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ACS Nano | 重庆大学王亚洲：基于树突状细胞抗原提

呈构建仿生纳米药物递送系统增强抗胶质瘤效应

原创 ACS
  Publications ACS 材料 X 2023-02-06 08:45 发表于北京
     

英 文 原 题 ： Tumor–Antigen Activated Dendritic Cell Membrane-Coated

Biomimetic Nanoparticles with Orchestrating Immune Responses Promote

Therapeutic Effi cacy against Glioma

Slide 1: 近日，重庆大学医学院王亚洲教授课题组报道了将 DC 在体外进行刺激

活化，仿生设计与构建了一种肿瘤抗原活化成熟的 DC 膜（aDCM）修饰的纳米

药物递送系统，

Slide2: 胶质瘤（Glioma）是中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）常

见恶性肿瘤，其预后差、复发高和死亡率高，目前临床治疗手段有限，胶质瘤

病患中位生存期仅有 15 个月。血脑屏障（Blood Brain Barrier, BBB）和肿瘤微环

境（Tumor microenvironment，TME）的免疫抑制是造成这一困境的主要原因。

随着仿生纳米医学的快速发展，树突状细胞（Dendritic cell, DC）可以通过体外

刺激使其活化成熟，从而调控 T 细胞活化，促进抗肿瘤免疫，基于此，构建活化

成熟的 DC 细胞膜（aDCM）包覆修饰的仿生纳米载药平台，aDCM@PLGA/RAPA

(Scheme1)，该递送体系能够通过 aDCM 激活 CD8 +  T 细胞，重塑胶质瘤肿瘤免疫

微环境，增加 NK 细胞浸润比例，减少外周免疫器官中衰竭的 T 细胞，同时，联

合抗肿瘤药物的递送，协同增强肿瘤杀伤效应，为个性化免疫治疗及靶向药物

递送提供了新策略和潜在的简便高效的技术平台。

Slide 3，4: Figure 1.  Characterization of DCs activation and aDCs membrane-coated

PLGA/RAPA.
Figure 1 中，将肿瘤细胞裂解蛋白(Tumor cell lysate, TCL)加入到 DCs 培养液中，

刺 激 DCs 进 行 抗 原 提 呈 得 到 活 化 成 熟 DCs （ aDCs ） ， 通 过 流 式 细 胞 仪 ， 以

CD11c、MHC-II、CD80 及 CD86 为标志物检测负载 TCL 后的成熟及分化程度 , 同

时通过激光共聚焦显微镜（ Confocal laser scanning microscope ，CLSM）直观表

征了 TCL 体外激活 DC 的动态过程。

Slide 5. c

Slide 6,7 . 该 系 统 具 有 以 下 优 势 : 1) aDCM 具 有 抗 原 递 呈 活 性 ， 可 激 活 天 然

CD8 +  T 细 胞 直 接 杀 伤 肿 瘤 细 胞 和 辅 助 免 疫 治 疗 ， 从 而 促 进 肿 瘤 免 疫 效 应 ; 2)

aDCM 可以保留 DC 细胞相关膜蛋白的原位活性，实现非侵入式的 BBB 穿越，到

达中枢神经系统; 3) DC 可通过提呈的肿瘤抗原被同源肿瘤细胞进行识别摄取，

增强体系主动靶向特性; 4) 该体系可改善肿瘤微环境，抑制和预防肿瘤复发或转

移; 5) 免疫微环境激活协同药物靶向递送增强抗胶质瘤效应。

Figure 3.  The anti-tumoral effects of aDCM@PLGA/RAPA in glioma-bearing mice.

slide 8: Figure 3 中，建立 C6-Luc 原位胶质瘤模型，通过观察 C6-Luc 生物发光强

度变化，生存曲线，体重变化及免疫组化等方式探究了 aDCM@PLGA/RAPA 对原

位胶质瘤模型的肿瘤抑制情况，如图所示， aDCM@PLGA/RAPA 治疗后，小鼠肿

瘤体积显著减小，生存期延长，肿瘤恶性程度及增值能力降低。

Figure 4.  In vitro and in vivo immune cells activation by aDCM@PLGA/RAPA.

Slide 9: 基于前述抗肿瘤效应实验结果，在 Figure 4 中，深入探讨了 aDCM 体内

外 间 接 激 活 免 疫 反 应 的 评 价 ， 首 先 使 用 C6 肿 瘤 细 胞 裂 解 液 激 活 的 aDCM 与
BMDCs 共培养之后 BMDCs 成熟程度增加，同时分泌的免疫刺激细胞因子增加。

进而在体内直接激活免疫反应实验表明： aDCM@PLGA/RAPA 治疗组小鼠原位胶

质瘤组织中浸润 T 细胞比例显著提高。同时，通过 ELISA 检测分泌的细胞因子，

aDCM@PLGA/RAPA 给药组明显高于其它治疗组，说明其能够一定程度上激活体

内免疫反应，协同增强抗肿瘤效应。

Figure 5.  In vivo prophylactic effi ciency of aDCM@PLGA.

Slide10: 基于 aDCM 良好的体内外免疫激活效应，在 Figure. 5 中，进一步分析

探讨了 aDCM@PLGA 在预防肿瘤定植、生长的抑制效应。C6-Luc 原位植入前第

21、14 和 7 天分别用 Saline、PLGA、aDCM@PLGA 进行干预处理，肿瘤浸润 T 细

胞 比 例 、 细 胞 因 子 分 泌 以 及 C6-Luc 生 物 发 光 强 度 变 化 ， 生 存 曲 线 等 证 明 了

aDCM@PLGA 具有一定的个性化预防性癌症疫苗作用，从而使得其具有抑制胶质

瘤术后复发的潜力。

Slide 11. Figure 2.  Cell homologous absorption and evaluation of blood-brain barrier.

Figure2 中，通过体内外模型证明了 aDCM@PLGA/RAPA 可以透过 BBB 到达肿瘤

部位，同时，细胞摄取结果结合体外透 BBB 结果进一步证明了同源肿瘤细胞裂

解 液 活 化 成 熟 的 aDCM@PLGA/RAPA 更 容 易 被 此 肿 瘤 细 胞 摄 取 ， 表 现 出

aDCM@PLGA/RAPA 的体外同源靶向性。

总结/展望
Slide 12: 本文报道了一种活化成熟 DC 膜包被的仿生纳米粒(aDCM@PLGA/RAPA)

应用于原位胶质瘤模型的免疫微环境响应与重塑的药物递送。一方面，

aDCM@PLGA/RAPA 可以协助 RAPA 穿透血脑屏障在肿瘤微环境靶向积聚；另一

方面，aDCM@PLGA/RAPA 可以通过直接和间接两种方式激活 T 细胞。同时该研

究为调节 DC 细胞的抗原提呈和开发针对多种肿瘤类型的个性化免疫治疗提供了

一个简单有效的技术平台。