上海交通大学学报（医学版）

1656 JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE)

Vol.40 No.12 Dec. 2020

综述

抗精神病药物诱发代谢综合征的 DNA 甲基化研究进展

# #
项思莹，李宁宁，徐一峰 ，陈剑华
上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海市精神心理疾病临床医学研究中心，上海 200030

[ 摘要 ] 精神分裂症患者更易合并代谢综合征，其发生和发展可能与基因和环境相互作用有关。抗精神病药物是精神分裂症主要治疗
手段，会引起相关基因 DNA 甲基化的改变，进而影响药物疗效或产生代谢不良反应。该文就 DNA 甲基化与精神分裂症合并代谢综
合征之间的关系进行综述。
[ 关键词 ] 抗精神病药物；精神分裂症；代谢综合征；DNA 甲基化
[DOI] 10.3969/j.issn.1674-8115.2020.12.016  [ 中图分类号 ] R749.3 [ 文献标志码 ] A

Advances in DNA methylation mechanism of antipsychotic-induced metabolic syndrome

# #
XIANG Si-ying, LI Ning-ning, XU Yi-feng , CHEN Jian-hua
Shanghai Clinical Research Center for Mental Health, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of  Medicine, Shanghai 200030, China

[Abstract]  Schizophrenia patients are more likely to develop metabolic syndrome which is related to the interactions between gene and environment.
Antipsychotic drugs, the main treatments, can change the DNA methylation level of related genes and then influence the efficacy and adverse effects of
drugs. This article reviews the relationship between DNA methylation and schizophrenia with metabolic syndrome.
[Key words]  antipsychotic drug; schizophrenia; metabolic syndrome; DNA methylation

抗精神病药物是精神分裂症及其他伴有精神病性症状 病和 2 型糖尿病的患病风险，是导致精神障碍患者寿命缩
精神障碍的主要治疗手段，包括第一代（典型）和第二代 短的主要因素 [2]。
（非典型）药物。前者主要作用于中枢多巴胺 D2 受体，容 现代医学认为遗传因素、心理因素、环境因素是三大
易导致锥体外系不良反应。后者主要拮抗多巴胺和 5- 羟 重要致病因素，而环境及心理因素可通过表观遗传学修饰
色胺受体，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知症 改变相关基因的表达，参与疾病的发生与发展 [3-4]。表观遗
状均有一定疗效，且锥体外系不良反应较少见，因此被广 传现象多种多样，包括 DNA/RNA 甲基化、组蛋白修饰、
泛应用。精神分裂症患者需要长期服用抗精神病药物控制 非编码 RNA 等。其中，DNA 甲基化是真核生物中最稳定
症状、预防复发。然而，长期服用第二代抗精神病药物 且最具特征的表观修饰之一，指在 DNA 甲基转移酶作用
容易合并代谢综合征。以美国国家胆固醇教育计划（The 下将 S- 腺苷甲硫氨酸（甲基供体）中的甲基共价结合于
National Cholesterol Education Program，NCEP） 的 标 准， DNA 的特定位点，如胞嘧啶的第 5 位碳原子、腺嘌呤的
精神分裂症患者中有 40.9% 罹患代谢综合征，而一般人 第 6 位氮原子和鸟嘌呤的第 7 位氮原子等。当前研究最广
群中为 23.7% 。代谢综合征是一组代谢紊乱症候群，核
[1]
泛且最多见的位点是与启动子区域胞嘧啶 - 磷酸 - 鸟嘌呤
心症状包括中心性肥胖（腹部脂肪多）、高血压、高血糖、 （cytosine-phosphodiesterbond-guanine，CpG） 岛 中 胞 嘧
高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白，会增加心血管疾 啶第５位碳原子共价成５- 甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，

[ 基金项目 ] 国家重点研发计划（2016YFC1306900） ；国家自然科学基金（81871051，82071500）；上海市精神心理疾病临床医学研究中心项目（19MC1911100）；

上海市重性精神病重点实验室项目（13dz2260500）；上海申康医院发展中心临床科技创新项目（SHDC12017X12）；上海市青年拔尖人才支持计划；上海市精神卫
生中心临床研究中心项目（CRC2018DSJ01-4）。
[ 作者简介 ] 项思莹（1994—），女，硕士生；电子信箱：xiangsiying@sjtu.edu.cn。
[ 通信作者 ] 陈剑华，电子信箱：jianhua.chen@smhc.org.cn。徐一峰，电子信箱：xuyifeng@smhc.org.cn。# 为共同通信作者。
[Funding Information] National Key Research and Development Program (2016YFC1306900); National Natural Science Foundation of China (81871051, 82071500);
Project of Shanghai Clinical Research Center for Mental Health (19MC1911100); Project of Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders (13dz2260500); Clinical Science
and Technology Innovation Project of Shanghai Shenkang Hospital Development Center (SHDC12017X12); Shanghai Youth Top-notch Talent Support Program；Research
Project of Shanghai Mental Health Center (CRC2018DSJ01-4).
[Corresponding Author] CHEN Jian-hua, E-mail: jianhua.chen@smhc.org.cn. XU Yi-feng, Email: xuyifeng@smhc.org.cn. #Co-corresponding authors.

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项思莹，等    抗精神病药物诱发代谢综合征的 DNA 甲基化研究进展 1657

5mC）， 导 致 转 录 沉 寂；反 之，CpG 岛 去 甲 基 化 会 导 致 因组甲基化水平升高。Melka 等 [22] 发现，奥氮平能引起小

基因表达上调 [5]。CpG 二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类 鼠全基因组 DNA 甲基化改变，且大多数受影响的是组织
基因组中最容易发生突变的位点，大多处于甲基化修饰 特异性表达有关的基因。另一项研究 [23] 显示，氯氮平和
状态，但在环境因素影响下可能会发生变化 [6]。DNA 甲 舒必利会激活小鼠大脑 Reln 和 Gad1（Gad67）启动子去
基 化 状 态 是 一 种 动 态 平 衡， 由 写 入 蛋 白（ 如 DNMT1、 甲基化，这 2 个基因与皮质 γ- 氨基丁酸（γ-aminobutyric
、擦除蛋白（如 TET1、 acid，GABA）功能障碍相关，是精神分裂症的病理机制
DNMT3A、DNMT3B、DNMT3L）
TET2、TET3） 参 与 调 控， 并 由 识 别 蛋 白（ 如 MeCP2、 之一，但研究结果并未显示氟哌啶醇与奥氮平也能激活两
MBD1/2/4）进行读取 [7]。DNA 甲基化介导基因与环境的 者基因。
相互作用，调控基因表达，在协调组织分化、发育和实现
正常生理活动中均发挥重要作用，其异常可能与疾病相
3 抗精神病药物诱发代谢综合征与 DNA 甲基化
关 [8]。近年来，多项研究 [9-11] 已证实精神分裂症的发生与
基因 - 环境相互作用密切相关，易感基因的遗传变异与表 药物的不良反应是临床医师做出决策时必须考虑的因
观遗传修饰的相互作用产生重要影响。此外，个体 DNA 素。不同研究发现多个基因异常甲基化与代谢紊乱相关，
甲基化异常影响抗精神病药物的疗效，药物也可通过改变 有些基因本身也与精神分裂症相关 [24]。不同类型的基因，
相关基因的甲基化水平影响治疗效果 [12]。本文对精神分裂 其甲基化程度也不尽相同，因此导致的代谢疾病发生也有
症患者服用抗精神病药物引起的代谢不良反应与 DNA 甲 所差异。
基化的相关性做一综述。
3.1 亚甲基四氢叶酸还原酶与代谢综合征
叶 酸 是 一 种 水 溶 性 B 族 维 生 素， 参 与 DNA 的 合
1 精神分裂症与 DNA 甲基化
成、 修 复 和 甲 基 化。 亚 甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 酶（5，10-
DNA 甲基化被证明与多种神经精神疾病相关，例如 methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是一碳代谢
精神分裂症、孤独症、抑郁症、阿尔茨海默病等 [13-14]
。利 的关键酶，能将饮食摄入的叶酸代谢为 5- 甲基四氢叶酸，
用精神分裂症患者的尸脑、外周血液、唾液等样本探索 作为甲基供体参与同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）合
DNA 甲基化模式，通过全基因组测序或候选基因特定位 成 甲 硫 氨 酸（methionine，Met） 的 过 程。Met 在 甲 硫 氨
点的甲基化测序，结果发现精神分裂症患者外周血细胞 酸腺苷转移酶与腺嘌呤核苷三磷酸参与下合成 S- 腺苷甲
全 基 因 组 DNA 甲 基 化 程 度 降 低 [15]
，HTR1E、COMTD1、 硫 氨 酸（S-adenosyl methionine，SAM）， 经 DNA 甲 基 转
RELN、5HT2A 等 候选基因的启动子区域存在甲基化差 移酶脱甲基参与 DNA 甲基化。当 MTHFR 活性降低时，
异， 提 示 这 些 基 因 甲 基 化 异 常 可 能 参 与 精 神 分 裂 症 的 Hcy 无法经由一系列生化反应产生甲基，使 DNA 甲基化
发病 [16-18]
。 过程中所需的原材料生成减少；Hcy 的堆积进一步导致高
同型半胱氨酸血症，与心血管疾病发生相关 [25]。
MTHFR 基因有一种常见错义突变，即第四 外 显 子
2 抗精神病药物与 DNA 甲基化
677 位 由 C 变 T， 缬 氨 酸（valine，Val） 取 代 丙 氨 酸。
抗精神病药物与 DNA 甲基化的关系是双向互动的。 T/T 型影响酶的催化结构从而形成热不稳定的蛋白，功
DNA 甲基化会影响药物的治疗效果，抗精神病药物也会 能 降 低 约 70%， 而 杂 合 子 的 活 性 降 低 35 ％ [26]。 有 研
通过整体或特定基因的 DNA 甲基化修饰，影响基因的表 究 [27] 显示，在叶酸含量较高情况下，血浆 Hcy 总水平不
达。5- 羟色胺与多巴胺受体均是非典型抗精神病药物的主 受 MTHFR 基 因 型 影 响；而 在 叶 酸 含 量 较 低 时，T/T 纯
要作用位点。在患者唾液及尸脑样本中发现，抗精神病药 合突变型的 Hcy 与 S- 腺苷同型半胱氨酸（S-Adenosyl-L-
物可减轻 5-HT2AR、DTNBP1 启动子区域的异常 DNA 甲 homocysteine，SAH）显著高于 C/C 野生型，DNA 甲基化
[18-19] [20]
基化 ，这可能与治疗作用相关。而研究 报道大鼠在 降低。另一项研究 [28] 对精神分裂症患者的性别进行分层
服用奥氮平后，与多巴胺神经传递有关的 40 个基因中， 后，发现 T/T 型女性患者的全基因组甲基化水平最低，这
有一半发生了甲基化改变，这可能与奥氮平拮抗多巴胺 可能也是增加女性精神分裂症患者罹患代谢综合征风险的
D2 受体相关。Swathy 等 [21]
通过体外实验证明，抗精神病 原因之一。研究 [29-30] 提示，与叶酸相关的诱导 DNA 超甲
药物能下调靶向 DNA 甲基转移酶的微小 RNA，引起全基 基化的膳食补充剂能减轻体质量增加的风险，因此有望通

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过补充叶酸来改善精神分裂症患者的代谢综合征。 相关性，并未做更深入的机制探讨。

3.2 儿茶酚胺氧位甲基转移酶与代谢综合征
儿 茶 酚 胺 氧 位 甲 基 转 移 酶（catechol-O-methyl
transferase，COMT）是一种儿茶酚胺降解酶，也参与叶酸
代谢，协助 Met 转为 Hcy，引起 Hcy 含量升高
常见突变为第 158 号的 Met 取代 Val。该酶活性在 Val/Val
型患者中比 Met/Met 型高 30% ～ 50％
COMT 启动子甲基化水平与基因型相关，并受体力活动
的调节，Met 携带者甲基化水平显著升高，COMT 活性降
低；合并有代谢综合征的精神分裂症患者 COMT 基因甲基
化水平显著高于无代谢综合征的患者。
3.3 其他候选基因与代谢综合征
多项研究针对精神分裂症合并代谢综合征患者的外周
血样进行 DNA 甲基化分析，发现了不同程度的 DNA 甲
[33]
基 化 异 常。Burghardt 等
精神病药物 6 个月以上且未调整药物剂量，其中合并代
谢综合征患者 CDH22 甲基化有明显升高；此外，男性的
CCDC8 与 女 性 的 MAPK3K13 甲 基 化 均 有 改 变， 但 在 验
证集中只发现 CDH22 与 MAPK3K13 甲基化异常。Moons
等 [34]
则通过对 438 例精神分裂症患者的胰岛素样生长因
子 -2（insulin-like growth factor-2，IGF2）基因甲基化分析
发现，其与抗精神病药物引起的代谢综合征无相关性。另
有研究 [35] 认为，第 12 号染色体上的脂肪酰基辅酶 A 还原
酶 2 基因甲基化介导了抗精神病药物诱发胰岛素抵抗。在
接受非典型抗精神病药的患者中 AKT2 甲基化水平与胰岛
素抵抗正相关 [36]
。既往研究
的抗精神病药物对表观遗传修饰具有可复制、可变的影
响，脂肪质量由脂肪细胞体积和数量决定，脂质堆积导致
脂肪细胞增大，干细胞分化为脂肪细胞导致其数量增加，
抗精神病药物可能通过影响相关基因的甲基化参与上述 2
个过程，进而导致肥胖。而以上涉及抗精神病药物诱发代
谢综合征与 DNA 甲基化的研究，多数仅仅提及两者间的
4 结语
DNA 甲基化是高度动态化的过程，仅仅探讨特定样
[31]
。COMT 本在特定状态下的甲基化差异是远远不够的。精神分裂症
人群相较于正常人群有特定基因的甲基化异常，抗精神病
[32]
。有研究 [31]
证明 药物能靶向这些特定基因而起治疗作用。但是，抗精神病
药物也造成了代谢综合征不良反应相关基因的甲基化异
常，甲基化异常的调控因子（如写入、删除、识别蛋白）
有可能参与其中，其机制尚有待深入探索。
尽管越来越多的研究关注到精神分裂症合并代谢综合
[28-31, 33-37]
征 ，但仍有些问题没有答案：①合并代谢综合征
的危险因素不仅包括长期服用抗精神病药物，还包括久坐
不动、不良饮食结构等生活方式，这些是否也会影响表观
遗传学基础？②已知抗精神病药物能引起 DNA 甲基化改
报 道，96 例 患 者 使 用 单 一 抗 变，且与疾病相关，但相关性并不意味着因果关系，因此
需要更进一步实验来证明因果关系。③代谢综合征是多组
分的复杂疾病，一些精神障碍患者仅仅伴有血糖高、血脂
异常、胰岛素抵抗等单一病征，并未达到代谢综合征的诊
断，那这部分人群的 DNA 甲基化情况又是如何？例如，
在一般人群中，代谢综合征患者的脂肪组织中 LPL 基因高
甲基化，与三酰甘油浓度正相关 [38] ；饮食引起的肥胖症会
影响致肥胖基因如瘦素 [39]、SCD1[40]、LPK[41] 的甲基化；在
精神分裂症合并代谢综合征的患者中，这些基因的甲基化
与表达情况又是如何？
除了 DNA 甲基化外，RNA 甲基化也逐渐成为研究热
[37]
也表明，与肥胖密切相关 点，常见的修饰模式为甲基共价结合于腺嘌呤的第 6 位氮
原子，形成 N6- 甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A），
影响转录与翻译过程。目前已有研究发现肿瘤的发生和发
展与其密切相关，而涉及精神疾病的研究较少 [42]。有鉴于
此，期待有更多更全面的研究，探索甲基化在精神分裂症
合并代谢综合征的发生和发展中的直接作用，这将为制定
有效的药物治疗策略提供坚实的理论支持。

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[ 收稿日期 ] 2019-11-13 [ 本文编辑 ] 徐 敏
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