CD 的优化治疗策略

陈春晓
 IBD 背景

• 以特发性肠道炎症为特征的慢性终身疾病 [a]
• UC 和 CD 是两种最普遍的形式

• 西方国家的患病率约为总人口的 0.5 ％ [a]

• 数据显示中国大陆 IBD 发病率随时间显著增加，目前 IBD ， UC 和 CD 的发病率分别为

每一百万人 1.80 ， 1.33 和 0.46 [b]

• 影响工作表现、疾病突发期病假导致了巨额的直接和间接费用 [a]

a. Coskun M, et al. Trends Pharmacol Sci 2017;38 127–142

b. Guanglin Cui , et al,Published online 2018 Jun 19. doi: 10.3389/fmed.2018.00183
 现有 IBD 治疗的局限性

• 现有的药物治疗对相当部分的患者效果不佳 [a]
• 停止治疗后复发 [a]
• 由于改善程度有限，大部分患者仍需要手术治疗 [a]

• 目前治疗存在副作用，有罹患恶性肿瘤的风险，感染 [a] [b]

a. Sandborn WJ Gastroenterol Hepatol. 2016 12:438-441

b. Coskun M, et al. Trends Pharmacol Sci 2017;38 127–142
 治疗目标与策略的演变

改善临床症状 [a] 粘膜愈合 [a]

临床缓解 [a]

无激素缓解 [a] 组织学缓解 [b]

a. Im JP, et al. Paradigm change for IBD management , The Korean Journal of Internal Medicine Vol. 33, No. 1, January 2018
b. Tessa E.H. et J Gastrointestin Liver Dis, December 2016 Vol. 25 No 4: 465-471
 优化治疗策略
• 在急性发作期间使用适当剂量或减少剂量的皮质类固醇方案，并同时处方钙剂和维生素 D ，
以预防骨质疏松症和其他不良反应
• 建议服用氨基水杨酸的患者如何在疾病发作时调整剂量，以及如何在缓解期进行维持治疗时
减少剂量
• 为疾病部位选择适当的皮质类固醇或氨基水杨酸配方（例如直肠栓剂，乙状结肠泡沫，降结
肠灌肠）
• 提倡坚持治疗；最近的研究表明，不依从是导致复发的主要因素之一
• 为临床缓解的患者规划如何停药
• 为停止治疗后复发的患者制定“挽救策略”
• 使用治疗药物监测来优化硫嘌呤和生物制剂的治疗

Clinical Pharmacist, November 2014, Vol 6, No 9, online | DOI:10.1211/CP.2014.20067117

 优化生物制剂治疗的策略和证据
策略 证据
患者选择
病程早期 B
服药时间表
诱导治疗和维持治疗 B
联合治疗
硫唑嘌呤 B
甲氨蝶呤 C
治疗药物监测
被动监测 B
主动监测 C
标记物监测
主动测量 CRP C

Alan C. Moss ， Gastroenterology Report, 3(1), 2015, 63–68

生物制剂的优化治疗

1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
预测抗 TNF 药物应答的因素

• 病程：病程越短的患者对早期治疗的应答
越佳 • 细胞因子的水平、 C 反应蛋白
• 疾病类型：孤立性克罗恩病的治疗应答更 (CRP) 、抗微生物抗原、胞质抗体
临床 生物标
优，而狭窄和手术前患者的治疗应答更低 (ANCA) 和 抗 - 酿 酒 酵 母 抗 体
因素 记物
• 吸烟：吸烟对于疗应答具有不良影响
(ASCA)

• TNF-α 基因多态性 • (99m)Technetium-annexin V 单

• IBD5 基因 (5q31) ：与 IFX 的治疗应答
光 子 发 射 型 计 算 机 断 层 成 像
具有负向关联
影像学 (SPECT) ：与无应答者相比， IFX 应
基因 • 细胞凋亡基因的多态性：可预测 IFX 的治 因素
因素 答者对于锝的吸收量显著更高
疗应答

CA Siegel and GY Melmed. Ther Adv Gastroenterol.(2009) 2(4) 245–251.

 抗 TNFα 无应答的预测因素

两个独立的抗 TNFα 治疗无效的 IBD 患者的真实生

活队列研究证实：抗 TNFα 治疗无应答者的血浆细
胞数目显著增加。

克罗恩病患者外周血中 TREM-1 的表达可以在基线

预测抗 TNFα 应答（在不应答患者中下调），这一
预测具有非常高的准确性。

Gaujoux R, et al. Gut 2018;0:1–11. doi:10.1136/gutjnl-2017-315494

 IBD 的新时代：治疗药物监测
（ TDM ）
• 约 50 ％的 IBD 患者需要剂量调整或改变治疗方案

• 症状可能与活动性炎症无关（内镜检查与 CRP ）

• 需要识别患者
− 药物剂量不足

− 抗药物抗体

− IBD 活动以外的原因
 治疗药物监测：指导优化治疗

检测到高滴度抗体 改为其他抗 TNF 制剂

抗 TNF 药物浓度未达治疗剂量 增加抗 TNF 的剂量或频率

药物浓度达治疗剂量，无抗体 通过内镜检查 / 实验室检测 / 成

或抗体滴度低 像评估 –判断活动或非活动性疾病？

Afif W et al. Am J Gastro 2010

生物制剂的优化治疗
1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
 患者选择
-- 克罗恩病的疾病进程：炎症导致损害

100

80
Cumulative Probability

70%
60
Penetrating
40
Inflammatory Stricturing
20 18%
(%)

0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Months

患病 20 年的患者发生损害性病变的风险为 88% ，其中狭窄风险为 18% ，穿透风险为 70%

Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002

 高危患者
• 穿透（瘘管）病变
• 狭窄病变
• 累及肛周（肛周脓肿或瘘管，肛门狭窄）
• 前肠受累（食道，胃或十二指肠）
• 广泛病变（超过一个结肠段或超过 10 厘米的小肠受累）
• 诊断时年龄小（年龄 <40 岁）
• 吸烟
• 早期频繁使用皮质类固醇治疗（在诊断后 6 个月内超过一次）
• 需要住院治疗

Mahmoud Mosli et al, Dig Dis. 2018;36(1):49-55. doi: 10.1159/000477613. Epub 2017 Jun 28
早期干预

• 在疾病早期开始服药，应答率最高。

• 在克罗恩病发生狭窄 / 穿透之前

• 高危患者

• FDA 推荐的适应症：适用于中重度患者
 早期使用英夫利昔单抗的缓解率几乎翻倍

Hyams et al. Gastroenterology 2007;132:863-873.

生物制剂的优化治疗
1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
 初始治疗策略
Biologics Early
Immunemodulators
- Azathioprine/
“ 降阶梯” 策略 6MP
• 早期，适当使用生物制剂作为初 - MTX
•Anti-inflammatory
Aminosalicylates
始治疗 •Drugs
Corticosteroids
• 诱导快速的临床应答
• 可以提高生活质量 Surgery

Late

Surgery Severe
“ 升阶梯 " 策略 Biologics
• 疾病缓解和维持的标准顺序治疗 Immunemodulator
• 符合成本效益 s Moderate
- Azathioprine/
• 副作用极小
6MP
- MTX
Corticosteroids Mild

Anti-inflammatory
Drugs
• Aminosalicylates
• Corticosteroids
Mahmoud Mosli et al, Dig Dis. 2018;36(1):49-55. doi: 10.1159/000477613. Epub 2017 Jun 28
 早期抗 TNF 治疗克罗恩病与肠道损伤进展缓慢相
关

结果：
• 共研究了 88 名患者： 58 名 Bio-pre-t1 和 30

名 Bio-post-t1 。 在 58 例 Bio-pre-t1 病例中，

29 例进展（ 50 ％）， 20 例缓解（ 34.5 ％），
9 例（ 15.5 ％）稳定。
• 指标改善的患者比指标进展的患者开始使用生
物制剂的中位时间更早（ 8 对 15 年）。
• 早期使用生物制剂往往与较慢的进展相关
（ ρ= 0.241; p = 0.069 ）。

 https://doi.org/10.1007/s10620-018-5434-4
1. 成本效益分析发现，降阶梯治疗值得研
究，因为根据现有数据证明这是经济的
2. 降阶梯治疗有可能成为升阶梯治疗的可
行替代方案
3. 需要进一步的研究来确定最合适接受这
种治疗的患者
生物制剂的优化治疗

1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
 抗 TNF 治疗能够稳定克罗恩病患者的肠损伤进展
在 CD 患者中 LI 倾向于随时间增加，使用生物药物而不是硫唑嘌呤或美沙拉嗪似乎能够减少进行性肠损伤。

结果：
• 中位随访时间为 29 个月，无组间差异。
• 在随访期间，生物制剂组的中位数 LI 稳定，从
6.3 （范围， 0.6-37.3 ）到 6.4 （范围， 0.6-
37.6 ）（ P = 0.543 ），而硫唑嘌呤组和美沙拉
嗪组显著增加，前者从 4.1 （范围， 0.6-30 ）到
8.3 （范围， 0.6-31.8 ）（ P = 0.0006 ），后者
从 2.4 （范围， 0.6-25.8 ）到 4.1 （范围， 0.6-
28.8 ）（ P <0.0001 ）。
• 在随访期间，与生物治疗组（ 30.0 ％）相比，硫
唑嘌呤（ 68.4 ％）和美沙拉嗪（ 60.0 ％）组的 LI
显着增加（ P = 0.004 ）。

G. Bodini et al. / Digestive and Liver Disease 49 (2017) 175–180

 停用生物制剂后患者复发的情况

• 在抗 TNF 治疗后缓解的炎症性肠病患者中约有三分之一在停药后 1 年复发。

这一比例随时间推移增加到一半。 在 CD 患者中，当停药标准是内镜缓解
而不仅是临床缓解时，复发风险相对更低。 用相同的抗 TNF 制剂再治疗
能产生有利的应答 [1]

• 大约一半的 IBD 患者在抗 TNF 停药后 2 年内复发。 在 CD 患者中，患者

是否深度缓解对复发未见差异。 结肠定位保护患者免于复发 [2]

1.Gisbert, J.P. et al. (2016) The risk of relapse after anti-TNF discontinuation in inflammatory bowel disease: systematic review and
meta-analysis. Am. J. Gastroenterol 111, 632–647
2. Scand J Gastroenterol. 2016;51(2):196-202. doi: 10.3109/00365521.2015.1079924. Epub 2015 Sep 2
 治疗剂量的优化
方法：
• 基于 REACH 试验中 112 名儿童的数据，使用发
表的群体药代动力学模型构建蒙特卡罗模拟分析。
• 对于不同年龄，体重，白蛋白水平和伴随的免疫
调节剂治疗的儿童，我们在每 4,6 和 8 周的给药
间隔评估了 5,7.5 和 10 mg / kg 的维持剂量策
略。

结论：
• 我们的研究支持在儿科 CD 中优化英夫利昔单抗
给药的临床合理性。
• 为了在维持治疗期间持续达到 >3μg/ ml 的谷浓
度，需要更高的英夫利昔单抗剂量和 / 或更短的
给药间隔，尤其是当白蛋白水平低时。

J Pediatr Gastroenterol Nutr. Author manuscript; available in PMC 2017 May 01.
 PRECISION 研究结果显示： IFX 优于传统治疗
图 1 ：至复发时间
 研究方法
- 稳定接受 IFX≥14 周治疗的 IBD 患者
生
• 精准剂量组
存
- 评估 IFX 的血药浓度谷值和
比 精准治疗组
给药中点浓度 例 传统治疗组
- 剂量标准 (TL = 3 µg/ml)
- 1-10 mg/kg ，间隔 4-12 周
• 传统治疗组 治疗时长（月）

图 2 ：临床缓解 和 FCP <250 µg/ml

 结果
- IFX 的治疗获益 : 100.0%
95%

• 更长的复发间隔（见图 1 ） 80.0% 68%

P=0.027
• 更高的临床缓解率 (CD 患者 HBI ≤4 60.0%

或 UC 患者 PM score ≤2) 40.0%

• 更高的临床缓解率和第 1 年 FCP 20.0%

<250 ( 见图 2) 0.0%
Precision dosing group Conventional dosing
精准剂量组
(n=22) 传统治疗组
group (n=20)
（ n=22 ） （ n=20 ）
IFX, 英夫利昔单抗 ; HBI, Harvey Bradshw 指数 ; CD, 克罗恩病 ; UC, 溃疡性结肠炎 ; TL, 血药浓度谷值 ; FCP, 粪钙卫蛋白

Strik A, et al. presented at DDW May 2019. Abstract 832.

 生物制剂的联合治疗较单药治疗更具优势
• 在第 26 周，接受联合治疗的 169 名患者中有 96 名达到无激素
临床缓解（ 56.8 ％），接受英夫利昔单抗治疗的 169 名患者中
有 75 名达到无激素临床缓解（ 44.4 ％），接受硫唑嘌呤治疗
的 170 名患者中有 51 名（ 30.0 ％）达到无激素临床缓解（英
夫利昔单抗与硫唑嘌呤进行比较 P = 0.006 ，联合治疗与硫唑嘌
呤进行比较 P <0.001 ，联合治疗与英夫利昔单抗进行比较 P =
0.02 ）

• 在第 26 周，接受联合治疗的 107 名患者中有 47 名（ 43.9 ％）

发生粘膜愈合，接受英夫利昔单抗治疗的 93 名患者中有 28 名
（ 30.1 ％）发生粘膜愈合，接受硫唑嘌呤的 109 名患者中有 18
名（ 16.5 ％）发生粘膜愈合  （英夫利昔单抗与硫唑嘌呤进行比
较 P = 0.02 ，联合治疗与硫唑嘌呤进行比较 P <0.001 ，联合治
疗与英夫利昔单抗进行比较 P = 0.06 ）

Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infl ix imab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med
2010; 362: 1383–95.
Lega S, et al.Inflamm Bowel Dis. 2019 Jan 1;25(1):134-141.
生物制剂的优化治疗
1. 预测和监测
2. 患者选择
3. 初始治疗策略
4. 维持治疗策略
5. 更换或停药策略
 初次使用抗 TNF 制剂治疗 CD 的应答

转换其他抗 TNF 制剂后应答

转换其他作用机制药物后应答

初次使用抗 TNF 制剂应答率

PNR- 使用抗 TNF 原发无应答
LOR- 使用抗 TNF 继发失应答
阿达木单抗 LOR 比例

英夫利昔单抗 LOR 比例

Roda et al. (2016). Loss of Response to Anti-TNFs: Definition, Epidemiology, and Management. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016
Jan;7(1):e135. doi:10.1038/ctg.2015.63
 生物制剂的分类

Randall et al. (2015). From historical perspectives to modern therapy: A review of current and future biological treatments for Crohn’s disease.  Therap. Adv.
Gastroenterol. 2015 May;8(3):143–159
 生物制剂的转换治疗
-- 原研药之间的转换

• SWITCH 研究前瞻性评估了选择性转换。研究将 73 例对英夫利西单抗有稳定应答的克罗恩病患者随机分组，一部分转换为阿达木单抗

治疗，另一部分继续使用英夫利西单抗治疗 1

• 由于两组之间中止指定治疗的巨大差异，独立数据安全和监测委员会（ DSMB ）建议在招募超过计划患者人数的 50 ％后停止进一步招

募。
需要调整剂量和停止指定治疗的患者比例

组 A （阿达木单抗） 组 B （英夫利西单抗） 结果显示：

1. 转换治疗与 1 年内失去耐受性和失应答有
2%
关
14%
p=0.003 28% 2. 返回英夫利西单抗治疗后， 4/8 的患者需
p=0.006 84%
53% 要增加剂量
3. 所有的主要副作用都发生在转换使用阿达
p=0.22 19% 稳定 剂量调整 木单抗的患者中，且与活动度恶化或疾病
相关并发症有关
提早中止
4. 转换使用阿达木单抗的患者中观察到显著
更多的注射部位反应和严重不良事件

TNF: 肿瘤坏死因子
1. Van Assche et al. Gut. 2012;61:229-34
 生物制剂的转换治疗 -- 原研药与其生物类似物的转
换
• NOR-SWITCH 研究评估了 Infliximab 单次转换为其生物类似物 Infliximab-dyyb 的安全性和疗效 1
• 人群：来自挪威 40 个中心的 481 名成年患者（所有适应症）；主要终点：在 52 周内发生疾病恶化

疾病恶化的患者比例 调整后的疾病恶化患者比例差异
（ 95%CI ）
类克 CT-P13
诊断
(N=202) (N=206)

类风湿性关节炎 36.7 % (11) 30.0% (9)

脊柱关节炎 39.5 % (17) 33.3 %(14)

银屑病关节炎 53.8 % (7) 61.5 % (8)

溃疡性结肠炎 9.1 %(3) 11.9 % (5)

克罗恩病 21.2 % (14) 36.5 % (23)

银屑病 5.9 % (1) 12.5 % (2)

总计 26.2 % (53) 29.6 % (61)

结果显示：转换组总体疾病恶化发生率高于类克持续治疗组： 29.6% vs. 26.2% 。研究中最大的亚组克罗恩病，转换组恶化率明显

高于类克持续治疗组： 36.5% vs. 21.2%

1. Kvien, et al, UEGW 2016, Abstract LB15, Late Breaker Oral Presentation.
 生物制剂的原研药与 Biosimilar

医生们普遍认为，不管是被生物类似物还是原研药成功治疗的患者，都应该继续接受来自同一制造商的同一药物 3

非医疗药物转换的可能后果 :
可能导致转换结果的不好的原因 :
• 疗效不好 / 失应答 1

• 免疫原性
• 免疫原性的变化 2

多种生物类似物 • 反安慰剂效应
• 不良反应发生率增加 1 使情况更加复杂
3
• 配方差异的不耐受
• 治疗中断 1
• 其他
• 医疗保健利用率和成本提高 1

1. Rubin et al. [abstract Tu1305]. Gastroenterology. 2015;148(4)(suppl 1):S1-S1196.

2.US Department of Health and Human Services. Guidance for industry. Immunogenicity assessment for therapeutic protein products.
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidance/UCM338856.pdf. Published August 2014. Accessed May 17, 2016.
3. Muller et al. Swiss Med Wkly. 2014;144:w13980
 生物制剂的撤药策略

Glen Doherty, et al, Journal of Crohn's and Colitis, 2018, 17–31

生物制剂的优化治疗

• 选择正确的患者群体
• 病程早期使用生物制剂
• 继续维持治疗
• 与免疫抑制剂联合治疗，如硫唑嘌呤、 6- 巯基嘌呤
谢谢！