶向 CD19 CAR-T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。

2.4 桥接治疗
细T胞治疗多发性骨髓瘤

相关内容参考＂靶向 CD19 CAR-T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。

厂
二 丿
2.5 淋巴细胞清除化疗

_
2.5.l 淋巴细胞清除化疗前检查

一日『- ＿厌月-
已经制备成功
血常规＋血涂片
尿常规
接受桥接治疗的患者复
查疗效指标：
-
淋巴细胞亚群
比例检测
生化全项 血清蛋白电泳和血免疫 血 BCMA 浓度
凝血功能 固定电泳 测定

靶向 CD19CAR,
尿蛋白电泳和尿免疫固
芦白 定电泳

_
细胞因子（至少包括 IL-6, TNF-s, 骨髓穿刺
IL-2R, IL-10)

细T胞治疗多发性骨髓瘤
心电图 接受桥接治疗、有髓外
病变患者应复查病变局
部 CT/MRI

厂
体格检查
生命体征
ECOG 评分
免疫细胞相关性脑病评分 (ICE)

勹
二 丿
【注释 l
相关注意事项参考＂靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。

2.5.2 淋巴细胞清除预处理方案

相关内容参考＂靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。

2.6 细胞回输

E
靶向 CD19CAR,

-
2.6.l 回输前患者状态确认

＿默旧＇一 ＿膨罚-
细T胞治疗多发性骨髓瘤

生命体征（体温，血压，血氧，心率）
ECOG 评分
血尿常规 淋巴细胞亚群比例检测感染相关指标
生化全项
CRP
心肌酶谱和 BNP
凝血功能

厂
二 丿
［注释】
相关注意事项参考＂靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。

2.6.2 细胞回输

相关内容参考＂靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。

__
2.7 回输后监测

_ _

靶向 CD19CAR,
症状
生命体征

细T胞治疗多发性骨髓瘤
血氧饱和度
ICE 评分

勹
二 丿
__ 血尿便常规
_
回输后监测（续表）

血、尿检测达到 CR 标准患者可
_
淋巴细胞亚群
生化全项 进行：血清游离轻链；血清免疫 比例测定
凝血功能 球蛋白 G, A, M
CRP 乙肝五项和 HBV DNA (HBsAg阳
铁蛋白 性或 HBsAg阴性/HBcAb＋患者）
血清蛋白电泳和血免疫固定电泳
尿蛋白电泳和尿免疫固定电泳
贯
细胞因子（至少包括 IL-6 、 TNF-a、
8_
"
圆 sIL-2R 、 IL-10)
CAR-T 细胞扩增 血 BCMA 浓度
测定
苦
圆 全身 MRI/全身低剂量 CT
合并髓外病变患者行局部 CT/MRI
血、尿检测达到 CR 标准患者可
进行 18F-FDG PET/CT

圆 骨髓细胞学涂片分类 血、尿检测达到 CR 标准患者可

I 骨髓活检＋免疫组化 进行病理活检，流式 MRD

厂
二 丿
［注释】
相关注意事项参考＂靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。

2.8 不良反应处理[ 9]

相关内容参考＂靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分

2.9 长期随访[ 9]

靶向 CD19CAR,
2.9.l 血细胞减少

细T胞治疗多发性骨髓瘤
部分患者会发生血细胞减少，其中以粒细胞减少或缺乏或血小板减少为主要表现，可持续数月
以上，其病理生理学机制尚不清楚。由于血细胞下降往往发生在院外，所以需要向患者强调院外随
访的重要性。粒细胞减少或缺乏，可致感染风险的增加，必要时给予粒细胞集落刺激因子。对血红
蛋白水平低于 70~80g/L和／或血小板计数低于 20 X 109/L的患者需输注相应的血制品，对于预处理
方案使用氪达拉滨的患者，需输注照光红细胞悬液和血小板。

勹
二 丿
2.9.2 免疫球蛋白下降

由千 B 淋巴细胞和浆细胞的减少，可导致免疫球蛋白下降，从而会导致感染的发生率增加。对
于伴有反复细菌感染的低丙种球蛋白的患者，推荐免疫球蛋白替代治疗，丙种球蛋白输注指征为血
IgG 水平低千 500mg/dl, 且患者出现反复感染。但 MM 的病症与其余 CAR-T 相关适应证不同，尤
其是 lgG 型 MM 的 lgG 指标不宜作为低丙种球蛋白血症的标准，不适用于上述治疗建议。目前对于
该类患者的低丙种球蛋白血症的治疗管理仍有争议，多依靠临床医生的临床判断进行。

2.9.3 感染
靶向 CD19CAR,

由千 B 淋巴细胞缺失及免疫球蛋白下降，患者感染率增加，包括呼吸道感染、胃肠道感染及泌
尿系感染等。现有的 CAR-T 细胞治疗 MM 的临床试验数据显示：各种类型感染发生率约为 42%,
其中;::;. 3 级的严重感染约为 14% 。 CAR-T 细胞治疗后 l 个月内感染最为突出，发生率可高达 40%,
细T胞治疗多发性骨髓瘤

大部分为细菌感染，主要集中在细胞输注后的 2 周内。同时要注意排查有无病毒［巨细胞病毒
(CMV)]、真菌（卡氏肺抱子虫）、结核等少见感染。感染防控是 CAR-T 细胞治疗的重中之重，应
该按照相关指南给予抗感染治疗。另外，需要注意患者免疫球蛋白数值，必要时静脉补充人丙种免
疫球蛋白。

厂
二 丿
2.9 .4 乙肝病毒激活
HBsAg血清阳性以及 HBsAg血清阴性但乙肝核心抗体阳性的患者均有发生乙肝病毒再激活的
可能。对 HBsAg阳性且乙肝病毒 DNA 拷贝数 <500IU儿（依据各医院检测水平正常值下限）的患
者，可在预处理开始同时服用抗病毒药物（如恩替卡韦 0.5mg, 1 次／d), 至少持续到细胞回输后

6 个月，之后每月定期随访检测乙肝病毒 DNA 拷贝数。对 HBsAg血清阴性但乙肝核心抗体阳性的

患者在 CAR-T 输注后需要定期随访检测乙肝病毒 DNA 拷贝数。对既往有过乙肝激活的患者，需使
用抗病毒药物（恩替卡韦）进行预防。

靶向 CD19CAR,
参考文献

[ 1 ] FERMENT B, ARNULF B.CAR-T cells immunotherapy in multiple myeloma: Present and future. Bull
Cancer, 2021, 108 (10S): S65-S72.

细T胞治疗多发性骨髓瘤
[ 2] VAN DE DONK N, USMAN! SZ, YONG K. CAR-T-cell therapy for multiple myeloma: state of the
art and prospects. Lancet Haematol, 2021, 8 (6): e446-e46 l.
[ 3] SHIMABUKURO-VORNHAGEN A, BOLL B, SCHELLONGOWSKI P, e t a l. Cr iti cal care
management of chi meri c antigen receptor T-cell therapy rec ipients. CA Cancer J Clin, 2022, 72 (1):
78-93.

勹
二 丿
[ 4] LIANG Z, LIP, KANG L, et al. Immunoglobulin i sotype switch after anti -BCMA CAR-T-cell therapy
for relapsed or refractory multiple myeloma. Blood Adv, 2022, 6 (1): 293-296.
[ 5 ] MEI H, LI C, JIAN G H, et al. A bi specifi c CAR-T cell therapy targeting BCMA and CD38 in relapsed
or refractory multiple myeloma. J Hematol Oncol, 2021, 14 (1): 161.
[ 6] WANG D, WANG J, HU G, et a l. A phase 1 study o f a novel fully human BCMA- targeti n g CAR
(CTI03A) in pati ents with relapsed/ refractory multiple myeloma. Blood, 2021, 137 (21): 2890-290 1.
[ 7] YAN Z, CAO J, CHENG H, et al. A comb inati on of human i sed anti -CD19 and anti -BCMA CART
cells i n pati ents with relapsed or re fractory multiple myeloma: a single-arm, phase 2 trial. Lancet Hae-
matol, 2019, 6 (10): e521-e529.
靶向 CD19CAR,

[ 8 ] XU J, CHEN LJ, YANG SS, et al. Exploratory trial of a bi epitopic CART- targeting B cell maturati on
antigen in relapsed/ refractory multiple myeloma. Proc Na tl Acad Sci US A, 2019, 116 (19): 9543-9551.
[ 9] WALLET F, SESQUES P, DEVIC P, et al. CAR-T cell: Toxi c iti es i ssues: Mechan i sms and c li n i cal
management. Bull Cancer, 2021, 108 (l OS): Sll7-Sl27.
细T胞治疗多发性骨髓瘤

厂
二

3 靶向 CD19 CAR-T 细胞治疗

急性 B 淋巴细胞白血病

勹
二 丿
复发／难治急性 B 淋巴细胞白血病在成人通过标准化疗仅有 18%~45％患者能达到完全缓解，
同时也是导致儿童死亡的最常见恶性肿瘤之一。而这一部分患者通过 CAR-T 细胞治疗，完全缓解
率可以达到 90％左右。正是因为 CAR-T 细胞治疗的高缓解率，已有 2 款 CD19 CAR-T 细胞产品通
过美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗复发／难治急性 B 淋巴细胞白血病。尽管我国

CD19 CAR-T 用于复发／难治急性 B 淋巴细胞白血病的适应证尚未获批，但目前已有多项相关临床

研究正在进行中，并已取得显著疗效。

_ _ _
靶向 CD19CAR,

3.1 适应证
细T胞治疗急性IJJ淋巴细胞白血病

二
复发／难治急性 B 淋巴细胞
白血病 (18~70 岁） （ 2A 类）

厂
二 丿
3.2
_
_
治疗前评估

_订- -ti匡i. _,i田'.

完整的病史采集
体格检查：一般状况，全身皮肤，浅表淋巴结，肝、
脾和腹部肿块
B 症状评估
体能状态评估 (ECOG 体能评分）

靶向 CD19CAR,
血尿便常规 BNP CMV-DNA
凝血功能
血生化全项
乳酸脱氢酶 (LDH)
132 微球蛋白

细T胞治疗急性
感染筛查（乙肝、丙肝、梅毒、 HIV 、 EBV, 异常
者需完善病毒载最确认）
脑脊液检查（包括流式检测）
细胞因子，铁蛋白

B淋巴细胞白血病
心电图、心脏超声检查
胸部 CT
中枢神经系统 (CNS) 受累行 MRI

芦
骨髓穿刺和活检＋流式＋BCR-ABL 定量（限 Ph+
白血病）

勹
二 丿
【注释 l
治疗前评估主要分为：
(I) 疾病累及部位，如是否有 CNS 侵犯，是否有其他髓外病变。
(2) 体能状态的评估及重要脏器功能（包括有无活动性感染）评估。
(3)CAR-T 靶点确认：流式检测靶抗原有利于帮助预测 CAR-T 的疗效。

_
3.3 治疗
靶向 CD19CAR,

-口, ．圈，矿钮圈
匾二二52。5:g/m『m勹严2d.),d)d,1~d31~3
细T胞治疗急性IJJ淋巴细胞白血病

回输时机一般选择在清淋预处理结束后第 2~11 天
回输前需予以抗组胺类药物，如苯海拉明 12.5mg
回输剂量需参照每个产品特性而定

【注释 l
在白血病中， CD19 CAR-T 产品，如tisagenlecleucel, 患者体重,;;; 50kg时，输注 (0.2~5.0) X

厂
二 丿
106/kg CAR-T 细胞，体重＞50kg时，输注 (0.1~2.5) X 108/kg CAR-T 细胞。
对于 CD22 CAR-T 产品（尚未上市，在 B-ALL 中有相关报道），回输 CAR-T 剂量 (1~10) X

105/kg。
匡
3.4 治疗后监测

＿默妇＇一 ．跃旧'. ．团对国i.

靶向 CD19CAR,
症状
体格检查：生命体征、体温
血常规 IL-8, IL-10,
凝血功能 IL-15, TNF-a,
生化全项

细T胞治疗急性
IFN-y, IL- 1
乳酸脱氢酶 (LDH)
IL-6 、 CRP 、铁蛋白、 PCT 、 IL-2R 、心电图

园臼王古言；式监测

B淋巴细胞白血病
＿盂霖：甘总产已芸才巨懦矗盓忆古＄

勹
二 丿
【注释 l
(1) CAR-T 相关常见症状。

(2) 回输后需要监测炎症因子情况，以判断 CRS 的严重程度。

(3) CAR-T 动力学评估有利于判断疗效及 CAR-T 在体内存续情况。

3.5 治疗相关不良反应
靶向 CD19CAR,

参考＂靶向 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤”部分。但在该部分需要特

别强调高级别 CRS 在 B-ALL 中发生率较 NHL 中高，需引起重视，且需警惕 CRS 合并巨噬细胞活
化综合征／噬血细胞综合征的出现，如出现 CAR-T 相关 HLH/MAS, 可考虑采用 0.5~l g甲泼尼龙冲
细T胞治疗急性IJJ淋巴细胞白血病

击治疗的方法处理。

3.6 其他需注意的问题

(1) 严重感染：根据 FDA 已获批 Brexucabtagene autoleucel 及 Tisagenlecleucel 产品使用统计

发现， 1/4~ 1/3 患者会合并 3 级或 3 级以上感染；需积极关注感染相关症状和体征，寻找病源学证据，

厂
二 丿
根据粒细胞缺乏症伴发热指南推荐使用广谱抗感染药物(I级推荐）。
(2) 低球蛋白血症： CAR-T 靶点会累及正常 B 淋巴细胞，导致 B 淋巴细胞缺陷，从而导致低

球蛋白血症的产生，为了提高体液免疫，减低感染风险，可予以丙种球蛋白替代治疗（每月两次，
按 40企500mg/kg输注丙种球蛋白） （ 1 级推荐）。丙种球蛋白输注指征为：血 lgG 水平低于 500mg/dl,
且患者反复出现感染。
(3) 长时间血细胞减少：超过 1/3 患者回输后 30 天仍存在不同程度的血细胞减少，可予以刺激
因子及输血支持治疗 (I 级推荐）。不建议使用 GM-CSF, 可以使用 G-CSF 。

靶向 CD19CAR,
(4) 病毒的再激活：包括 HBV 、 HCV 、 HIV, 需积极预防(I级推荐）。
(5) 需谨慎使用 CAR-T 细胞治疗的情况：自身免疫性疾病需要长期服用免疫抑制剂；异基因

造血干细胞移植后 100 天以内，合并移植物抗宿主病(graft versus host di sease, GVHD), 需服用免

疫抑制剂控制(I级推荐）。

细T胞治疗急性
(6) CNS 受累的情况： Brexucabtagene autoleucel 及 Tisagenlecleucel 产品说明书中明确指出不
适用千 CNS 累及的情况，但已有临床研究提示 CAR-T 细胞能够通过血脑屏障，并在 CNS 累及病例

B淋巴细胞白血病
中观察到一定疗效，在临床实践中需高度警惕是否有中枢浸润且根据患者个体情况，进行谨慎评估
CAR-T 细胞治疗是否获益，该情况下行 CAR-T 细胞治疗仅作为皿级推荐。

勹
二 丿
附 高剂罣升压药物（每种药物需要持续给药 ~3 小时）

I 升压药物 1 剂量 1

去甲肾上腺素单药 ;;;;:20µ g/mi n

多巴胺单药 ;;;;:lOµ g/ (k g • mi n)

去氧肾上腺素 ;;;;:200µ g/m i n

靶向 CD19CAR,

肾上腺素 ;;;;:lOµ g/mi n

如果血管升压素已给药 血管升压素＋去甲肾上腺素等价;;;;: lOµ g/m i n*

如果联合血管升压药（非血管加压素） 去甲肾上腺素等价;;;, 20µ g/m i n'

细T胞治疗急性IJJ淋巴细胞白血病

注：．血管升压素试验等效方程：去甲肾上腺素等效剂量＝去甲肾上腺素(µg/min ）＋多巴胺[ µg/ (kg·皿n)] I

2 ＋肾上腺素(µg/min) ＋去氧肾上腺素(µg/mi n) /10 。

参考文献

[ 1 ] MAUDE SL, FREY N, SHAW PA, et a l. Ch ime ri c an tigen rece ptor T cells for sus ta ined rem i ss i ons in

厂
二 丿
leukemi a. N En gl J Med, 2014, 371 (16): 1507-1517.
[ 2] PARK JH, RIVIERE I, GONEN M, et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy i n acute lym-
phoblasti c leukemia. N Engl J Med, 2018, 378 (5): 449-459.
[ 3] LEE DW, KOCHENDERFER JN, STETLER-STEVENSON M, et a l. T cells ex press i n g CD19
chi meri c antigen receptors for acute lymphoblasti c leukaemi a i n chi ldren and young adult s: a phase I
dose-escalati on tri al. Lancet, 2015, 385 (9967): 517-528.
[ 4] LEE DW, KOCHENDERFER JN, STETLER-STEVENSON M, et a l. T cells ex press i n g CD19

靶向 CD19CAR,
chimeri c antigen receptors for acute lymphoblasti c leukaemi a i n chi ldren and young adult s: a phase I
dose-escalati on tri al. Lancet, 2015, 385 (9967): 517-528.
[ 5 ] FRY TJ, SHAH NN, ORENTAS RJ, et al. CD22-targeted CART cells induce remi ssi on in B-ALL that
i s nai ve or res i stant to CD19-targeted CAR i mmunotherapy.Na t Med, 2018, 24 (1): 20-28.

细T胞治疗急性
[ 6 ] LEE DW, GARDNER R, PORTER DL, et al. Current concepts in the di agnosi s and management of
cytoki ne release syndrome. Blood, 2014, 124 (2): 188-195.

B淋巴细胞白血病
[ 7 ] BRUDNO JN, KOCHENDERFER JN. Toxi citi es of chimeri c antigen receptor T cells: recognition and
management. Blood, 2016, 127 (26): 3321-3330.
[ 8 ] LEE DW, SANTOMASSO BD, LOCKE FL, et a l. ASTCT consensus grad in g for cytok i ne release
syndrome and neurolo gic t ox i c ity assoc i at ed w it h i mmune e ff ec t or cells. B i ol Blood Marrow
Transplant, 2019, 25 (4): 625-638.

勹
二 丿
[ 9] NEELAPU SS, TUMMALA S, KEBRIAEI P, et a l. Ch i mer i c an tig en rece ptor T-cell thera py-
assessment and management o f toxi citi es. Nat Rev C li n Oncol, 2018, 15 (1): 47-62.
[ 10] Na ti onal Comprehens ive Cancer Ne twork. NCCN Gu i deli nes for Mana gement of Immuno therapy-
Related Toxi citi es (v. 2. 2019).
[ 11 J Na ti onal Institutes of Hea lth, Na ti onal Cancer Institute. Common Terminolo gy Criter i a for Adverse
Events (CTCAE) vers i on 5. 0.
[ 12] Na ti onal Institutes of Health, Na ti onal Cancer Institute. Common Terminology Crit er i a for Adverse
靶向 CD19CAR,

Events (CTCAE) versi on 4. 03. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 2009, Revi sed June 2010.
细T胞治疗急性IJJ淋巴细胞白血病

厂
二

4 免疫靶向治疗相关感染管理

勹
二 丿
血液系统恶性肿瘤如自血病和淋巴瘤等患者接受联合化疗后往往会出现骨髓抑制、中性粒细胞
减少，合并感染是临床难题。近年来，各种新疗法包括免疫治疗和分子靶向药物等在血液肿瘤中的
应用越来越普遍，这些新疗法的作用机制与传统化疗不同，虽然骨髓抑制毒性较轻，但对机体免疫
细胞和免疫功能可能具有不同程度的独特影响。近年来，免疫治疗和分子靶向药物导致的感染日益
受到重视。美国国家综合癌症网络 (National Com prehens ive Cancer Ne tw ork, NCCN) 和 2018 年
欧洲白血病感染协作组 (ECIL) 针对当前应用的免疫治疗和分子靶向药物导致相关感染并发症制
定了诊断与鉴别诊断、预防与治疗管理专家共识[ 1, 2]。
本指导原则基于国际共识，结合相关研究进展和国内情况，并综合了国内 30 余位本领域的专
家的意见与建议，旨在最大程度为临床一线医生判别与处理免疫及靶向药物治疗的相关性感染提供
帮助。

参考文献
免疫靶向治疗相关感染管理

[ 1 ] MASCHMEYER G, DE GREEF J, MELLINGHOFF SC, et al. Infections associated with immunoth-

erapeutic and molecular targeted agents in hematology and oncology: A position paper by the Euro-
pean Conference on Infections in Leukemia (ECIL). Leukemia, 2019, 33 (4): 844-862.
[ 2] NCCN. The NCCN guideli nes for Preventi on and Treatment of Cancer-Rela ted Infection (version
2. 2020).

厂
二 丿
4.1 血液肿瘤单抗药物治疗相关性感染

4.1.1 感染相关事件分级

__
三
参照免疫治疗药物相关感染事件的临床研究及相关报道，本指南按严重程度对不良事件按
CTCAE (Vers i on 5.0) 区分，主要事件为中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热及感染。

一，l．国瑾
＜正常下限～1.5 <1.5~ 1.0 <1.0~0.5 <0.5

绝对中性粒细胞计数 危及生命 死亡
(ANC) <1.0 x 109/Lf半 需要紧急治疗

免疫靶向治疗相关感染管理
有单次体温＞38.3 °C或
体温~ 38.3 °C持续 lh
口服抗生素 静脉抗生素 危及生命 死亡

需要侵入性治疗 需要紧急治疗

勹
二 丿

__ _
4.1.2 与感染发生相关机制及流行病学

B 细胞减少相关低 利妥昔单抗
I 感染事件
""'3 级中性粒细胞减少症发生率 4.2%~10%, 感
1

丙种球蛋白血症 奥妥珠单抗 染以轻中度为主，常见的严重感染是肺炎 4%;

中性粒细胞减少 肺结核；肺抱子菌肺炎 (PcP); 乙型肝炎病毒
(HBV) 再激活；巨细胞病毒 (CMV); 水疮带
状病毒 (VZV); JC 病毒(JCV) 感染导致的多
病灶脑白质病 (PML) [I]

B 细胞减少相关低 达雷妥尤单抗 单药，＜3 级的上呼吸道感染 21%; 与化疗药和 I

丙种球蛋白血症 或靶向药联合 [2, 3]
免疫靶向治疗相关感染管理

中性粒细胞减少 ""'3 级中性粒细胞减少症发生率 12%~75%

~3 级感染 23.lo/c尸28%, 上呼吸道感染 2%~26.3%;
肺炎 8%~15.3%; HBV 再激活； VZV

厂
二 丿
__ _
－药物没有增加感
与感染发生相关机制及流行病学（续表）

纳武利尤单抗
感染事件
合并使用免疫抑制药物，致机会性感染 7.3%[4]
I

染的风险，但免疫 帕博利珠单抗 结核、组织胞浆菌病、李斯特菌病感染；对于静

治疗相关不良反 特瑞普利单抗 脉糖皮质激素难治型 (2~3 天后无改善）腹泻／
应(irAE) 需要合 信迪利单抗 结肠炎，需警惕 CMV 感染「 5 J
并使用类固醇，导 替雷利珠单抗
致潜伏性感染再
激活 [4]

影响 T 细胞亚群 维布妥昔单抗 单药，;;, 3 级中性粒细胞减少 29%[6], 联合

比例平衡 AVD 方案时，增至 58%

免疫靶向治疗相关感染管理
短暂的剂呈依赖性 常见感染肺炎 10% [7l; HBV 再激活； CMV; 单
中性粒细胞减少 纯庖疹／带状疤疹病毒 (VZV/HSV) 1%~10%;
PcP 0.1%~1% [6 1; JC 病毒感染所致的 PML 需高
度警惕，可诱发死亡，死亡率高达 33 .3% [S J

勹
二 丿
__ _
B 细胞减少相关低
与感染发生相关机制及流行病学（续表）

贝林妥欧单抗
I 感染事件
~3 级中性粒细胞减少 18%~32%, 感染发生率
1

丙种球蛋白血症 45%, ~ 3 级 27%[9]

中性粒细胞减少 1 真菌罕见
长期连续输注期间 (2~4 周）需关注静脉导管相
关感染

中性粒细胞减少 Pola 单抗 单药， ~3 级中性粒细胞减少症 40%, 肺部感染

4.4%; 联合苯达莫司汀＋利妥昔单抗时， ~3
级中性粒细胞减少 46.2%, 中性粒细胞减少性发
热 43.6%, ~ 3 级感染 23.1%, 致命感染 10.2%[ !0]
免疫靶向治疗相关感染管理

IFD; PcP; CMV; JC 病毒相关 PML

厂
二 丿
4.1.3 治疗前感染筛查

— _ 四

厂
病史询问：感染性疾病（真菌、肝炎、
梅毒、艾滋、结核），其他重要的疾病史
体格检查：一般生命体征，胸腹部、
神经系统查体，皮肤黏膜及导管

尸厂
血尿便常规、血沉、肝肾功能、电解质、
免疫球蛋白、降钙素原、 C 反应蛋白、
IL-6

丙型肝炎病毒 (HCV)、 HBV 、 HIV 、梅毒 呼吸道相关病毒 a

免疫靶向治疗相关感染管理
(TP)、 EB 病毒 (EBV)、 CMV 、 HSVN'ZV、 真菌 D－葡聚糖检测／
JCV 曲霉菌半乳甘露聚糖
检测 (G/GM 试验） b
结核分枝杆菌 c

匾匾．
胸部高分辨 CT 、头颅 MRI 、腹部 B 超或
CT 、超声心动图

勹
二 丿
【注释 l
a 有上呼吸道症状者，建议完成呼吸道相关病毒筛查。
b 既往有侵袭真菌感染病史，或临床合并疑是真菌感染症状，建议完成筛查。
c 结核分枝杆菌 (TB) 流行病学史阳性者，筛查包括结核特异性细胞免疫三项、 TB-SPOT 、 PPD

试验等。

4.1.4 感染监测与预防
部分药物感染事件主要发生于启动治疗后的前 3~6 个月，粒细胞减少期，需重点监测。
(1) 细菌预防与监测：目前尚无循证医学依据支持在免疫治疗同时予以常规细菌预防。启动免
疫治疗后，根据临床情况，定期监测感染相关指标。高危粒细胞缺乏症患者，可推荐应用氪嗤诺酮
类药物（左氧颌沙星， 500g 1 次／d, 口服）抗细菌预防 [II]。
免疫靶向治疗相关感染管理

厂
二 丿
_
_ 1 高危粒细胞缺乏症患者
1.预计严重中性粒细胞缺乏 (<0.1 X 109/L) 持续＞7d
1

2. 有以下任一种临床合并症（包括但不限于）：
·血流动力学不稳定
·口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难
·胃肠道症状（腹痛、恶心、呕吐和腹泻）
·新发的神经系统改变或精神症状
·血管内导管感染，尤其是导管腔道感染
·新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病
3. 肝功能不全（转氨酶水平＞ 5 倍正常上限）或肾功能不全（肌酐清除率 <30ml/min)
4. 合并免疫功能缺陷疾病

免疫靶向治疗相关感染管理
5. 接受分子靶向药物或免疫调节药物治疗

(2) 病毒预防与监测：根据相关临床数据、国内外指南和药物说明书，对不同类型免疫治疗和
靶向药物治疗后 HBV 再激活[ 12]、 VZV 、 HSV 、 CMV 、 EBV 及JC 病毒感染风险提出预防及监测建
议(I级推荐）。

勹
二 丿
类别 I HBVd l vzvel CMV f lEBV
_
|
抗 CD20 单抗

抗 CD38 单抗

PD-1 单抗

抗 CD30 单抗
推荐预防

推荐预防

推荐预防
推荐预防

推荐预防

推荐预防
_
推荐监测 警惕 PML 提示症状

警惕 PML 提示症状

BiTE

抗 CD79b 单抗 推荐预防 推荐监测 警惕 PML 提示症状

【注释】
疫 d HBV 预防[ 12 ］：建议 HBsAg阳性和／或抗－HBc 阳性患者，可酌情在治疗开始前（最迟应在治
靶
婴 疗前 1 周开始）服用抗病毒药物（如恩替卡韦 0.5mg, 1 次／d), 疗程建议不少于 12 个月，至
$ 少也应达到免疫化疗结束后 6 个月，治疗期间每月定期随访检测乙肝病毒 DNA 拷贝数。
关

`
嚣 e HSVNZV 预防：单纯疤疹／带状疤疹病毒学血清学检测 IgG 阳性者，在治疗开始至停药后至
少 4 周建议给予预防性抗病毒药（阿昔洛韦 400mg 2 次／d 或伐昔洛韦 300mg, 2 次／d), 特别
是粒细胞减少期。

厂
二 丿
f CMV 、 EBV 监测： CMV 、 EBV 血清学 IgG+, IgM－患者，治疗期间应每 1~3 个月进行病毒
PCR 监测。
g JCV 感染相关多病灶脑白质病 (PML) 推荐的评估包括神经科会诊、轧增强脑磁共振成像和脑
脊液JCVDNA 的聚合酶链反应分析或证实存在JCV 后行脑活检。阴性的JCV PCR 结果无法
排除 PML 。若无其他替代诊断，应保证随访和评估。一且确诊 PML, 应永久停药。医生应该
特别警惕患者有可能未注意到的 PML 提示症状（如认知、神经或精神症状）。

__
』
(3) 真菌预防与监测：根据相关临床数据、国内外指南和药物说明，对不同类型免疫治疗相关
的侵袭性真菌病(IFD) 及非典型真菌感染（肺抱子菌肺炎、 PcP) 提出预防及监测建议(I级推荐）。

推荐监测
—

免疫靶向治疗相关感染管理
I凰匮匡诏通 推荐监测

-_
I.』，目皿＇昴冒推荐监测

．｀且BE】KL
若糖皮质激素（泼尼松;;;.: 20mg/d) 应
用釭周，应考虑抗真菌预防

真菌感染罕见
推荐监测
若合并糖皮质激素（泼尼松~ 20mg/d)
应用 ~4 周，应考虑预防 PCP 治疗
推荐监测，但不常规预防

勹
二 丿
【注释 l
h 真菌预防：娠康哩 400mg/d 或泊沙康嗤 200mg口服 3 次／d
i PcP 预防：复方新诺明 800mg 2 次／d, 每周 2 次。

(4) 疫苗接种：国际文献建议应尽可能在开始抗肿瘤治疗之前给患者接种疫苗，包括水痐－带
状庖疹、流感和肺炎疫苗等。应具体评估患者潜在的风险和收益做出选择，一般不建议接种减毒活
疫苗，可以接种灭活疫苗（应答率可能下降）。肿瘤活动期通常不建议接种疫苗。特殊疫苗接种按国
家相关规定。

_
疫苗接种

．隔！一 I肮叮＇ ＿，需且，一 一店＇一

开始用药之前至少 4 周完成必须的
疫苗接种
免疫靶向治疗相关感染管理

I．匮五'i涓
ESGICH 建议接受免疫检查点抑制 部分研究认为接种灭活流感
剂（ ICI) 治疗的患者尽早接种所有 疫苗可能增加irAEs 风险，而
适当的疫苗，并对生物标志物监测， 部分研究肯定其接种的安全
来识别预测 AE 发生，并抢先治疗 [13] 性，因此，应具体评估患者
潜在的风险和收益

厂
二 丿
疫苗接种（续表）

.. 埠＇，一­ 一联扫' ＿叩罚丁；一

I} ，日日：正'ill』

厂
目前不推荐患者在治疗前 2 周之内、
治疗过程以及治疗后免疫功能恢复
前接受活疫苗接种。可以接种灭活
疫苗（应答率可能下降）
.邑

(5) 特殊感染监测：包括结核、组织胞浆菌病、李斯特菌病和诺卡菌病等；注意病史询问，特
别是在常规抗感染药物治疗无效时，需考虑此类特殊病原菌感染可能。
(6) 治疗期间特殊状态下感染管理建议：

免疫靶向治疗相关感染管理
粒细胞缺乏：
当中性粒细胞绝对值,.; 0.5 X 109/L时：
·可给予粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 5~lOµg/ (k g· d)。
·高危粒细胞缺乏症患者，推荐应用左氧氛沙星 500mg, 1 次／d 抗细菌预防。
·推荐应用挫类药物（氛康陛 400mg/d 或泊沙康挫 200mg/次， 3 次／d) 初级抗真菌预防；
·必要时停用治疗药物，待中性粒细胞绝对值恢复;;-,: 1.5 X 109/L后，再次启动用药。

勹
二 丿
低丙种球蛋白血症：
对千 IgG :,s;400mg/dl （低丙种球蛋白血症）且合并严重或反复感染者，推荐替代治疗：静脉人
免疫球蛋白 (5 g X 3 天）。
合并使用免疫抑制剂：免疫治疗相关不良反应(irAE) 发生后通常需要使用免疫抑制剂（参考
《 NCCN 免疫治疗相关毒性的管理指南》及《中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒
性管理指南》[ 14, 15]):

·若糖皮质激素（泼尼松;;, 20mg/d) 应用 ;;,4 周，应考虑 PcP 预防（复方新诺明 800mg, 2 次／d,

每周 2 次）；
·若糖皮质激素（泼尼松;;. 20mg/d) 应用;;, 6 周，应考虑真菌预防（氝康嗤 400mg/d 或泊沙康

_
陛 200mg/次， 3 次／d ）。

4.1.5 感染的诊断
免疫靶向治疗相关感染管理

厂
I 1 级推荐
病史询问：了解既往靶向和免疫治疗药物情况、
抗生素使用和定植情况，发现感染的高危和隐
匿部位；根据患者危险分层、耐药危险因素、
当地病原菌和耐药流行病学数据及临床表现复
杂性对患者进行个体化评估
-
l

厂
二 丿
|
感染的诊断（续表）

1 级推荐

- _
产
体格检查：一般生命体征，胸腹部、神经系统
查体，皮肤黏膜及导管

血尿便常规、血沉、肝肾功能、电解质、免疫 血气分析（必
球蛋白、降钙素原、 C 反应蛋白、 IL-6 要时）

·血培养J ·脑脊液／浆
·痰培养、粪培养、尿培养 膜腔积液
• HBV 、 EBV 、 CMV 、 HSVNZV 、JCV 培养（必要
• G/GM 试验 时）
·结核分枝杆菌筛查 ·呼吸道相关
·支气管镜检查，肺泡灌洗，不典型病变病灶 病毒（有上

免疫靶向治疗相关感染管理
可考虑活检 呼吸道症状
·聚合酶链反应 (PCR) 和宏基因组二代测序 者）
(mNGS)

匾匾．
胸部高分辨 CT 、头颅 MRI 、腹部 B 超或 CT 、
超声心动图

勹
二 丿
【注释 l
血培养：至少同时行两套血培养检查，如果存在 eve, 一套血标本从 EVE 的管腔采集，另一
套从外周静脉采集。无 EVE 者，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养，采血最为每瓶
10ml 。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔 2~3 天进行 1 次重复培养。

参考文献

[ 1 ] CHRISTOU E, GIARDINO G, WORTH A, et a l. Ri sk factors pred i spos i n g to the develo pmen t o f

hypogammaglobulinemi a and infecti ons post-Rituximab. Int Rev Immunol, 2017, 36 (6): 352-359.
[ 2] MATEOS MV, DIMOPOULOS MA, CAYO M, et al. Daratumumab plus bortezomi b, melphalan, and
predni sone for untreated myeloma. N Engl J Med, 2018, 378 (6): 518-528.
免疫靶向治疗相关感染管理

[ 3 ] LONIAL S, WEISS BM, USMANI SZ, et al. Daratumumab monothera py in pati ents w ith treatment-
re fractory mul tiple myeloma (SIR叩 S): an open-label, random i sed, phase 2 tri a l. Lance t, 2016, 387
(10027): 1551-1560.
[ 4] DEL CASTILLO M, ROMERO FA, ARGUELLO E, e t a l. The spec trum o f ser i ous i n fec ti ons
amon g pati ents rece i v i n g i mmune chec kpo in t blockade for the trea tmen t o f melanoma. Clin In fect
Di s, 2016, 63 (11): 1490-1493.

厂
二 丿
[ 5 ] MOSKOWITZ CH, NADEMANEE A, MASSZI T, et al. Brentuximab vedoti n as consoli dati on ther-
apy after autologous stem-cell transplantati on in pati ents with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse
or pro gress i on (AETHERA): a random i sed, double-bl i nd, placebo-con trolled, phase 3 tr i a l. Lan-
cet, 2015, 385 (9980): 1853-1862.
[ 6 ] RAISCH DW, RAFI JA, CHEN C, et al. Detecti on of cases of progress i ve multifo cal leukoence p-
halopathy associ ated with new bi ologicals and targeted cancer therapies from the FDA's adverse event
reporting system. Expert Opin Drug Saf, 2016, 15 (8): 1003-11.
[ 7 ] SEHN LH, HERRERA AF, FLOWERS CR, et al. Polan辽umab vedotin in relapsed or refractory dif-
fuse large B-cell lymphoma. J Cli n Oncol, 2020, 38 (2): 155-165.
[ 8 J中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会．中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌
药物临床应用指南 (2020 年版）．中华血液学杂志， 2020, 41 (12): 969-978.
[ 9] 中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会，中国医师协会肿瘤医师考核委员会，等．淋巴瘤免

免疫靶向治疗相关感染管理
疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识．中国实用内科杂志， 2014, 34 (1): 32-39.
[ 10] REDELMAN-SIDI G, MICHIELIN 0, CERVERA C, et al. ESCMID Study Group for Infecti ons
i n Compromi sed Hosts (ESGICH) Consensus Documen t on the safety of targeted and bi olo gical
therapies: an i nfecti ous di seases perspecti ve (Immune checkpoi nt i nhi bit ors, cell adhes i on i nh ib i-
tors, sph i ngos i ne-1- phos pha te rece ptor modula tors and pro teasome i nh i b it ors). Cli n M i crob i ol
Infect, 2018, 24 Suppl 2 (Suppl 2): S95-S107.

勹
二 丿
[ 11 ]中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性
管理指南．北京：人民卫生出版社， 2019.
[ 12] THOMPSON JA, SCHNEIDER BJ, BRAHMER J, et al. NCCN Gu i del i nes insights: mana gemen t of
immuno therapy-related tox i citi es, Versi on 1. 2020. J Na tl Compr Cane Netw, 2020, 18 (3): 230-24 1.
免疫靶向治疗相关感染管理

厂
二 丿
4.2 血液肿瘤 CAR-T 细胞治疗相关性感染

CAR-T 细胞治疗（自体嵌合抗原受体修饰 T 细胞治疗， chimeric antigen recepto

r T cell immunotherapy)
已成为难治复发淋系肿瘤，如非霍奇金淋巴瘤 (NHL)、急性淋巴细胞白血病 (ALL)、多发性骨髓
瘤（ MM) 的重要治疗手段。
目前国际上已经上市的 CAR-T 疗法产品：心抗 BCMA CAR-T: idecabtagene vicleucel ；＠抗 CD19
CAR-T: Axi cabtagene ciloleucel 、 Brexucabtagene autoleucel 、 Lisocabtagene maraleucel 、 Tisagenlecleucel 。

目前国内获批已经上市两款抗 CDI9 CAR-T 细胞产品：阿基仑赛注射液 (Axicabtagene ci loleucel)

和瑞基奥仑赛注射液(Lisocabtagene maraleucel)。

免疫靶向治疗相关感染管理
勹
二 丿

__
4.2.l 与感染发生相关机制及流行病学

·持久的 B 淋巴细胞消减及低丙
I 感染事件
• ~ 3 级中性粒细胞减少症易见，输注后 4~8 周最
1

种球蛋白血症［ I] 为突出，随访 l 年，可下降为 9.7%[21; 持续的

·治疗相关的中性粒细胞减少 [2 J B 细胞消减，输注 30 天时， 88.2％患者未检测
·前驱免疫治疗及中度剂量预处 到 B 细胞，随访一年可降至 57.9% [4, 51
理化疗方案致感染风险增加 ·感染率 55%~63.3％（输注后 8 周内最为突出 [6],
·细胞因子释放综合征 (CRS) 可维持至治疗后 1~2 年 [5l), ~ 3 级严重感
和免疫效应细胞相关神经毒性 染 29.6%~33%; 细菌感染 (57.2%), ~ 3 级
综合征 (ICANS), 致促炎因 29.6%; 病毒感染 44.7% （包括呼吸道合胞病毒、
免疫靶向治疗相关感染管理

子风暴气合并高剂匿皮质类 HZV 、 CMV 、 HSVNZV 、 HBV 再激活）， IFD8%~9%

固醇和／或托珠单抗治疗可能 ．中性粒细胞减少率 89%, ~ 3 级中性粒细胞减
导致感染风险增加
少性发热发生率 16% 。感染率 68%~70%, ;;.: 3
级 22%~23%, 包括细菌感染（ 3.9%), 病毒感染
(9%, 可见 CMV 、 HBV 再激活及JCV 相关
PML), IFD 0.8% [?, 81

厂
二 丿
4.2.2

-
治疗前感染筛查

_ 圆正五.

厂
病史询问和体格检查，感染性
疾病(IFD 、肝炎、梅毒、艾滋
病、结核），其他重要的疾病史

, 血尿便常规、血沉、肝肾功能、
电解质、免疫球蛋白、降钙素
原、 C 反应蛋白、 IL-6
细胞因子检测（基线） （可选
择检测）： IL-1 、 IL-2 、 IL-15 、
TNF-a 、 IFN-a 、 IFN-y

二
HCV 、 HBV 、 HIV 、 TP 、 EBV 、 呼吸道相关病毒、 G/GM 试验、
CMV 、 HSV/VZV 、JCV 结核分枝杆菌

免疫靶向治疗相关感染管理
胸部高分辨 CT 、头颅 MRI 、腹
部 B 超或 CT 、超声心动图

勹
二 丿
4.2.3 感染监测与预防
CAR-T 输注后 8 周内感染最为突出，感染发生率随时间延长而下降，可维持至治疗后 1~2 年。
CRS 反应期合并感染的死亡率高，因此，感染防控是 CAR-T 细胞治疗的重中之重。
(1) 细菌预防与监测：目前尚无循证医学证据支持在免疫治疗同时予以常规细菌预防。粒细胞

缺乏症患者，可推荐应用氮哇诺酮类药物（左氧氯沙星 500g, I 次／d, 口服）抗细菌预防。

(2) 病毒预防与监测：筛查重点为 HBV 再激活、 CMV 、 HSVNZV 和JCV 相关 PML 。
• HSVNZV 预防［ 9] ：自清淋预处理方案开始，预防性服用抗病毒药物（如阿昔洛韦 400mg,
2 次／d 或伐昔洛韦 500mg, 2 次／d), 直到 CAR-T 细胞回输后 6 个月，高危患者延长维持时间至输
注后 1 年（近期异基因造血千细胞移植、类固醇／托昔单抗治疗）；
• HBV 预防 [10]: HBV 再激活多发生在 CAR-T 细胞输注后 6 个月内，对于 HBV 慢性感染者
和 HBVDNA 阳性的乙肝康复者，可酌情在预处理前 1 周给予抗病毒药物（如恩替卡韦 0.5mg q.d.),
免疫靶向治疗相关感染管理

至少持续到外周血 B 淋巴细胞恢复后 6~12 个月 [4, II]。对于 anti-HBc 阳性、 HBsAg和 HBVDNA 阴

性的患者，可考虑每 1~3 个月监测 HBVDNA 和转氨酶替代抗乙肝病毒预防治疗。
• CMV 、 EBV 监测： CMV 、 EBV 血清学 IgG+, IgM－患者，治疗期间应每 1~3 个月进行病毒
PCR 监测。
·慢性 HCV 感染患者应与肝病专家共同管理，制定合理的管理流程。

厂
二 丿
(3) 真菌预防与监测：

·真菌预防：高危患者 a 建议使用泊沙康陛（ 200mg, 3 次／d, 口服），或氝康陛 (400mg/d, 口服）。

无法耐受或禁忌使用嗤类的患者可以考虑米卡芬净 50mg/d 静脉滴注。
• PcP 预防：复方新诺明 800mg, 2 次／d, 每周 2 次，输注前一周开始直至 CD4 计数＞200/µI [s]。
对于无法耐受或禁忌使用复方新诺明患者，可以考虑喷他眯 300mg, I 次／d, 每日早晨雾化，或氨
苯砚 100mg, I 次／d, 口服，或阿托伐酣 I 500mg, I 次／d, 口服。

［注释】
a 真菌感染高危（存在以下两点及两点以上） [ 5] :

心输注前中性粒细胞绝对值,,;; 0.5 X 109/L。

®CAR-T 剂酰＞2 X 107/kg。
@~4 线预处理方案。

免疫靶向治疗相关感染管理
少既往 IFD 相关感染史。
@)因 CRS 或 ICANS 需要合并高剂量皮质类固醇和／或托珠单抗治疗。

(4) 疫苗接种：应具体评估患者潜在的风险和收益做出选择，一般不建议接种减毒活疫苗。特
殊疫苗接种按国家相关规定。

勹
二 丿
一．，一 ■默甘匡雪 -li匡i. 一日；一

尸勹
减毒活疫苗可能增加感染风险，故避免在预处理前
6 周到 CAR-T 细胞治疗后免疫重建期间接种
灭活疫苗的应用仍存在争议

_ 特殊疫苗接种按国家相关规定
在 ABECMA 治疗期间或之后使用活病毒疫苗接种
的安全性尚未研究
灭活疫苗的应用仍存在争议

(5) 特殊感染监测：包括结核、组织胞浆菌病、李斯特菌病和诺卡菌病等；注意病史询问，特
别是在常规抗感染药物治疗无效时，需考虑此类特殊病原菌感染可能。
(6) 治疗期间特殊状态下感染管理建议：
1) B 细胞缺乏症／低丙种球蛋白血症 [ll]:
免疫靶向治疗相关感染管理

B 细胞绝对值计算方法： B 细胞绝对值＝白细胞总数 x 淋巴细胞％ x (CD19＋或 CD20+) %

定义／范围： B 细胞绝对值 <61 个细胞／µI; IgG.;;; 400mg/dl 。
处理策略：静注人免疫球蛋白 (5g x 3 天，静滴）替代治疗。
输注频次：
CAR-T 回输后 1 次／月，直至 B 细胞恢复至正常范围或 CAR-T 输注满 6 个月；
高危人群持续 1 次／月，直至高危因素解除。

厂
二 丿
针对 lgG,;;; 400mg/dl 伴严重感染、待续感染或反复感染的高危人群，注意定期监测血清
IgG 、 lgM 、 lgA 及外周血中 CD19＋或 CD20+B 细胞数等。
2) CRS 与感染鉴别：
参考《 CAR-T 细胞治疗 NHL 不良作用临床管理路径指导原则》[ 12]。
两者临床表现有相似之处，但目前尚无特异性的标志物将两者明确区分开来；且 CRS 合
并感染的情况时有发生，因此，对两者的发生发展的预判及干预时机把握至关重要。
CRS 分级与感染程度在细胞因子水平上并未显示出明显的差异。
当 CRS 合并严重感染时，可能会出现 IL-6 水平的二次升高，并期望通过 IL-8 、 IL-I p、 IFN-y
三种细胞因子建立预测模型，来提高 CRS 与感染鉴别的特异性，但目前仍缺乏足够的临床数据。

_
若两者无法明确鉴别，以预防性抗感染联合 CRS 分级治疗为指导原则。

4.2.3 感染的诊断

免疫靶向治疗相关感染管理
＿默肛' ＿旧熙，；一 ·||,店＇.
需了解既往治疗情况、抗生素使用和定植
情况，发现感染的高危和隐匿部位；根
据患者危险分层、耐药危险因素、当地
病原菌和耐药流行病学数据及临床表现
复杂性对患者进行个体化评估

勹
二 丿
_ ＿默肛- 一职肛'
·血尿便常规、血沉、肝肾功能、电解
质、免疫球蛋白、降钙素原、 C 反应
感染的诊断（续表）

血气分析（必要时）
·||,出！．

蛋白、 IL-6
·细胞因子检测（鉴别 CRS): IL-1 、
IL-2 、 IL-15 、 TNFa 、 IFN-y、 IFN飞

·血培养 心脑脊液／浆膜腔积液培
·痰培养、粪培养、尿培养 养（必要时）
• HBV 、 EBV 、 CMV 、 HSVNZV 、JCV ＠呼吸道相关病毒（有上
• G/GM 试验 呼吸道症状者）
·结核分枝杆菌筛查
免疫靶向治疗相关感染管理

·支气管镜检查，肺泡灌洗，不典型病
变病灶可考虑活检
• PCR 和 mNGS

一 ：勹::丿二、T~；颅 MRI、 腹部 B 超

厂
二 丿
参考文献

[I] VORA SB, WAGHMAREA, ENGLUND JA, et al. Infecti ous complicati ons following CD19 chi meri c
antigen receptor T-cell therapy for chil dren, adolescen ts, and young adults. Open Forum Infect Di s,
2020, 7 (5): 121.
[ 2 ] LOCKE FL, GHOBADI A, JACOBSON CA, et a l. Lon g-term safety and acti v ity o f axi cabtagene
c il oleucel i n re fr ac t ory lar ge B-cell lymphoma (ZUMA-I): a si n gle-arm, mu lti cen tre, phase 1-2
tri al. Lancet Oncol, 2019, 20 (1): 31-42.
[ 3 ] Teachey DT, Lacey SF, Shaw PA, et al. Bi omarkers accurately predi ct cyto励e release syndrome (CRS)
a fter chi meri c antigen receptor (CAR) T cell therapy for acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood, 2015,
126 (23): 1334.

免疫靶向治疗相关感染管理
[ 4] HILL JA, LID, HAY KA, et al. Infecti ous compli cati ons of CDl9- targeted chi meri c antigen receptor-
modifi ed T-cell immunotherapy. Blood, 2018, 131 (1): 121-130.
[ 5] LOS-ARCOS I, IACOBONI G, AGUILAR-GUISADO M, et a l. Recommenda ti ons fo r screen-
ing, mon it ori n g, preven ti on, and prophylax i s o f i n fecti ons in adu lt and pedi atri c pati ents rece i v i n g
CART-cell therapy: a positi on paper. Infecti on, 2021, 49 (2): 215-23 1.

勹
二 丿
[ 6] Kymr i ah EMA produc t informa ti on [Inteme t ][c it ed 2020 Feb12]. https://www. ema. euro p a. eu/ en/
docum ents/produ ct-in fonna ti o n/kymri ah-epar-produ ct-in for mati o n_en. pdf. AccessedFeb 2020.
[ 7 ] MUNSHI NC, ANDERSON LD JR, SHAH N, et al. Idecabtagene vi cleucel in relapsed and re fractory
mul tiple myeloma. N Engl J Med, 2021, 384 (8): 705-716.
[ 8] Dai lyMed: ABECMA https://da i lymed. nlm. n i h. gov/da i lyme d/ labelrss. c ftn? seti d=b90cl fe7-f 5cc-
464e-958a-a f36e9c26d7c updated on 3/26/2020 accessed on 10/5/202 1.
[ 9] HILL JA, SEO SK. How I preven t i n fecti ons in pati ents rece i v i n g CD19- targeted ch i mer i c antigen
receptor T cells for B-cell mal ignanci es. Blood, 2020, 136 (8): 925-935.
[ 10] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会．靶向 B 细胞和浆细胞的 CAR-T
细胞治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（2021 年版）．中华血液学杂志， 2021, 42
(6): 441-446.
[ 11 ] KOCHENDERFER JN, DUDLEY ME, FELDMAN SA, et al. B-cell depleti on and rem i ss i ons o f
免疫靶向治疗相关感染管理

mal ignancy along w ith cytoki ne-assoc i ated toxi city i n a cli ni cal tri al of anti -CD 19 chi meri c-antigen-
receptor-transduced T cells. Blood, 2012, I 19 (12): 2709-2720.
[ 12] 中国研究型医院学会生物治疗学专委会． CART 细胞治疗 NHL 毒副作用临床管理专家共识．转
化医学杂志， 2021, 10 (1): 1-11.

厂
二 丿
4.3 血液肿瘤靶向药物治疗相关性感染
＿晒圈p
4.3.l 与感染发生相关机制及流行病学

-曰环覃i- 冒区品眢眉 _叮-

非
向和抑功髓胞T 减
靶恶胞骨细竭胞
制成胞制疗中择性

酶肛少胞
抑造细抑治和选中

激
了 C 增 B 相性性粒
伊马替尼：感染率 14%, 肺炎 2%~4%, vzv2.0%~
i贮细关粒耗细 伊马替尼

e制
达沙替尼 7.0%[!]

D能扛减细少
尼洛替尼 尼洛替尼： ~3 级中性粒细胞减少率 12%~40%,
上呼吸道感染 10%~17% [Z]

达沙替尼：感染率 51%, 常见肺炎 l3l; PcP;

结核； HBV 再激活； CMV, VZV, EBV

绷替佐米 砌替佐米：肺炎 5%~8.8%; vzv 感染 7.1%~

免疫靶向治疗相关感染管理
伊沙佐米 22.3%; 流感住院率 66.7%, 重症 4 1.6% [4]

卡非佐米 伊沙佐米：中性粒细胞减少率 67%, >3 级 26%;

上呼吸道感染 19%, 重症感染 <1%[5]
卡非佐米：中性粒细胞减少率 13%~32%, >3 级
7%~21%; 肺炎 (12%~18%) 和流感(1 7%),
重症率 3.5%[6]
诺卡菌病、原藻病； PcP 罕见

勹
二 丿
_ 低丙种球蛋白血症
与感染发生相关机制及流行病学（续表）

llllltZ五皿钉忐i- I区矗飞＇
·抑制 B 细胞发育， 伊布替尼
泽布替尼
_缸-
伊布替尼： ~3 级中性粒细胞减少 23%, ~ 3 级
感染 13%~36% （一线治疗）， 24%~51% （复发／
·抑制 Toll 样受体 奥布替尼 难治）。常见严重感染为肺炎 (25％）；菩惕中枢
（皿）介导的感染 真菌感染风险； 6 个月内感染发生率最高，随后
·调节先天免疫细胞成 明显降低 [7 l
熟，招募以及激活 泽布替尼：;;;,; 3 级感染 2 1.3%, 最常见为肺炎
·调节 NLRP3 炎症小 奥布替尼：;;;, 3 级感染 15.4%, 感染风险可随靶
体激活 点特异性增加而下降； HBV 再激活； PCP; VZV;
EBV

屋
抑制先天性免疫，特西达本胺 均见于联合用药，感染轻中度并可控
别是 TLR 介导的树突
状细胞 (DC) 和巨噬
细胞功能

·抑制树突状细胞及 芦可替尼 感染率 22%, ~ 3 级 45% （细菌感染 78%, 病

CD4+T 细胞功能， 毒感染 11%, 真菌感染 2%) [8]
降低调节性 T 细胞 HBV 再激活； PcP; VZV; CMV
数量 感染随治疗时间延长而增加
·抑制 NK 细胞

厂
二 丿
_ - 与感染发生相关机制及流行病学（续表）

—
..
中性粒细胞减少（与
血管紧张索浓度呈负
相关）

中性粒细胞减少
逞匮r｀是一
维奈克拉

吉瑞替尼
_汇-
淋巴瘤治疗;;;,: 3 级感染 (17.7%~19%)
髓系肿瘤治疗;;;,: 3 级感染 72%~74%, 侵袭性真
菌感染 19% (;;;,:3 级 8%) [9, 10]

单药， ~3 级中性粒细胞减少性发热 40.7%, 严

重肺炎1.2%
联合治疗， ~3 级中性粒细胞减少性发热 48.7%~
63.3%, 严重肺炎 13.9% [ 111; IFD (4%~25%)

·作用于 T 细胞和 NK 艾代拉里斯 艾代拉里斯 [12]: ~ 3 级中性粒细胞减少症

细胞，易引起免疫 Copanl i s i b 25%~58%, 常见肺炎，严重感染 17.2%~21%
抑制 Duveli si b copanl闾b[13]: > 3 级中性粒细胞减少症 24%,

免疫靶向治疗相关感染管理
·中性粒细胞减少 严重感染 19%
duveli si b [ 14 1:严重感染 31%
此外，需警惕 CMV; PcP (0.6%~2.5%)

勹
二 丿
4.3.2

_
治疗前感染筛查

病史询问：感染性疾病（真菌、肝炎、
_ _
梅毒、 HIV 、结核），其他重要的疾
病史
体格检查：一般生命体征，胸腹部、
神经系统查体，皮肤黏膜及导管

勹
血尿便常规、血沉、肝肾功能、电
解质、免疫球蛋白、降钙素原、
C 反应蛋白、 IL-6
免疫靶向治疗相关感染管理

尸／
HCV 、 HBV 、 HIV 、 TP 、 EBV 、 CMV 、 呼吸道相关病毒
HSVNZV 、JCV G/GM 试验
结核分枝杆菌

匾晒
胸部高分辨 CT、头颅 MRI 、腹部 B
超或 CT 、超声心动图

厂
二 丿
4.3.3 感染监测与预防
部分药物感染事件主要发生于启动治疗后的前 3~6 个月，粒细胞减少期，需重点监测。
(1) 细菌预防与监测：目前尚无循证医学证据支持在免疫治疗或靶向治疗同时予以常规细菌预
防。启动免疫或靶向治疗后，根据临床情况，定期监测感染相关指标。高危粒细胞缺乏症患者，可
推荐应用氯哇诺酮类药物（左氧氯沙星 500g, 1 次／d, 口服）抗细菌预防。
(2) 病毒预防与监测：根据相关临床数据、国内外指南和药物说明书，对不同类型免疫治疗和
靶向药物治疗后 HBV 再激活、 VZV 、 HSV 、 CMV 、 EBV 及JC 病毒感染风险提出预防及监测建议

＿蹲！一

邑且E诏皿需1
----
(I级推荐）。具体用药推荐同单抗类药物管理。

推荐预防
推荐预防
推荐预防
推荐预防
推荐监测 推荐监测
_«-

免疫靶向治疗相关感染管理
匡圆昂；一 推荐预防 推荐预防 推荐监测 推荐监测 警惕 PML 提示症状

匡囡召厮昂i.

_ _
推荐预防

即叩'i- 推荐预防 推荐预防 推荐监测 警惕 PML 提示症状

匡豆匠屈叨fii.
匡亘召皿昂-
1
推荐监测

勹
二 丿
(3) 真菌预防与监测：根据相关临床数据、国内外指南和药物说明，对不同类型免疫治疗和靶
向药物治疗相关的 IFD 及非典型真菌感染 (PcP) 提出预防及监测建议(I级推荐）。具体用药推荐
同单抗类药物管理。

-
蛋白酶体抑制剂

BTK 抑制剂
真菌感染罕见

推荐监测，特别是中枢性感染 推荐监测，但不常规预防

HDAC 抑制剂 不良事件大多轻中度并可控

JAKs 抑制剂 推荐监测 推荐监测，但不常规预防

BCL-2 抑制剂 推荐监测

免疫靶向治疗相关感染管理

FLT3 抑制剂 推荐监测

Pl3K 抑制剂 治疗期间及停药后 2~6 个月常规预防[ 15]

(4) 疫苗接种：国际文献建议应尽可能在开始抗肿瘤治疗之前给患者接种疫苗，包括水疮－带
状疤疹、流感和肺炎疫苗等。应具体评估患者潜在的风险和收益做出选择，一般不建议接种减毒活

厂
二 丿
疫苗，可以接种灭活疫苗（应答率可能下降）。肿瘤活动期通常不建议接种疫苗。特殊疫苗接种按国
家相关规定。

［注释】
蛋白酶体通路抑制剂疫苗接种推荐：若患者水疮感染病史不明且未接种疫苗，建议进行 VZV
血清学检测， VZV 血清学阴性无水症病史的患者应在 Pls 启动前至少 l 个月接种水疮减毒活疫苗。
带状疤疹疫苗 HZ/su 可用于 VZV 血清阳性患者（尤其是 50 岁及以上的人）。启动 Pls 前至少 2 周予
以灭活流感疫苗接种，在整个治疗过程中每年接种一次。启动 PIs 前 4~6 周（至少 2 周）完成 23 价
肺炎球菌多糖疫苗 (PPV23) 接种，并 5 年后再复种[ 16]。

(5) 特殊感染监测：包括结核、组织胞浆菌病、李斯特菌病和诺卡菌病等；注意病史询问，特
别是在常规抗感染药物治疗无效时，需考虑此类特殊病原菌感染可能。

免疫靶向治疗相关感染管理
(6) 治疗期间特殊状态下感染管理建议：粒细胞缺乏及低丙种球蛋白血症处理推荐同前。

勹
二 丿

_
4.3.4 感染的诊断
1 级推荐

·病史询问：了解既往靶向和免疫治疗药物
情况、抗生素使用和定植情况，发现感染
_ 匡

的高危和隐匿部位；根据患者危险分层、
耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病
学数据及临床表现复杂性对患者进行个体
化评估
·体格检查：一般生命体征，胸腹部、神经
系统查体，皮肤黏膜及导管

一类昙笠杰沽言耍原、飞罚婴匡白四气霓、免 血气分析（必要时）

·血培养 ·脑脊液／浆膜腔积液
·痰培养、粪培养、尿培养 培养（必要时）
免疫靶向治疗相关感染管理

• HBV 、 EBV 、 CMV 、 HSVNZV 、JCV ·呼吸道相关病毒（有

• GIGM 试验 上呼吸道症状者）
·结核分枝杆菌筛查
·支气管镜检查，肺泡灌洗，不典型病变病
灶可考虑活检
• PCR 和 mNGS

昌匾｀扂霍尸、头颅 MRI、腹部 B 超或 CT、

厂
二 丿
参考文献

[ I ] BRECCIA M, GIRMENIA C, LATAGLIATAR, et a l. Low i nc i dence rate o f opportunisti c and vi ral

i nfecti ons duri n g i mati n ib treatment i n chron i c myelo i d leukem i a pati ents i n early and late chron i c
phase. Med iterr J Hematol Infect Di s, 2011, 3 (1): e201102 1.
[ 2 ] REINWALD M, BOCH T, HOFMANN WK, e t a l. R i sk o f i n fec ti ous com pli ca ti ons i n hema to-
oncological pati ents treated with kinase inhib itors. Bi omark Insights, 2015, 10 (Suppl 3): 55-68.
[ 3 ] TEH BW, WORTH LJ, HARRISON SJ, et al. Risks and burden of v iral respiratory tract i n fecti ons in
pati ents with multiple myeloma in the era of immunomodulatory drugs and bortezomib: experi ence at
an Australi an Cancer Hospital. Support Care Cancer, 2015, 23 (7): 1901-1906.
[ 4 ] BYRD JC, FUR埠N RR, COUTRE SE, et al. Three- year follow-up o f treatment-nai:ve and prev i-

免疫靶向治疗相关感染管理
ously treated pati ents with CLL and SLL recei vin g sin gle-agent ibrutinib. Blood, 2015, 125 (16): 2497-
2506.
[ 5] POLVERELLI N, BRECCIA M, BENEVOLO G, et a l. Ri sk factors for in fecti ons i n myelofi bros i s:
role of d i sease status and treatment: A multi center study of 507 pati ents. Am J Hematol, 2017, 92 (1):
37-4 1.

勹
二 丿
[ 6] SEYMOUR JF, KIPPS TJ, EICHHORST B, et al. Venetoclax-r it ux i mab i n rela psed or re fr ac tory
chroni c lymphocytic leukemi a. NEn gl J Med, 2018, 378 (12): 1107-1120.
[ 7 ] DINARDO CD, PRATZ K, PULLA阳“TV, et al. Venetoclax combi ned w ith decitab ine or azacitidine
in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood, 2019, 133 (1): 7-17.
[ 8 ] DAYER N, ALTM邓J K,M牡Y J, et al. Effi cacy and safety o f venetoclax in combinati on with gil-
teriti n ib for relapsed/ refr actory FLT3-mutated acute myelo i d leukemia i n the expansi on Cohort o f a
phase lb study.Blood, 2020, 136 (Supplement 1): 20-22.
[ 9 ] SEHN LH, HALLEK M, JUR CZAK W, et al. A retrospecti ve analysi s o f Pneumocysti s ji rovecii pneu-
moni a in fecti on i n pati ents receiv i ng i delali sib in clinical trials. Blood, 2016, 128 (22): 3705.
[ 10] REDELMAN-SIDI G, MICHIELIN 0, CERVERA C, et al. ESCMID Study Group for In fecti ons
i n Comprom i sed Hos ts (ESGICH) Consensus Documen t on the sa fety o f targeted and b i olo gical
therapi es: an i n fecti ous di seases perspecti ve (Immune check poi n t i nh i b it ors, cell adhes i on i nh ib i-
免疫靶向治疗相关感染管理

tors, sph i ngosi ne-1-phosphate receptor modulators and proteasome i nhi bit ors). Clin Mi crobi ol Infect,
2018, 24 (Suppl 2): S95-S107.

厂
二 丿
4.4 血液肿瘤靶向药物治疗相关性感染治疗原则

4.4.l 感染处理通用原则
考虑到免疫治疗及靶向药物治疗患者存在免疫功能抑制，故感染后应尽快启动抗菌药物初始经
验治疗，而不必等微生物学的结果。根据患者危险分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病
学数据及临床表现复杂性对患者进行个体化评估，推荐抗感染治疗方案。

免疫靶向治疗相关感染管理
勹
二 丿
4 .4.2 药物相关作用

巨
部分免疫治疗和靶向药与强效 CYP3A4 抑制剂有明显相互作用，需暂时停药或者在密切监测下

_ _
减量使用：

_
特殊药物合并使用时剂量调整建议
免疫靶向治疗相关感染管理

增加未结合的 MMAEAUC45% 降低未结合的 MMAEAUC63%

-
需减少给药剂量，监测用药反应 减低药物疗效，应避免同时使用

厂
二 丿

_ _ 雯二 I
药物相关作用（续表）

_
特殊药物合井使用时剂量调整建议

需暂停或减少给药剂量，监测用药反应 减低药物疗效，应避免同时使用
I

减少给药剂最约 50%

减少给药剂量至少 75% 减低药物疗效，应避免同时使用

避免同时使用，监测用药反应 减低药物疗效，应避免同时使用

暂时停药或者在密切监测下减批使用 减低药物疗效，应避免同时使用

免疫靶向治疗相关感染管理
［注释】
(1) CYP3A4 抑制剂可增加伊布替尼暴露械，其中强 CYP3A4 抑制剂使伊布替尼血清水平增加
26 倍，应避免同时使用；若必须使用强 CYP3A4 抑制剂，需暂停伊布替尼或者在密切监测下减矗使
用 [I,2]。 BTK 抑制剂类药物合并 CYP3A4 抑制剂，均需减少给药剂量，监测用药反应。
(2) 芦可替尼与轻度或中度 CYP3A4 抑制剂同时用药时，无须进行剂量调整；与强 CYP3A4 抑

勹
二 丿
制剂同时用药时，每日总剂量应该减少大约 50%, 并严密监视。
(3) CYP3A4 抑制剂可增加维奈托克暴露量［ I] ，强 CYP3A4 抑制剂使维奈托克血清水平增加
约 8 倍［ 2]；伏立康哩／伊曲康陛／泊沙康陛：维奈托克开始给药及剂量增加时，禁忌联合使用；随
维奈托克剂量的增加，可以开始使用上述三嗤类药物，维奈托克剂痲至少应减少 75% [)]（减至
70~IOOmg/d); 艾沙康挫／娠康哩：维奈托克剂量至少减少 50%[2]。
(4) 吉列替尼治疗期间避免同时使用强 CYP3A 诱导剂；若需使用强 CYP3A 抑制剂，建议考虑
替代疗法；如果不能避免同时使用强 CYP3A 抑制剂，则更频繁地监测患者药物治疗的不良反应。
(5) PBK 抑制剂与强效 CYP3A4 抑制剂有明显相互作用，需暂时停药或者在密切监测下减量
使用（如与强 CYP3A4 抑制剂同时用药时， Copanlisib 剂量减少至 45mg)。
(6) 抗真菌治疗中，挫类抗真菌药物多为中强效 CYP3A4 抑制剂，治疗时需考虑到药物相互作
用，首推棘白菌素类或艾沙康挫治疗，艾沙康哩为 CYP3A4 弱抑制剂，推荐用法为艾沙康哩硫酸酣
(372m g, I 次／8 小时，静脉滴注 6 剂；随后 372mg, I 次／d, 静脉滴注，或 372mg, I 次／8 小时，
免疫靶向治疗相关感染管理

口服 6 剂；随后 372mg, I 次／d, 口服） ［ 4 ］。

厂
二 丿
细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的抑制剂和诱导剂（常见抗感染药物）

臣
—、
波西普韦、苗地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、 安普那韦、阿扎那韦、 替拉那韦、
利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、 达芦那韦、利托那韦、 艾沙康哩
克拉霉素、氯霉素、葡萄秞汁、伊曲康嗤、 环丙沙星、红霉素、

—
匾，利福平
酮康座泊沙康挫、伏立康挫 抓康挫、异烟阱

依法韦伦、依曲韦林、
荼夫西林
氨普那韦

4 .4.3 感染治疗推荐

免疫靶向治疗相关感染管理
(1) 细菌感染（具体可参考《中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南 (2020 年版）》
调整具体药物［ s J,治疗建议见附 l)。
l) 革兰氏阴性菌：三代头抱类或酶类抗生素（如头抱曲松、头抱眽酮舒巴坦钠、眽拉西林他
哩巴坦钠等），碳青霉烯类（如美罗培南、亚胺培南等）。
2) 革兰氏阳性菌：万古霉素、替考拉宁、利奈哩胺等。

勹
二 丿
3) 碳青霉烯类耐药非发酵菌：多黏菌素、舒巴坦及其复合制剂、替加环素。
(2) 支原体／衣原体感染：大环内酷类，如阿奇霉素、红霉素等（大环内醋类抗生素为强效
CYP3A4 抑制剂，注意药物相互作用）。
(3) 病毒感染：阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、腊甲酸钠；乙肝病毒感染管理请
参考《淋巴瘤免疫化疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识》[ 6]。
(4) 机会性感染

l) 真菌感染（具体可参考《血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第
六次修订版）》［7]'治疗建议见附 2): 伏立康哩、卡泊芬净、泊沙康挫和艾沙康嗤；卡泊芬净和
米卡芬净；脂质体两性霉素 B 。
2) 分枝杆菌：克拉霉素或阿奇霉素、异烟阱、乙胺丁醇、利福平、左氧氪沙星、利福布汀等（注
意 CYP3A4 拈抗）。
(5) 其他不明病原感染：严密监测患者感染的情况，并及时对药物剂扯做出调整。
免疫靶向治疗相关感染管理

厂
二 丿

_
附1 细菌感染治疗建议

_
— I 药物推荐
三代头抱类或酶类抗生素（如头抱曲松 2g,
1 次／d, 静脉滴注；头抱眽酮舒巴坦钠 2.0g/8h,
静脉滴注；眽拉西林他陛巴坦钠 4.5g/8h, 静脉
滴注等） （ lA 类）
1

肺炎、鼻窦炎、皮肤软组织感染：
推荐疗程 7~14 天
腹部复杂感染：推荐感染证据完
全消失，粒细胞缺乏恢复
碳青霉烯类（如美罗培南1.0g/8h, 静脉滴注； 深部组织感染：推荐＞4 周或至病
亚胺培南1.0g, 1 次／8h, 静脉滴注等） （ lA 类） 灶愈合、症状消失
菌血症：推荐 10~14 天（复杂感染
万古霉素1.0g/12h, 静脉滴注；替考拉宁
及特殊病原菌需治疗较长时间）
400mg/12h, 静脉滴注 2 剂，随后， 400mg/24h,

免疫靶向治疗相关感染管理
耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球
静脉滴注；利奈哩胺 600mg/ 12h 静脉滴注或口
菌或肠球菌引起的血流感染：推
服等（ lA 类）
荐体温正常后持续治疗 5~7 天
导管相关性血流感染：推荐建议
拔除导管，未拔除导管者适当延
长疗程

勹
二 丿
_ I
细菌感染治疗建议（续表）

药物推荐
多黏菌素 B 1.25~ l. 5mg/ (k g • 12h), 静脉滴
_
I
注；多黏菌素 E 150mg/ 12h, 静脉滴注；头抱
他唗／阿维巴坦 2.5g/8h, 静脉滴注；替加环索
100mg/ 12h, 静脉滴注 1 剂，随后， 50mg/ 12h,
静脉滴注 (2A 类）
联合治疗方案：两药联合或三药联合，如替加
环素＋碳青霉烯、多黏菌素＋替加环素＋碳青
霉烯类等 (2A 类）
免疫靶向治疗相关感染管理

厂
二 丿
附2 真菌感染治疗建议

1 药物推荐
卡泊芬净 (70mg/d 静脉滴注 l 剂，随后 50mg/d
I
_
疗程根据 IFD 证据而定，至少
静脉滴注）、脂质体两性霉素 B [ 3mg/ (k g • d), 应用至体温降至正常、微生物
静脉滴注］、两性霉素 B [ 0.5~l. 5mg/ (k g • d), 学和／或影像学指标恢复正常、
静脉滴注］、米卡芬净 (100~150mg/d, 静脉滴 临床状况稳定
注）和伏立康嗤 [6吨／（ kg· 12h), 静脉滴注 2 剂；
随后 4mg/ (k g • 12h), 静脉滴注，或 200mg,
2 次／d 口服］ （ lA 类）
伊曲康嗤 (200mg/ 12h, 静脉滴注 4 剂，随后

免疫靶向治疗相关感染管理
200mg/d 静脉滴注） （ 1B 类）
卡泊芬净 (70rng/d, 静脉滴注 1 剂，随后 50rng/d 念珠菌血症患者抗真菌治疗应
静脉滴注）和米卡芬净 (lOOmg/d 静脉滴注） 持续至临床症状和体征恢复，
均为初始治疗推荐药物；氪康嗤 (800mg/d 静 且确认血流病原学清除后 2 周
脉滴注 1 剂，随后 400mg/d 静脉滴注） （ lA 类） 以上

脂质体两性霉素 B 、伏立康哩和伊曲康陛可作
为备选 (2A 类）

勹
二 丿
真菌感染治疗建议（续表）

药物推荐
推荐卡泊芬净 (70mg/d, 静脉滴注 1 剂，随后
_
I
疗程至少持续至血培养转阴和
50mg/d, 静脉滴注）和米卡芬净 (lOOmg/d, 静 影像学提示病灶完全吸收，常
脉滴注）、两性霉素 B 及其脂质体、伏立康挫等 需数月。慢性播散性念珠菌病
(2A 类） 持续接受抗真菌治疗条件下可
根据原发疾病治疗需要进行后
续免疫或靶向治疗
推荐脂质体两性霉素 B [ 3~5mg/ (k g· d)] 及 中枢神经系统念珠菌病治疗持
伏立康嗤 (6mg/ (k g • 12h), 静脉滴注 2 剂； 续至临床症状、体征和影像学
随后 4mg/ (k g • 12h), 静脉滴注） （ 2A 类） 异常完全恢复后至少 4 周
一线推荐伏立康挫 (6mg/ (k g • 12h), 静脉滴 目标治疗疗程推荐 6~12 周
免疫靶向治疗相关感染管理

注 2 剂；随后 4mg/ (k g • 12h), 静脉滴注）

其次为脂质体两性霉素 B [ 3~5mg/ (k g· d)]、
卡泊芬净 (70mg/d, 静脉滴注 1 剂，随后 50mg/d,
静脉滴注入米卡芬净 (100~150mg/d, 静脉滴注）
(lA 类）和伊曲康挫（ 200mg/ 12h, 静脉滴注 4
剂，随后 200mg/d, 静脉滴注） （ 2B 类）

厂
二 丿
参考文献

[ 1] NIVOIX Y, LEDOUX MP, HERBRECHT R. An tifungal thera py: new and evolv ing therapies.Sem in
Respir Crit Care Med, 2020, 41 (1): 158-174.
[ 2] LINDSAY J, TEH BW, MICKLETHWAITE K, et al. Azole antifun gals and new targeted therapies for
hema tolo gical ma lignanc y.Curr Opin Infect Di s, 2019, 32 (6): 538-545.
[ 3] AGARWAL SK. DINARDO CD, POTLURI J, et al. Management of venetoclax-posaconazole interaction
in acute myeloid leukemi a patients: evaluation of dose adj ustments.Clin Tuer, 2017, 39 (2): 359-367.
[ 4 ] FONTANA L, PERLIN DS, ZHAO Y, et al. Isavuconazole prophylaxi s in pati ents w ith hema tologic
ma lignanc i es and hema topoi eti c cell transplant rec ipients.Cl in Inf ect D i s, 2020, 70 (5): 723-730.
[ 5] 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会．中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌

免疫靶向治疗相关感染管理
药物临床应用指南（2020 年版）．中华血液学杂志， 2020, 41 (12): 969-978.
[ 6] 中国临床肿瘤学会，中华医学会血液学分会，中国医师协会肿瘤医师考核委员会，等．淋巴瘤免疫化
疗乙型肝炎病毒再激活预防和治疗中国专家共识．中国实用内科杂志， 2014, 34 (1): 32-39.
[ 7] 中国医师协会血液科医师分会，中国侵袭性真菌感染工作组．血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌
病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）．中华内科杂志， 2020, 59 (10): 754-763.