自体嵌合抗原受体 T (CAR T) 细胞是小儿 B 细胞急性淋巴细胞白血病

(B-ALL) 的标准疗法；然而，这种治疗需要时间和可能会阻碍治疗的
个性化。为了克服这个问题，Ottaviano 等人。使用 CRISPR-Cas9 编辑
来破坏 T 细胞受体 α 链并去除 CAR19 T 细胞（TT52CAR19 T 细胞）
中的 CD52 以创建通用细胞疗法。他们在一项达到主要安全目标的 1
期试验中治疗了 CD19 + B-ALL 患者，为需要进一步研究的 CRISPR 工
程细胞疗法的治疗潜力提供了证据。

近些年来，肿瘤免疫治疗的兴起，为人类彻底攻克“万病之王”—— 癌症带来

了新的曙光。其中，免疫检查点阻断疗法已成为当下最热门的免疫疗法之一，

该疗法显著改变了目前癌症治疗的格局，而 PD-1/PD-L1 免疫阻断疗法正是最典

型的代表。

程序性细胞死亡受体（PD-1），是一种重要的免疫抑制分子，它可以下调免疫

系统响应从而避免自身免疫病。PD-1 与其配体 PD-L1 的结合将启动 T 细胞的程

序性死亡，促使肿瘤细胞获得免疫逃逸，PD-1/PD-L1 免疫阻断疗法通过抑制这

一过程从而诱导强烈而持久的抗肿瘤反应。

在 这 项 最 新 研 究 中 ， 中 西 诚 团 队 在 细 胞 水 平 和 自 主 构 建 的 p16-creERT2-

tdTomato 小鼠模型中发现 PD-L1 阳性细胞群在衰老细胞中显著且特异性地增加 ，

并且会随着年龄的增长而不断积累。值得注意的是，与 PD-L1 阴性衰老细胞相

比，PD-L1 阳性衰老细胞表达更多的炎症相关基因。换而言之，相比普通衰老

细胞，PD-L1 阳性衰老细胞的积累可能会产生更有害的后果。

PD-L1 阳性衰老细胞会随着年龄的增长而不断在体内积累

为了阐明衰老细胞中 PD-L1 表达增加的调控机制，研究团队对 PD-L1 阳性衰老

细胞进行了 RNA-seq 分析。研究结果显示，PD-L1 在衰老细胞中的异质积累至

少部分是由于 E2F1 结合基序介导的转录和蛋白酶体活性降低引起的。此外，通

过体外 T 细胞杀伤实验，研究人员发现，PD-L1 阳性衰老细胞对 T 细胞免疫监

视有抵抗力，表明衰老细胞中的 PD-L1 表达是逃避 T 细胞免疫所必需的。

PD-L1 阳性衰老细胞对活化的 CD8+ T 细胞具有抗性

基于上述的研究结果，中西诚团队在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中测试了

PD-1 抗体的抗衰老作用。研究结果显示：

1）注射 PD-1 抗体小鼠的肺、肝和肾中 tdTomato+细胞总数显著低于 IgG 对照

组；

2）抗 PD-1 治疗减少了 tdTomato+细胞中的 PD-L1+亚群，但不减少 tdTomato-细

胞中的 PD-L1+亚群，表明细胞毒性 T 细胞确实参与了细胞衰老的免疫监视。

抗 PD-1 治疗减少了 tdTomato+细胞中的 PD-L1+亚群

更重要的是，在 p16-creERT2-tdTomato 小鼠模型中，与 IgG 对照组相比，抗

PD-1 治疗显著改善了老年小鼠的年龄依赖性肺泡体积增加、肝脂质沉积、握力

下降和运动能力下降等一系列的衰老生理表型。这些改善效应在抗 PD-1 治疗的

年轻小鼠中未被观察到。

抗 PD-1 治疗显著改善了老年小鼠的衰老生理表型

不仅如此，中西诚团队在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中也获得了

类似的结果：PD-L1 阳性衰老细胞的清除增加肝脏的低密度脂蛋白（LDL）分

泌并减少 NASH 进展中的脂质积累。这表明依赖于衰老和 NASH 的衰老细胞通

过 PD-L1/PD-1 通路逃避细胞免疫。因此，免疫检查点阻断疗法可以减弱 PD-L1

阳性衰老细胞对 T 细胞的抑制信号，重新激活免疫监视，清除衰老细胞并改善

各种与年龄相关的表型。
PD-L1 阳性衰老细胞的炎症相关表型

在治疗安全性方面，此前有研究表明，长期的抗 PD-1 治疗会诱发全身性自身免

疫性疾病，或是增加肝癌负担。但中西诚团队表示，在他们试验的短期治疗

（三周抗 PD-1 治疗）中，没有观察到这些副作用。

研究团队在论文中写道，为了控制年龄相关疾病的免疫治疗，可能有必要通过

考虑增强的免疫清除、急性炎症的耐受性和组织修复的速度之间的平衡，以及

减少给药的剂量和频率，来优化每种治疗的使用。

这项新的研究表明，一种称为“胞啃作用（trogocytosis）”的正常生理

过程通过导致肿瘤抗原丢失、CAR NK 细胞功能衰竭和自相残杀，导致了肿瘤

逃逸和 CAR NK 细胞治疗后反应不佳。

我们发现了 CAR NK 细胞治疗后肿瘤复发的新机制，，我们设计了具有这种双

靶向 CAR NK 细胞，它们能够忽略它们的同伴 NK 细胞表面因胞啃作用而获得

的肿瘤抗原，并选择性地消除肿瘤细胞。”
在胞啃作用中，来自靶细胞的表面蛋白被转移到诸如 NK 细胞或 T 细胞之类的

免疫细胞的表面上以调节后者的活性。论文第一作者、Rezvani 实验室的研究生

Ye Li 及其同事们利用临床前模型发现，CAR 激活促进了胞啃作用，从而导致

肿瘤抗原转移和呈递到 CAR NK 细胞表面上。

这导致肿瘤细胞表面上的靶抗原减少，以及 CAR NK 细胞因自我靶向而出现的

自相残杀。这种自我靶向导致 NK 细胞功能衰竭、代谢功能紊乱和抗肿瘤反应

减弱。

通过研究临床试验中接受靶向 CD19 的 CAR NK 细胞（CD19 CAR NK）治疗的

淋巴性恶性肿瘤患者的临床样本，这些作者证实， CAR NK 细胞表面上 CD19

抗原水平较高与肿瘤细胞上 CD19 水平较低和肿瘤复发概率较高有关。

为了阻止这一过程的发生，这些作者给 CD19 CAR NK 细胞添加了一种旨在识

别 NK 细胞特有的标志物的抑制性 CAR，导致 CAR NK 细胞彼此之间在互动时

收到“不要杀我”的信号，即使它们的表面携带肿瘤抗原。在临床前模型中，

这些受到逻辑门控制的双靶向 CAR NK 细胞能够更好地专注于并只攻击肿瘤细

胞，减少 NK 细胞功能衰竭和自相残杀的频率，并提高抗肿瘤活性。

Trogocytosis 是将表面物质从目标细胞转移到效应细胞的活跃过程。使用多个体

内肿瘤模型和临床数据，我们报告自然杀伤 (NK) 细胞中的嵌合抗原受体 (CAR)

激活促进了 CAR 同源抗原从肿瘤转移到 NK 细胞，导致 (1) 较低的肿瘤抗原密

度，从而削弱 CAR-NK 细胞与其靶标结合的能力，以及 (2) 诱导自我识别和持

续的 CAR 介导的结合，导致表达 trogocytic 抗原的 NK 细胞（NK TROG+) 和

NK 细胞低反应性。这种现象可以被双 CAR 系统所抵消，该系统结合了针对同

源肿瘤抗原的激活 CAR 和 NK 自我识别抑制 CAR，后者在与 NK 细胞接触时

将“不要杀了我”信号传递给它们的 TROG +兄弟姐妹. 该系统防止了 trogocytic

抗原介导的自相残杀，同时保留激活针对肿瘤抗原的 CAR 信号，并导致增强的

CAR-NK 细胞活性。

随着科学家们对人类免疫系统的动态内部世界有了新的认识，越来越清楚的是，

线粒体在我们身体如何应对疾病中起着关键调节作用。除了作为“细胞能量工

厂”的传统作用之外，线粒体还在细胞的生存---更重要的是，在细胞的死亡---

中扮演着引导炎症和抗微生物防御的关键作用。这意味着线粒体相关基因的突

变可能影响免疫系统抵御疾病的能力，甚至引发过度反应，导致癌症或克罗恩

病等炎症性疾病。

尽管人们对线粒体调节免疫系统的作用有了越来越多的了解，但它们是如何做

到这一点的，仍然相对未知。弄清线粒体突变如何干扰免疫反应，可能是了解

诸如结核病、麻风病和帕金森病等疾病机制的关键，并有可能为新的治疗方法

打开大门。
 图片来自 Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.038。

在一项新的研究中，美国德州农工大学医学院的 Robert O. Watson 和 Kristin L.

Patrick 领导的一个研究团队揭开了这一谜团的一部分。他们在动物模型中研究

了巨噬细胞中蛋白 LRRK2 的突变。当发生突变的巨噬细胞暴露在导致结核病的

结核杆菌中时，线粒体启动了一种新的细胞死亡类型，从细胞焦亡

（pyroptosis）转为坏死性凋亡（necroptosis）。相关研究结果近期发表在 Cell

期刊上，论文标题为“Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via

gasdermin D-mediated necroptosis”。

当细胞因坏死性凋亡而死亡时，它们会释放化学信号，引起活跃的炎症免疫反

应。对于具有 LRRK2 突变的动物模型来说，切换到坏死性凋亡使它们更容易受

到结核杆菌感染，并在受感染的组织中引发过度炎症，导致更糟糕的结果。

尽管这项新的研究主要集中在巨噬细胞和结核杆菌感染上，但是这种新发现的

疾病机制可能具有更广泛的影响。Patrick 说，“蛋白 LRRK2 的突变与多种重要

的人类疾病---帕金森病、麻风病、炎症性肠病和克罗恩病，以及癌症---有关，

从表面上看，这些疾病彼此之间的关系很小。我们的研究表明， LRRK2 的一个

常见突变引发了一种新型的细胞死亡，引起了感染后的过度炎症。细胞死亡和

炎症可能将 LRRK2 与所有这些不同的人类疾病联系起来。