《医学免疫学》

肿瘤免疫
（tumor immunology）

基础医学院免疫教研室
单颖

1
本
章
要  肿瘤抗原的概念、分类及常见肿瘤抗
点 原的特点
 机体的抗肿瘤免疫效应机制
 肿瘤免疫逃逸机制

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 主要内容

概述
肿瘤抗原
机体抗肿瘤免疫效应机制
肿瘤的免疫逃逸机制
肿瘤的免疫学治疗
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 概述
•1909年Ehrlich最早提出了免疫监视的构想。
•有人发现把肿瘤移植同种动物后常常发生肿瘤
消退现象。
•1943年Gross首次证明了用甲基胆蒽诱导的肉
瘤可使小鼠免疫，但所用的实验动物还不算纯
系动物。
•1957年prehn与Main用纯系小鼠证实了Gross
的结论。
•1967年，Burnet正式提出“免疫监视”
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(immunosurveillance)这一理论。
 概述
机体免疫系统通过细胞免疫等机制能
识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细
胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机
体免疫监视功能不能清除突变细胞时，
则可形成肿瘤。

——肿瘤免疫监视学说（ Burnet
in 1967 ）
5
概述

6
 概述
机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐
渐衰退减弱的过程

临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：
第一个高峰——<5岁婴幼儿期(发育不全)
第二个高峰——>60岁老年人（功能衰退）

普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上
升至1000/10万；
原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率
比同龄正常人群高100-300倍； 7
 第一节 肿瘤抗原

• 肿瘤抗原产生的分子机制
• 肿瘤抗原的分类和特征

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 肿瘤抗原（tumor antigen)
定义：细胞癌变过程中新出现的抗原
以及过度表达的抗原物质 的总称

新的蛋白质
基因突变或重排使蛋白结构发生改变
蛋白的特殊降解产物
产生机制
隐蔽的抗原表位暴露
多种膜蛋白分子的异常聚集
胚胎抗原或分化抗原的异常高表达9
（一）根据肿瘤抗原的特异性分类

肿瘤特异性抗原：
（Tumor specific antigen , TSA)
肿瘤细胞特有，正常细胞不存在
肿瘤相关抗原：
（Tumor associated antigen , TAA)

正常细胞组织也存在，但肿瘤细
胞中含量明显增高
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肿瘤特异性抗原（tumor specific
antigen,TSA）
肿瘤特异性移植抗原（TSTA）
肿瘤排斥抗原（TRA）

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12
肿瘤相关抗原（tumor associated
antigen,TAA）

又称为肿瘤共同抗原（shared tumer
antigen)
如胚胎抗原（fetal antigen）

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 (二)根据肿瘤抗原产生机制分类
• 突变基因或癌基因的表达产物
• 致癌病毒表达的肿瘤抗原
• 胚胎抗原

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1. 突变基因或癌基因的表达产物
化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。
物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。
化学致癌剂或辐射 基因突变

特点：明显的个体特异性，免疫原性弱
同一致癌剂

不同个体甚至不同部位

不同特异性 15
 2.致癌病毒表达的肿瘤抗原

EB病毒(EBV) 鼻咽癌、B细胞淋巴瘤

人乳头状瘤病毒(HPV) 宫颈癌

乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV） 肝癌

人嗜T淋巴细胞病毒1
（HTLV-1） T细胞白血病

多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒
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由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原
（病毒肿瘤相关抗原）

特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无
论其组织来源或动物种类如何不同，均表达
相同抗原，且免疫原性强。

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 病毒

不同种属 大鼠 小鼠 豚鼠

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3.胚胎抗原

胚胎抗原（fetal antigen)：胚胎组织的正常
抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细
胞中又大量出现.

甲胎蛋白（AFP）：肝癌
癌胚抗原（CEA）：结肠癌

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第二节 机体抗肿瘤免疫效应机制

非特异性免疫：
巨噬细胞、NK细胞、γδT、NK T

体液免疫
特异性免疫
细胞免疫

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细胞免疫

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 细胞免疫

T 细胞的抗肿瘤作用
1. CD8+ CTL
A. 结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞
B. 分泌细胞因子
2. CD4+ Th
A. 分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TNF-β
B. 辅助激活CTL，B细胞，NK，巨噬细胞
C. 少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用 22
 + T Cells
CD8T cell granzyme

perforin

Inactive Actived
procaspase caspase Dead
Tumor cell tumo
r cell

CTL 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤肿瘤细胞机制
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 T cell

Death domain

FasL
TNF

Fas
TNFR

Dead
Inactive tumor

procaspase Actived cell

Tumor cell caspase
CTL的FasL细胞毒作用 24
NK细胞
不依赖抗体或补体、不需预先活化、
无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞

ADCC

分泌IFN-γ、IL-1、
IL-2
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巨噬细胞
处理和呈递抗原
活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤
可通过分泌细胞毒性介质间接杀伤肿瘤细胞
（TNF,NO)
ADCC、调理作用

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体液免疫
• 激活补体系统溶解肿瘤细胞
• ADCC效应
• 抗体的调理作用
• 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体
• 抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失

增强抗体（enhancing antibody)：
封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用
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体液免疫的抗肿瘤作用
指由B淋巴细胞及抗体依赖的杀伤作用

粘附特性改变
或丧失

激活补体系统 Target
溶解靶细胞 cell

封闭作用

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 肿 瘤 免 疫 （ADCC）

肿瘤细胞
NK细胞

Fc受体
肿瘤 肿瘤
特异性抗体 细胞死亡

Fc受体
B /浆细胞
调理作用
巨噬细胞
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第三节 肿瘤的免疫逃逸机制

一、与肿瘤细胞有关因素

二、与宿主免疫系统有关因素

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与肿瘤细胞有关的因素：
肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失
肿瘤细胞缺乏共刺激信号
肿瘤细胞导致的免疫抑制
肿瘤细胞抗凋亡

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缺
乏
有
效
抗
原

32
缺
乏
M
H
CI
类
分
子
33
缺
乏
协
同
刺
激
分
子
34
 肿瘤分泌
免疫抑制分子

35
36
与宿主免疫系统有关的因素

机体免疫系统功能低下或缺陷
机体的免疫耐受状态

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 第四节 肿瘤的免疫治疗
（Immunotherapy of Tumor)

民间传说: 是癌治不好，治好不是癌
10个癌9个埋，剩下一个不是癌
癌症=绝症=死亡

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WHO：今天的科学水平，可以使1/3的癌症
得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存
活;1/3的晚期患者经过积极的综合治疗,
可以延长生命,减少痛苦。

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手术疗法

放射疗法

化学药物治疗
肿瘤
免疫治疗
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策略

 调动和增强机体抗肿瘤免疫活性
 增强肿瘤细胞的免疫原性
 打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态

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 主动免疫治疗

肿瘤疫苗（tumor vaccine)
1）肿瘤细胞疫苗
2）肿瘤抗原疫苗
3）病毒疫苗
4）抗独特型疫苗
5）DNA疫苗
6）抗原递呈细胞疫苗
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 被动免疫治疗
抗体导向治疗（antibody-mediated therapy)
McAb-杀伤分子(放射性核素、化学药物、毒素)

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免疫放化疗：免疫偶联物中常用的效应分子

类别 举 例

毒素 植物 蓖麻毒蛋白
微生物 铜绿假单胞外毒素、白喉毒
同位素 线 211At, 212Bi

线 90Y, 32P

线 131I, 99Tc

药物 烷剂 苯丙酸氮芥等
抗代谢药
甲氨蝶呤，5-FU
酶
羧肽酶G，胞嘧啶脱氨酶等
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 被动免疫治疗

细胞因子

IFN-α,β,γ, IL-2,CSF,TNF-α,β

激活巨噬细胞和NK细胞

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 被动免疫治疗
过继性细胞免疫疗法
adoptive immunotherapy

外周血淋巴细胞经IL-2激活 LAK
(lymphokine activated killer cells)

实体瘤中分离淋巴细胞经IL-2激活 TIL
(tumor infiltrating lymphocyte)

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46
过继免疫治疗：LAK细胞疗法

分
外 离 大量
周 淋 培养
血 巴 IL-2
细
胞
3-4天
诱导出对肿
瘤具有杀伤
作用的淋巴
细胞

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新的治疗途径----基因治疗
细胞因子基因(IL、IFN、TNF）
MHC
协同刺激分子基因（B7）
肿瘤“自杀”基因
癌基因反义物基因
抑癌基因

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49
 思考题
• 机体抗肿瘤免疫的效应机制有哪些？
• 简述肿瘤细胞发生免疫逃逸的机制。

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