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4 · 55·
America,IDSA) 儿童 FN 治疗指南[2],结合国内外相关临
床研究,阐述了肿瘤患儿合并 FN 的治疗进展,旨在提高 2 风险分层
临床医师的认识,优化 FN 管理和治疗。IDSA 将中性粒
不同 FN 患者发生并发症的风险不同,预后也有显
细胞缺乏定义为外周血中性粒细胞绝对计数 ( absolute
著差异,建议在治疗前进行风险分层,优化对 FN 患者的
neutrophil count,ANC) <0. 5 × 10 9 / L 或预计 48 h 内 ANC<
管理和治疗。由于发生 FN 的风险与化疗强度相关,不
0. 5 × 10 9 / L; 发热定义为单次体温 ≥38. 3 ℃ ( 口腔或腋
同化疗方案被分为高风险( >20%) 、中风险( 10%~ 20%)
下) 或体温≥38. 0 ℃ 持续 1 h 以上。 [8]
或低风险( < 10%) ,其中急性白血病的诱导和巩固化
[9]
1 临床评估和辅助检查 疗阶段为高风险 。基于患者的基本状态、临床表现和
实验室指标,癌症支持治疗多国学会 ( MASCC) 建立了
由于化疗患儿免疫力低下,发生 FN 时的临床表现
MASCC 风险指数,在多个地区和人群中经验证可用于识
和体征不明显,发热可能是唯一征象,临床医师应将 FN [10]
别成人低风险患者 ,但未在儿童患者中得到验证。目
作为“危急值”处理。首先进行详细的病史采集和体格
检查,积极寻找感染病灶和病原。一项针对 ALL 患儿合 前尚无国际公认且普遍适用的儿童患者风险预测准则。
[3]
并 FN( n = 176,FN 320 例次) 的研究 显示,仅 25. 0%的 Haeusler G M 等[11]回顾性收集 650 例患儿资料,对既往
患 儿 能 明 确 病 原,革 兰 阳 性 菌 是 最 常 见 的 病 原 菌 报道的 6 项适合 FN 患儿的临床决策原则进行验证,结
( 57. 8%) ,重症肺炎 ( 11. 9%) 和脓毒性休克 ( 8. 1%) 是 果显示这些原则灵敏度不 高 或 不 能 识 别 低 风 险 患 儿。
最常见的并发症,26 例脓毒性休克患儿中有 18 例在入 IDSA 指南建议临床医师根据地区差异选择合适的预测
[2] [12]
院时有休克表现。FN 患儿除发热外的临床表现往往不 模型 。一项 Meta 分析 结果显示,肿瘤类型、体温、
典型、不突出,部 分 以 休 克 作 为 首 发 表 现,需 关 注 其 循 自觉严重不适、血红蛋白计数、白细胞计数和单核细胞
环、呼吸和精神、食欲等一般情况。 绝对计数是 FN 患儿预后不良的独立危险因素。另一项
[3]
菌血症是引起严重感染最常见的原因,建议在进行 观察性 研 究 表 明,过 去 7 d 内 接 受 化 疗、营 养 不 良、
抗生素治疗前同时行双份血培养检查,若有中心静脉置 ANC≤0. 1 × 10 9 / L 和 CRP >60 mg / L 是 ALL 患儿发生 FN
管( CVC) ,则从 CVC 管腔和外周静脉各采集 1 份血标 后合并并发症的危险因素。对于可用于预测我国 FN 患
本; 外周 静 脉 血 培 养 有 助 于 提 高 菌 血 症 的 阳 性 率,若 儿的风险评估模型,尚需通 过 开 展 前 瞻 性 研 究 进 行 明
CVC 管腔处检测到的细菌比外周静脉相同细菌生长快 确。
论。病原学阳性的 FN 患儿停用抗生素的时机取决于病
3 治疗
原类型、感染部位、宿主因素及有无并发症,IDSA 指南中
[2]
3. 1 经验性抗细菌治疗 并未给出统一建议 。
3. 1. 1 初始治疗 初始经验性抗菌药物治疗的目的在 3. 2 抗真菌治疗
于减少细菌感染所致严重并发症和死亡,所选抗生素应 3. 2. 1 侵袭性真菌病的认识和诊断 侵袭 性 真 菌 病
尽可能覆盖最常见和毒力较强的病原菌,并尽量减少不 ( invasive fungal disease,IFD) 是血液恶性肿瘤化疗后 FN
必要的抗生素暴露,避免耐药菌的产生。 患者的重要死亡原因之一,其发生受到患者基础疾病、
对于高风险患者,IDSA 指南推荐首选能覆盖铜绿假 身体状态以及接受化疗类型和强度等多种因素影响,文
单胞菌的 β-内酰胺类抗生素、第四代头孢菌素或者碳青 [24]
献报告 IFD 发病率为 13%~ 21% ,在严重粒细胞缺乏
[2] [13]
霉烯类抗生素进行单药治疗 。有研究 显示亚胺培 持续 时 间 > 10 d 时,肺 部 真 菌 感 染 的 发 生 率 可 高 达
南 / 西司他丁、美罗培南、哌拉西林 / 他唑巴坦、头孢吡肟 25%[25]。曲霉菌和念珠菌构成了 IFD 感染的主要病原
作为 FN 治疗的首选药物是合理的; 初始单药治疗在治疗 菌,肺部是常见的受累部位,其次是血流感染,侵袭性念
失败率、 感染相关病死率方面与联合用药比较差异无统计 珠菌病、血流真菌感染相比 肺 部 真 菌 感 染 死 亡 风 险 更
[14]
学意义 。但当患者临床症状不稳定或怀疑有耐药细菌 [26]
高 。
感染( 既往有耐药菌感染病史或所在地区耐药菌感染多 IFD 的辅助诊断检查包括血浆 1,3-β-D 葡聚糖( 1,
[2]
见) 时,
需考虑联合用药或者加用糖肽类抗生素 。 3-β-D-glucan) 试验( G 试验) 、血清半乳甘露聚糖( galacto-
对于低风险患者,如果能耐受口服抗生素和进行严 mannan,GM ) 试 验、真 菌 聚 合 酶 链 式 反 应 ( polymerase
[2]
密监测与随访,可选择门诊治疗和口服抗生素 ,与住 chain reaction,PCR) 检 测、真 菌 培 养 和 镜 检、分 子 生 物
[15-16]
院静脉用药相比同样安全有效 。成人指南推荐口 学、影像学检查、病理学检查等。组织病理学检查是诊
服氟喹诺 酮 类 药 物 和 阿 莫 西 林 / 克 拉 维 酸 或 克 林 霉 素 断的金标准; 影像学检查是最常用的方法,与胸部 X 线
( 青霉素过敏者) 作为经验性门诊治疗[17-18]。由于氟喹 检查相 比,肺 部 高 分 辨 CT 检 查 有 更 高 的 病 灶 检 出
诺酮类药物有关节损害的副作用,在儿童中应用有限, [27]
率 。G 试验、GM 试验在 IFD 的早期诊断和监测中有
但目前的数据表明,关节痛 和 关 节 病 在 儿 童 中 相 对 少 广泛应用。Meta 分析显示, 在肿瘤患儿中使用血清 G 试验
[19]
见,停药后可缓解,不会导致长期后遗症 。一些随机 诊断 IFD 的敏感度和特异度分别为 50%~ 83% 和 29%~
[20-21]
对照试验 显示,头孢克肟、阿莫西林 / 克拉维酸钾、 82%,GM 试验的敏感度和特异度分别为 14%~ 100% 和
氧氟沙星可用于 FN 患儿门诊口服治疗。 35%~ 100%[28]。Boch T 等[29]的多中心前瞻性研究显示,
3. 1. 2 抗生素调整 在初始治疗后 24 ~ 72 h 需根据治 支气管肺泡灌洗液 G 试验诊断 IFD 特异度为 48%,支气
[2]
疗反应和实验室检查结果调整用药 。对于明确病原 管肺泡灌洗液 GM 试验联合血清 G 试验诊断侵袭性曲
菌者,可根据药敏结果选择敏感抗生素; 对于临床情况 霉菌病的敏感度和特异度分别为 92%和 9%。多种检测
不稳定者,则需升级或联用抗生素扩大抗菌谱,以覆盖 手段的联合应用有助于提高阳性率。
革兰阴性菌、革兰阳性菌及厌氧菌; 对于临床情况稳定 3. 2. 2 抗真菌治疗的选择 对于经验性抗细菌治疗后
但仍有持续发热的患者,可暂不调整抗生素,发热并非 发热持续>96 h 的 FN 患者,应考虑是否合并 IFD。接受
升级抗生素的标准,可重新进行病原学检查,并考虑真 化疗的 AML 患者、高危或复发 ALL 患者、持续中性粒细
菌或其他病原体感染可能; 对于联合用药者,若对初始 胞缺乏患者和接受高剂量糖皮质激素患者是发生 IFD
经验性抗生素有反应,且没有明确的病原学证据表明需 [30]
的高风险人群 ,IDSA 指南建议选择卡泊芬净[50 mg /
继续联合用药,则停止糖肽类抗生素,以减少抗生素相 ( m ·d) ; 第 1 天 70 mg / m2 ; 最大剂量 70 mg / d]或者两
2
治疗建议选择卡泊芬净、氟康唑、两性霉素 B 脂质体、米
参考文献:
卡芬净、伏立康唑( 仅限于≥2 岁) 和两性霉素 B 脂质复
合物; 侵袭性曲霉菌病初始治疗建议选择静脉注射伏立 [1] NOONE A M,HOWLADER N,KRAPCHO M,et al. SEER
康唑、两性霉素 B 脂质体和两性霉素 B 脂质复合物; 对 cancer statistics review ( CSR) 1975 - 2015 [EB / OL]. National
Cancer Institute SEER,https: / / seer. cancer. gov / csr /1975-2015.
于有合并中枢神经系统、泌尿道、腹腔或骨关节等深部
[35] [2] LEHRNBECHER T,ROBINSON P,FISHER B,et al. Guideline
组织感染的患儿可选择联合用药 。
for the management of fever and neutropenia in children with
抗真菌治疗的疗程 对于没有明确真菌感染证
3. 2. 3
cancer and hematopoietic stem-cell transplantation recipients:
据的患儿,经验性治疗应在患儿体温正常、临床状况稳 2017 update [J]. J Clin Oncol,2017,35( 18) : 2082-2094.
[2]
定、骨髓造血功能恢复后停止 。诊断驱动治疗的疗程 [3] OBEROI S,DAS A,TREHAN A,et al. Can complications in
应持续至 IFD 相关影像学检查和微生物学指标恢复正 febrile neutropenia be predicted? Report from a developing country
常。靶向治疗的最佳疗程在儿童患者中尚未确定,取决 [J]. Support care cancer,2017,25( 11) : 3523-3528.
[35] [4] HANDRUP M M, MLLER J K, RUTKJAER C, et al.
于病原学、感染部位和症状体征等因素 。成人 IFD 指
Importance of blood cultures from peripheral veins in pediatric
南推荐,念珠菌血症患者治疗应持续至血培养转阴且临
patients with cancer and a central venous line [J]. Pediatr blood
床症状体征恢复后 > 2 周; 播散性念珠菌病疗程应持续
cancer,2015,62( 1) : 99-102.
至血培养转阴且影像学提示病灶完全吸收,常需数月; [5] 中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会. 中
中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至影像学异常和临 国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南( 2016
床症状体征好转后>4 周; 侵袭性曲霉菌病疗程推荐 6 ~ 年版) [J]. 中华血液学杂志,2016,37( 5) : 353-359.
12 周[36]。 [6] ROBERTS S D,WELLS G M,GANDHI N M,et al. Diagnostic
value of routine chest radiography in febrile,neutropenic children
3. 3 抗病毒治疗 for early detection of pneumonia and mould infections [J].
病毒是肿瘤患儿化疗后中性粒细胞缺乏期间引起 Support care cancer,2012,20( 10) : 2589-2594.
[37]
发热的常 见 原 因。Hakim H 等 的 回 顾 性 研 究 显 示, [7] 中国医药教育协会感染疾病专业委员会,刘又宁. 感染相关
86 例( 25. 52%, 86 /337) 明确病原的 FN 患儿中病毒感染 生物标志物临床意义解读专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂
占 33. 72% ( 29 /86) 。最 常 见 的 为 呼 吸 道 病 毒,如 鼻 病 志,2017,40( 4) : 243-257.
[8] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 肿瘤放化疗相关中性粒
毒、呼吸 道 合 胞 病 毒、副 流 感 病 毒、流 感 病 毒 和 腺 病
[38] 细胞减少症规 范 化 管 理 指 南[J]. 中 华 肿 瘤 杂 志,2017,39
毒 。通过对呼吸道分泌物进行病毒分离培养、定量
( 11) : 868-878.
PCR 检测、抗原检测等方法,可在早期明确病毒感染,有 [9] BADEN L R, SWAMINATHAN S, ANGARONE M, et al.
[39]
助于缩短住院时间和减少抗生素的使用量 。肿瘤患 Prevention and treatment of cancer-related infections, version
儿流感 病 毒 感 染 的 发 病 率 和 病 死 率 相 比 健 康 人 群 更 2. 2016,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [J]. J
[40]
高 ,若感染流感病毒或在流感暴发的情况下出现流感 Natl Compr Canc Netw,2016,14( 7) : 882-913.
样症状,应使用神经氨酸酶抑制剂治疗 。巨细胞病毒
[41] [10] KLASTERSKY J,PAESMANS M. The multinational association
for supportive care in cancer ( MASCC ) risk index score: 10
和疱疹病毒的再活化是导致接受化疗的儿童死亡的重
[42] years of use for identifying low-risk febrile neutropenic cancer
要原因之一,连续的血浆 PCR 监测可帮助诊断 。成
patients [J]. Support care cancer,2013,21( 5) : 1487-1495.
人指南推荐对血清学阳性的中性粒细胞缺乏患者进行 [11] HAEUSLER G M,THURSKY K A,SLAVIN M A,et al. External
[9]
预防性抗病毒治疗 ,但在儿童患者中进行抗病毒治疗 validation of six pediatric fever and neutropenia clinical decision
[43]
的有效性尚不明确 。关于 FN 患儿病毒感染的报道 rules [J]. Pediatr Infect Dis J,2018,37( 4) : 329-335.
有限,目前尚未建立基于临床研究数据的防治指南。 [12] PHILLIPS R S,SUNG L,AMMANN R A,et al. Predicting
microbiologically defined infection in febrile neutropenic episodes
4 总结 in children: global in dividual participant data multivariable
meta-analysis [J]. Br J Cancer,2016,114( 6) : 623-630.
综上所述,FN 作为儿童化疗后常见严重并发症之 [13] HORITA N,SHIBATA Y,WATANABE H,et al. Comparison of
一,是影响肿瘤患儿生存率的重要原因,规范化管理 FN antipseudomonal beta-lactams for febrile neutropenia empiric
对减少感染相关死亡和保 证 化 疗 强 度 具 有 重 要 意 义。 therapy: systematic review and network meta-analysis [J]. Clin
儿童患者临床表现不典型,应 积 极 寻 找 病 原 和 感 染 病 Microbiol Infect,2017,23( 10) : 723-729.
灶。适合 FN 患儿的风险分层标准尚无统一标准,临床 [14] ROBINSON P D,LEHRNBECHER T,PHILLIPS R,et al.
Strategies for empiric management of pediatric fever and
医师应根据地区差异选择合适的标准。IDSA 指南对 FN
neutropenia in patients with cancer and hema topoietic stem-cell
患儿的经验性抗细菌治疗和抗真菌治疗提出了建议,但
transplantation recipients: a systematic review of randomized
关于 IFD 诊断驱动治疗的可行性和靶向治疗的疗程还
trials [J]. J Clin Oncol,2016,34( 17) : 2054-2060.
需通过开展更多临床研究进行明确。病毒感染是肿瘤 [15] ORME L M,BABL F E,BARNES C,et al. Outpatient versus
患儿发生 FN 的重要原因,但相关报道有限,有待建立统 inpatient IV antibiotic management for pediatric oncology patients
一的防治指南。 with low risk febrile neutropenia: a randomised trial [J]. Pediatr
· 58· 儿科药学杂志 2021 年第 27 卷第 4 期 Journal of Pediatric Pharmacy 2021,Vol. 27,No. 4
Qin Yu,Hong Siqi ( Children’s Hospital of Chongqing Medical University,Ministry of Education Key Laboratory of Child Development
and Disorders,China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders,Chongqing Key
Laboratory of Pediatrics,Chongqing 400014,China)