抗结核药物研究进展

内容

结核病现状

现有抗结核药物

新型抗结核药物研发情况
 一、结核病现状

结核病（ TB ）是由结核分枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis ）引起的传染性疾病，主要是通过

呼吸道传播，一般影响肺部（肺结核），也会影响大脑、骨骼和肾等部位。仍然是危害人类健康和导致
死亡的重大传染性疾病。
结核病是致死率排名前十的疾病之一，其致死率高于艾滋病
世界上约 1/4 人口感染结核菌
2019 年全世界预计有新发结核病患者 1000 万，死亡患者 140 万
2019 年的结核病患者中，约 50 万为利福平耐药（ RR-TB ），这其中 78% 为多药耐药（ MDR-
TB ）

每年的 3 月 24 日为“世界防治结核病日”

WHO Global tuberculosis report 2020

 一、结核病现状

 WHO 于 2017 年 11 月在俄罗斯召开了全球部长级会议讨论世界范围结核病的防控工

作，并发表了终止结核病莫斯科宣言。

结核病发病率 结核病死亡数 结核病治疗费用

 一、结核病现状

新冠肺炎（ COVID-19 ）对结核病的影响

 最主要的影响是结核的确证患者大幅度下降，死亡率上升
2020 年 TB 确诊患者 580 万，与 2019 年比大幅下降。 2020 年死亡患者 150 万
 医疗卫生体系的超负荷运行
 封闭措施，得不到及时的诊断和治疗
 结核与新冠肺炎症状类似

WHO Global tuberculosis report 2021

 一、结核病现状

中国结核病情况
2019 年肺结核发病数近 78 万仅次于病毒性肝炎位居甲乙类传染病的第二位，死亡率仅次于艾滋
病也居于第二位
世界范围的 MDR-TB 发病几乎一半发生在印度（ 24% ）、中国（ 13% ）和俄罗斯（ 10% ）

我国政府十分重视结核病的防控，国家主席习近平夫人彭丽
媛女士是 WHO“ 结核病和艾滋病防治亲善大使”，一直致
力于结核病的防控宣传和推广工作。
 二、现有抗结核药物
抗结核药物的历史
 二、现有抗结核药物

一线抗结核药物
 一线抗结核药是目前治疗结核病的首选药物。一线抗结核药包括异烟
肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。
 一线抗结核药的特点主要包括：抗菌活性较强；不良反应小；患者比
较容易耐受；能够同时杀灭慢速繁殖期和快速增殖期的分枝杆菌。
 用药须遵循早期、联合、适量、规律、全程的原则。
 二、现有抗结核药物

二线抗结核药物
 二线抗结核药物对不能耐受一线抗结核药物的患者使用，而且二线
抗结核药物不如一线抗结核药物治疗效果好，常伴有严重的不良反
应，导致患者的顺应性差，复发率高。
 二线抗结核药物有喹诺酮类 ( 氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星
和加替沙星等 ) 、大环内酯类 ( 阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉
素 ) 、氨基糖苷类 ( 阿米卡星和卡那霉素 ) 、异烟酸衍生物类
( 乙硫异烟胺和丙硫异烟胺 ) 、亚胺吩嗪类 ( 氯法齐明 ) 、环多肽
 二、现有抗结核药物

1 、针对敏感结核的药物
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇三药或四药联用，治疗周期 6 个月

异烟肼（ INH ）

利福平（ RFP ） 乙胺丁醇（ EMB ）

吡嗪酰胺（ PZA ）
 二、现有抗结核药物

针对敏感结核药物的主要不良反应
药物性肝损伤（ drug-induced liver injury ， DILI ）
由于结核病的治疗需要多药联合，副作用多发，其中肝损伤是主要不良反应。
异烟肼、利福平和吡嗪酰胺诱发的肝损伤发病率和死亡率高（ 6% ～ 12% ）

Am J Respir Crit Care Med ， 2002 ， 166 ： 916-919.

 二、现有抗结核药物

异烟肼的肝毒性
 代谢产物引起肝毒性
N- 乙酰转移酶 2 水解酶
异烟肼 乙酰异烟肼 乙酰肼

 线粒体氧化应激致肝损伤
长时间给予大鼠高剂量的异烟肼后，与正常对照组比较，给药组尿样中葡萄糖和
牛磺酸显著增加， 2- 酮戊二酸和柠檬酸显著降低，表明异烟肼引起的肝损伤与
线粒体功能受损、三羧酸循环中能量代谢异常及葡萄糖代谢紊乱有关。
 二、现有抗结核药物

异烟肼的肝毒性
免疫反应引起损伤
异烟肼通过自身氧化与血清白蛋白结合，在血清白蛋白中再与赖氨酸残基形成异烟酰胺加合物，
这种共价复合物可激活肝细胞中的特异性免疫信号通路，最后导致免疫反应和组织损伤。

细胞代谢紊乱致肝损伤
可通过直接或间接毒性作用引起肝细胞代谢紊乱，从而发生肝损伤。
 二、现有抗结核药物

利福平的肝毒性
细胞代谢紊乱致肝损伤
利福平可通过干扰胆汁酸和胆红素的代谢来影响胆红素排泄而引起体内结合性高胆红素血症。异烟肼
和利福平联用可造成血红素的生成途径紊乱，引起肝毒素原卟啉Ⅸ的累积而导诱导肝损伤的发生。

线粒体氧化应激致肝损伤
给予利福平的小鼠随着利福平的浓度增加，电镜下可见线粒体肿胀，提示线粒体可能参与利福平诱导
的肝损伤。

免疫反应引起肝损伤
在接受异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联合治疗的结核病肝损伤患者中发现阳性淋巴细胞转化试验
（ LTTs ）呈阳性，提示肝损伤是免疫介导的。
 二、现有抗结核药物

吡嗪酰胺的肝毒性
代谢产物引起肝毒性
吡嗪酸是吡嗪酰胺主要代谢产物，具有较强的抗结核活性，但是吡嗪酸和 5- 羟基吡嗪酸（ 5-OH-
PA ）可以对体外正常人肝细胞产生不同程度的肝损伤。

内质网应激与肝损伤
吡嗪酰胺引起内质网应激相关蛋白表达下降，并且吡嗪酰胺诱导细胞凋亡的作用减弱，提示吡嗪酰
胺通过降低 4- 苯基丁酸水平抑制 PERK-eIF2α-ATF4-CHOP 途径引起肝损伤。

免疫反应引起肝损伤
吡嗪酰胺对斑马鱼幼鱼的肝脏毒性及其毒性机制研究中发现，炎症因子 TNF-α 和 TGF-β 显著升
高，可见吡嗪酰胺诱导的肝损伤与免疫反应密切相关。
 二、现有抗结核药物

 乙胺丁醇

最常见的不良反应是视神经损伤和外周神经炎等，很少引起肝损伤。
视神经损伤可致双侧偏盲，视力减退，色觉障碍和中央视力丧失等。

此外，乙胺丁醇还可引起急性致命性的溶血性贫血。
 二、现有抗结核药物

2 、针对耐药结核的药物
RR⁃TB ：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药敏试验证实对利福平耐药
的结核病。
MDR⁃TB ：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药敏试验证实至少同时对
异烟肼和利福平耐药的结核病。
XDR⁃TB ：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外药敏试验证实除至少同时
对异烟肼和利福平耐药外，还对任何喹诺酮类药物耐药，以及
3 种二
线注射类药物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少 1
种耐药
的结核病。
 二、现有抗结核药物

2 、针对耐药结核的药物
A 组（首选药物）：左氧氟沙星（ levofloxacin ， Lfx ）或莫西沙星（ moxifloxacin ， Mfx ）、
贝达喹啉（ bedaquilin ， Bdq ）和利奈唑胺（ linezolid ， Lzd ）。
B 组（次选药物）：氯法齐明（ clofazinmine ， Cfz ）、环丝氨酸（ cycloserine ， Cs ）。
C 组（备选药物）：吡嗪酰胺（ pyrazinamide ， Z ）、乙胺丁醇（ ethambutol ， E ）、
德拉马尼（ delamanid ， Dlm ）、丙硫异烟胺（ protionamid ， Pto ）、
阿米卡星（ amikacin ， Am ）或卷曲霉素（ capreomycin ， Cm ）、
对氨基水杨酸（ p⁃aminosalicylic acid ， PAS ）、
亚胺培南 / 西司他丁（ imipenem /cilastatin ， Ipm⁃Cln ）或美罗培南
（ meropenem, Mpm ）
16 种药物
 二、现有抗结核药物

2 、针对耐药结核的药物
长程 MDR⁃TB 治疗方案：

指至少由 4 种有效抗结核药物组成的 18~20 个月的治疗方案。

该方案适合于所有 MDR⁃TB 或 RR⁃TB 患者。
选药原则：应根据药物的有效性和安全性、 DST 方法的可靠性及结果的可信度、患者
既往用药史、药物耐受性及潜在的药物间相互作用等选用药物。选药顺序：首先选用所
有的 A 组 3 种药物，再选用 B 组 2 种药物，若 A 和 B 组中的药物不能使用时可以选 C
组药物，以组成有效的治疗方案；口服药物优先于注射剂；强化期至少由 4 种有效药物
组成，巩固期至少选 3 种药物；同一类药物不能联合使用。
 二、现有抗结核药物

长程 MDR⁃TB 治疗方案
方案一（全程口服方案）：

6 个月 Lfx （ Mfx ） Bdq Lzd Cfz Cs/12 个月 Lfx （ Mfx ） Lzd

Cfz Cs
方案二（含注射剂方案）：

6 个月 Lfx （ Mfx ） Bdq （ Lzd ） Cfz （ Cs ） Pto

Z （ E ） Am （ Cm ） / 12 个月 Lfx （ Mfx ） Cfz （ Cs ） Pto
Z（E）
 二、现有抗结核药物

短程 MDR⁃TB 治疗方案：指疗程为 9~12 个月的治疗方案。

 适用人群：未接受或接受二线抗结核药物治疗不足 1 个月的新诊断的
MDR⁃TB 或 RR⁃TB 患者。
 不适用人群：（ 1 ）对 MDR⁃TB 短程方案中任何一种药物耐药的 MDR⁃TB
或 RR⁃TB 患者；（ 2 ）使用过方案中 1 种或多种二线药物超过 1 个月（除非
已经证实对这些二线药物敏感）的 MDR⁃TB 或 RR⁃TB 患者；（ 3 ）对短程
MDR⁃TB 方案中的任何药物不能耐受或存在药物毒性风险（如药物间的相互
作用）的 MDR⁃TB 或 RR⁃TB 患者；（ 4 ）合并妊娠 MDR⁃TB 或 RR⁃TB
患者；（ 5 ）合并血行播散性结核病、中枢神经系统结核病，或合并 HIV 感
染的肺外结核病的 MDR⁃TB 或 RR⁃TB 患者。
 二、现有抗结核药物

短程 MDR⁃TB 治疗方案：
 方案一：

4~6 个月 Am （ Cm ） Mfx （ Lfx ） Pto Cfz Z Hhigh⁃dose E / 5 个月

Mfx （ Lfx ） Cfz Z E 。
 方案二（基于 Z 敏感的方案）：

当感染的结核分枝杆菌对 Z 敏感时，且符合短程治疗其他条件的情况下，可采用
以下方案： 6 个月 Am （ Cm ） Lfx （ Mfx ） Pto Z Lzd （ Cfz/Cs ） /6 个月
Lfx （ Mfx ） Pto Z Lzd （ Cfz/Cs ）
 二、现有抗结核药物

现有抗结核药物的问题
 易耐药
 副作用大
 治疗周期长
 患者依从性差

临床迫切需要具有新型作用机制的抗结核病药物，尤其是能用于
潜伏性结核杆菌感染患者化学预防及对多药耐药和广泛耐药肺结
核治疗有效的抗结核病新药
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向细胞壁合成

DprE1 ， MmpL3

 靶向能量代谢

ATP 合成酶、 QcrB

 靶向蛋白质合成

23S rRNA 、亮氨酰 -tRNA 合成酶 (LeuRS)

 其它
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向细胞壁合成

DprE1(decaprenyl-phospho-β-D-ribose oxidase)

O
NO2 NO2 N
O
S N S N

N N
F3 C F3C
O O

BTZ-043 PBTZ-169
临床 I 期研究 临床Ⅱ期研究 对 Mtb H37Rv 菌株的 MIC 为 0.3 ng/mL ，并且
与贝达喹啉、氯法齐明、德拉马尼均有协同作用
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向细胞壁合成

DprE1(decaprenyl-phospho-β-D-ribose oxidase)

OPC-167832 是靶向 DprE1 的一种 3,4- 二氢卡司丁酮衍生物。

其对实验室菌株以及临床分离耐药菌株的 MIC 范围为 0.24-2 ng/mL 。
OPC-167832 与德拉马尼等其他抗结核新药的联用比标准治疗方案更有效 , 具有
缩短治疗时间 , 提高治疗效果的潜力。

临床Ⅰ期研究
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向细胞壁合成

DprE1(decaprenyl-phospho-β-D-ribose oxidase)

TBA-7371 是氮杂吲哚类化合物，是 DprE1 的非共价抑制剂。

MIC 为 0.78-3.12 μmol/L 。
对 CYP450 酶无抑制作用 , 有利于联合用药。

临床 II 期研究
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向细胞壁合成

MmpL3(Mycobacterial membrane protein Large 3) ，是将分枝菌酸转运

到细胞壁所需的转运蛋白。

属于乙二胺类化合物
 MIC≤0.2 μg/mL 对于临床上分离的 MDR-TB 以及 XDR-TB 菌株也有活
性。
 它可以杀死巨噬细胞内的 Mtb, 其作用优于乙胺丁醇 , 和异烟肼相当。
临床 II 期研究  在最小抑菌浓度下，可以使细胞内 Mtb 降低 99% 。
 与利福平、异烟肼均有协同作用。
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向细胞壁合成

由日本大冢制药公司 (Otsuka Pharmaceutical) 研发

硝基咪唑类，作用机制为抑制分枝菌酸的合成
对 H37Rv 菌株的 MIC 为 0.012 μg/mL
对 CYP450 酶无抑制或诱导作用 , 所以它能够与其他药物联
用，
德拉马尼 包括会诱导 CYP450 酶或者由 CYP450 酶代谢的抗 HIV 药
物
2014 年获得欧盟委员会的上市批准
2018 年经国家食品药品监督管理局批准在中国上市
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向细胞壁合成

作用机制是抑制 Mtb 蛋白质和分枝菌酸的合成

对敏感菌株以及多药耐药菌株的 MIC 为 0.031-0.531μg/mL
普托马尼对处于复制期和非复制期的 Mtb 均有杀菌活性，主要是由于其
代谢过程中能够产生活性氮物质 ( 如一氧化氮 ) ，是 Mtb 的呼吸毒素，
有助于对非复制期 Mtb 的杀灭。
2019 年 8 月 14 日 ,FDA 批准普托马尼与贝达喹啉和利奈唑胺联合（ Nix-
普托马尼（ PA-824 ） TB ）使用来治疗 XDR-TB 以及对其他疗法不耐受或无响应的 MDR-TB 。
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向能量代谢

ATP 合成酶
美国强生公司研发，是自 1970 年以来第 1 个具有新机制的抗结核新药

 2012 年， FDA 批准贝达喹啉用于 MDR-TB 的治疗。

 2013 年，当对其他治疗方案耐药或不耐受时， WHO 推荐贝达喹啉用
于 MDR-TB 的治疗。
 2016 年经国家食品药品监督管理局批准正式在中国市场上市。
贝达喹啉
贝达喹啉有 QT 间期延长的风险，应密切观察心脏不良事件的表现，监
测心电图等。
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向能量代谢

ATP 合成酶

 活性与贝达喹啉相当
 脂溶性降低
 清除率高
 QT 延长风险低

TBAJ-876
临床 I 期研究
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向能量代谢

QcrB

属于咪唑并吡啶酰胺类化合物
作用于细胞色素 bc1 复合物的亚基 QcrB ，中断结核杆菌呼
吸链的电子传递，从而影响结核杆菌的 ATP 合成，并最终
发挥抗结核作用。
Q203
临床Ⅱ期研究
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向蛋白质合成

23S rRNA
属于噁唑烷酮类类化合物
与 23S rRNA 结合 , 在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质的生物合
F O
成 , 导致结核菌死亡。
O
S N N H 抗结核活性较好 MIC≤0.125 μg/mL
N

O 与现有的抗结核药物没有交叉耐药性
Sutezolid 联合使用时可以显著增加杀菌活性，表明其具有缩短结核化疗
临床Ⅱ期研究
时间的潜力
Ⅰ 期临床试验研究中发现 Sutezolid 高效安全，耐受性良好
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向蛋白质合成

23S rRNA

F O Delpazolid(LCB01-0371) 是一种具有环状氨基腙的新型噁唑
N O
N N N 烷酮抗菌药，对于革兰阳性菌具有较好的活性。
OH
研究发现其也具有较强的抗结核活性。
LCB01-0371

临床Ⅱ期研究
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向蛋白质合成

23S rRNA

TBI-223 对人最主要的 5 种 CYPs 没有抑制作用 , 在人肝细胞中也

没有 CYP 诱导作用。
TBI-223 在动物实验中表现出较好的药代动力学性质和安全性
临床 I 期研究 28 天大鼠毒性研究中未观察到血液学变化或骨髓毒性。
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向蛋白质合成

23S rRNA

新型噁唑烷酮抗结核候选药物
抗结核活性强于利奈唑胺和 Sutezolid
对耐药菌（包括利奈唑胺耐药菌）有效
对主要 CYP450 酶无抑制
OTB-658 骨髓毒性低
临床 I 期研究
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 靶向蛋白质合成

亮氨酰 -tRNA 合成酶 (LeuRS)

对 LeuRS 的 IC50 为 0.20 μmol/ L ，对 Mtb H37Rv 菌株的 MIC 为

0.08 μM
I 期临床显示，单次给药和重复给药都有较高的安全性、良好的耐受
性以及较好的药代动力学性质。
临床Ⅱ期研究
 三、新型抗结核药物研发情况

新型抗结核药物的主要作用机制
 其它作用机制

CF3
O O
新型亚胺吩嗪类抗耐药结核药物

N N O
可能机制：通过与分枝杆菌的 DNA 结合抑制其转录而产生
N
N N 抑制分枝杆菌生长的效果；同时能抑制细胞的呼吸链并因
H
此抑制细菌生命过程所需的 ATP 的产生。

TBI-166
临床Ⅱ期研究 特点：脂溶性降低、体内代谢相对较快、皮肤染色减轻
 三、新型抗结核药物研发情况

其它处在临床前研究的新型抗结核药物

吲哚甲酰胺类化合物 NITD-304 ，其主要作用机制是通过抑制质膜转运子

MmpL3 ，从而抑制结核杆菌细胞壁的合成产生抗结核作用。
Cl
HN

N
 NITD-304 具有较好的代谢稳定性，对 H37Rv 菌株的 MIC50 为 0.015
Cl O
H
NITD-304 μM ，是异烟肼 (MIC50 ， 0.33 μM) 的 10 倍，而且对耐药菌株均有
效，
 毒性低，不抑制细胞色素 P-450 酶和 hERG 通道。
 小鼠急性感染结核杆菌模型中， 75 mg/kg 剂量下抗结核活性显著优于
乙胺丁醇 (100 mg/kg) 。
 三、新型抗结核药物研发情况

其它处在临床前研究的新型抗结核药物

Q203
作用靶点： QcrB
与氯苯吩嗪、利奈唑胺具有协同抗结核作用
对溃疡分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等非结核分枝杆菌有效

TB47
 三、新型抗结核药物研发情况

其它处在临床前研究的新型抗结核药物

O
N

N
作用靶标： Rv0678 （ MmpL5 调节子）和 Rv3683 （金属蛋

N
白酶）
与现有抗结核药物具有协同作用

N N
对 CYP3A4 无影响
对复制期和非复制期结核菌有效

FNDR-20081
 三、新型抗结核药物研发情况

其它处在临床前研究的新型抗结核药物

具有全新化学结构
作用靶标： M. tuberculosis Tryptophan Synthase (TrpAB)
正在进行 GLP 安全性评价

GSK839
 三、新型抗结核药物研发情况

其它处在临床前研究的新型抗结核药物

属于放线菌素类化合物
与现有抗结核药物无交叉耐药
对 MDR-TB 有效
代谢性质优异
Lee 1810 可以克服外排泵介导的耐药
与利福平 、吡嗪酰胺具有协同作用
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