A Kallikrein-Kinin Rendszer, mint a

kardiovaszkuláris és vesefunkció szabályozója

Az autokrin, paracrin, endokrin és neuroendokrin hormonrendszerek segítenek a szív- és
érrendszeri és a vesefunkciók szabályozásában. Az ezen rendszerek közötti egyensúly
változása hipertóniát és célszervi károsodást okozhat, akár oka genetikai, környezeti, akár a
kettő kombinációja. Az endokrin és neuroendokrin vazopresszor hormonok, például a renin-
angiotenzin rendszer (RAS), az aldoszteron és a katecholaminok fontos szerepet játszanak a
vérnyomás szabályozásában, valamint a magas vérnyomás és a célszerv károsodásának
patogenezisében. Noha a vazodepresszoros autacoidok, például a kininek szerepe nincs
pontosan meghatározva, egyre több bizonyíték van arra, hogy ezek nemcsak a vérnyomás és a
veseműködés szempontjából kritikus fontosságúak, hanem a kardiovaszkuláris rendszer
átalakulásának is ellenállhatnak.

Itt elsősorban a kininekkel foglalkozunk, amelyek oligopeptidek, amelyek a bradykinin

aminosavszekvenciáját tartalmazzák. Kininogénekként ismert prekurzorokból állítják elő
olyan enzimek által, mint a szövetek (mirigyek) és a plazma kallikrein. A kininek néhány
hatását autacoidok, például eikozanoidok, nitrogén-oxid (NO), endotélium-eredetű
hiperpolarizáló faktor (EDHF) és / vagy szöveti plazminogén aktivátor († PA) közvetítik. A
kininek elősegítik a szív ischaemia elleni védelmet, és fontos szerepet játszanak az
angiotenzin konvertáló enzim (ACE) és az angiotenzin 1. típusú receptor blokkolók (ARB)
előkezelésében, valamint a kardiovaszkuláris és vese védő hatásában. De a kininek szerepe a
hipertónia patogenezisében továbbra is ellentmondásos. Az Utah-családok tanulmánya során
kiderült, hogy a domináns kallikrein gén, mely magas vizelettel történő kallikrein-ürüléssel
expresszálódik, az esszenciális hypertonia csökkent kockázatával jár. Ezenkívül a kutatók
azonosítottak egy restrikciós fragmens hosszúságú polimorfizmust (RFLP), amely
megkülönbözteti a spontán hipertóniás patkányok (SHR) egyik törzsében található kallikrein
géncsaládot a normotenzív barna norvég patkányok homológ génjéből és az ezekből az SHR-
ből származó rekombináns beltenyésztett aljzatokban. A barna norvég patkányok ezt az
RFLP-t a vérnyomás emelkedésével állítják elő. Azonban az emberek, patkányok és egerek,
akiknél a kallikrein-kinin-rendszer (KKS) egy vagy több összetevője hiányos, vagy a krónikus
KKS-blokádban nincs hipertónia. A vesében a kininek elengedhetetlenek a papilláris
véráramlás, valamint a víz és a nátrium kiválasztásának megfelelő szabályozásához. Úgy
tűnik, hogy a B 2 -KO egerek érzékenyebbek a só hipertenzinogén hatásaival szemben. A
kininek részt vesznek az ACE-gátlók akut vérnyomáscsökkentő hatásában, de krónikus
hatásukban nem (kivéve az mineralokortikoidátok által kiváltott magas vérnyomást).

Úgy tűnik, hogy a kininek szerepet játszanak a gyulladásos betegségek, például artritisz és
bőrgyulladás patogenezisében; a veleszületett immunitásra, mint a gyulladás közvetítőire
hatnak, elősegítve a dendritikus sejtek érését, amelyek aktiválják a test adaptív
immunrendszerét, és ezáltal stimulálják a gyulladást elősegítő mechanizmusokat. Másrészt a
NO- n keresztül ható kininek hozzájárulnak az ACE-gátlók érrendszeri védőhatásához a
neointima kialakulása során. Az ischaemia / reperfúzió által előidézett myocardialis
infarktusban a kinin előkezelés vagy ACE-gátlókkal történő kezelés után segít csökkenteni az
infarktus méretét. Az infarktus miatti szívelégtelenségben az ACE-gátlók terápiás hatásait
részben a kinin közvetíti az NO felszabadítása révén, míg az angiotenzin 2. típusú receptort
aktiváló gyógyszerek részben kininek és NO hatására hatnak. Így a kininek fontos szerepet
játszanak a szív- és érrendszeri és vesefunkció szabályozásában, valamint az ACE-gátlók és
az ARB-k számos, a célszerv károsodására gyakorolt jótékony hatása miatt magas vérnyomás
esetén.

Bevezetés
A kinint generáló rendszer

A kininogenázok, mint például a szövetek (mirigyek) és a plazma kallikreinek olyan enzimek,

amelyek kinineket generálnak kininogének néven ismert szubsztrátok hidrolizálásával,
amelyek nagy koncentrációban keringnek a plazmában. A kinineket gyorsan megsemmisíti
egy kinináznak nevezett peptidáz csoport ( 1. ábra ). A plazma és a szöveti kallikrein (TK)
mind a hatékony kininogenázok, mind a szerin proteázok. Az egyetlen gén a plazma
kallikreint kódolja, és létezik egy nagy mirigy kallikrein géncsalád; azonban a KLK1 az
egyetlen TK, amelyről ismert, hogy kinineket generál (a továbbiakban TK-ként vagy
egyszerűen kallikrein-ként).

A kininogén hasítás helye (szilárd nyilak) a fő kininogenázok (mirigy és plazma kallikrein)

által. A törött nyilak kininázokkal történő kininhasítás helyét jelzik (kinináz I, kinináz II,
semleges endopeptidázok 24.11 és 24.1 5, valamint aminopeptidázok). [Carretero és Scicli (
49 ) után módosítva.]

Plazma kallikrein-kinin rendszer

A plazma kallikrein, más néven Fletcher faktor, főként a májban fejeződik ki; a plazmában
zimogén formában (prekallikrein) található, és nemcsak biokémiailag, hanem
immunológiailag és funkcionálisan is különbözik a mirigyes kallikreintől. Előnyösen
felszabadítja a bradikinint a nagy molekulatömegű kininogénből (HMWK), amely Fitzgerald
faktor néven is ismert. A HMWK-val és a Hageman faktorral (XII faktor) együtt a plazma
kallikrein részt vesz a véralvadásban, a fibrinolízisben és a komplement rendszer esetleges
aktiválásában. A prolil-karboxipeptidáz (PRCP, más néven angiotenzináz C) egy
membránfehérje, amely aktiválja a plazma prekallikreint az endotélsejtekben ( 177 , 191 , 261
, 262 ), és az stimulusok, például lipopoliszacharid ( 185 ) tartós gyulladásos reakcióit felel
meg. A PRCP konstitutív módon expresszálódik az endotél sejtmembrán felületén, bár
eredetileg a lizoszómákból tisztították ( 126 , 245 ). Amikor a HMWK és a plazma
prekallikrein kötődik az endotél sejtmembránhoz, a PRCP gyorsan konvertálja a plazma
prekallikreint kallikreinné, felszabadítva a kinineket ( 262 , 317 ). Ez az út nem igényli a XII.
Tényezőt. Összességében a plazma kallikrein-HMWK rendszer, amely a bradikinin
felszabadulása révén hat, bekapcsolódhat a véráramlás helyi szabályozásába, valamint az
ACE-gátlók egyes hatásaiba. Másrészt, a plazma HMWK veleszületett hiányában (Fitzgerald
vonás) szenvedő betegek normál kininszintje van a vérükben ( 253 ). [A plazma kallikrein-
HMWK rendszer áttekintése: ( 69 , 119 , 277 ).]

Szövet (mirigy) kallikrein-kinin rendszer

A Kallikrein egy nagyon magas homológiájú szerinproteázok családjába tartozik, amelyek

géneit kifejezetten szorosan csoportosítják és tandemben elrendezik ugyanazon
kromoszómán. A kallikrein család becslések szerint legalább 3 gént tartalmaz az emberekben,
20 patkányban és 23-30 az egerekben, közülük sokan ál állatok ( 65 ). Ennek ellenére, hogy
erősen homológ aminosav-összetételük van, ezeknek a proteázoknak a többsége nem
kininogenáz és különböző szubsztrátokon hat. Például patkányokban a tonin az
angiotenzinogént hidrolizálja, és angiotenzin II-t hoz létre; míg az emberekben a prosztata-
specifikus antigén hidrolizálja a semenogelin-t, egy HMW petehólyagfehérjét ( 29 , 134 ).
Elkülönítettünk egy olyan submandibularis mirigy kallikreint, amely összekapcsolja az izolált
aorta gyűrűket és (mint a tonin) angiotenzin II-t generál ( 309 , 310 ), ami arra utal, hogy a
változó génexpresszió lokalizált régiói fontosak a kallikrein szubsztrát specifitásának és
esetleges működésének meghatározásában. [A mirigy-kallikrein-kininogén rendszer
molekuláris biológiájának áttekintése: ( 38 , 44 , 250 ).]

A valódi TK-t vagy KLK1-et egyetlen gén kódolja, amelynek öt exonja és négy intronja van.
A kallikrein géncsalád többi tagja hasonló exon és intronic szerkezetű, konzervált splice-
csomópontokkal. Annak ellenére, hogy az 5 'és a 3' szomszédos régiók nagyon homológok a
különféle gének között, ezek szabályozása és expressziós helye eltérő, ami arra utal, hogy az 5
'régió nukleotidszekvenciájának kis variációi jelentős hatással lehetnek a gén expressziójára .
Míg a kallikrein gén elsősorban a submandibularis mirigyben, a hasnyálmirigyben és a
vesében expresszálódik, kis mennyiségű kallikrein mRNS-t detektáltunk a szívben, az
érrendszeri szövetekben és a mellékvesékben a polimeráz láncreakción (PCR) ( 189 , 237 ). A
kalikreint és hasonló enzimeket találtak az artériákban és vénákban ( 190 ), a szívben ( 188 ),
az agyban ( 58 ), a lépben ( 57 ), a mellékvesékben ( 255 ) és a vérsejtekben ( 189 );
megfigyelték őket az agyalapi mirigyben ( 66 , 216 ), hasnyálmirigyben ( 84 ), vastagbélben
és vékonybélben ( 242 , 320 ), valamint nyál- és verejtékmirigyekben ( 106 ) exokrin
szekrécióval együtt. Ezen enzimek egy része valószínűleg valódi kallikrein volt, míg mások a
kallikrein család különálló tagjait képviselik.

Az immunreaktiv TK a plazmában található, elsősorban az inaktív formában; csak egy kis

rész marad aktív ( 88 , 131 , 219 , 220 , 254 ). Emberekben ( 210 ) és nyulakban ( 195 ) (a
vizeletben alkalmazott kallikrein 50% -a inaktív (zimogén), míg patkányokban a legtöbb aktív
( 187 ).) A TK kinéneket szabadíthat fel az alacsony molekulatömegű kininogénből (LMWK)
és HMWK: Az emberekben a TK felszabadítja a lys-bradikinint (kallidint), míg rágcsálókban
felszabadítja a bradikinint ( 11 , 172 ).

A kininogének (kallikrein szubsztrátumok) a kininek prekurzorai. A plazmában két fő forma

létezik: LMWK és HMWK ( 114 , 115 ). Mindkettő erősen gátolja a cisztein proteinázokat,
például a kalpaint és a katepszineket H, L és B ( 192 , 274 ). Patkányokban létezik egy
harmadik kininogén, t-kininogén néven, amely tripszinnel inkubálva szabadítja fel kinineket,
de nem szöveti vagy plazma kallikreinnel, és a gyulladás egyik fő akut reagense. Az összes
kininogén, beleértve az LMWK-t, a HMWK-t és a t-kininogént, szintén gátolja a tiol-
proteázokat, például a katepszin M, H-t és a kalpainokat ( 16 , 86 , 193 , 194 ). A HMWK
részt vesz a felület által aktivált koaguláció korai szakaszában (belső koagulációs út) ( 69 ,
120 , 277 ).

A kininek olyan oligopeptidek, amelyek a bradykinin szekvenciáját tartalmazzák, és főként

helyi hormonként működnek, mivel nagyon alacsony koncentrációban (1–50 fmol / ml)
keringnek és kininázok gyorsan hidrolizálják. A kininkoncentráció magasabb a vesében, a
szívben és az aortában (100–350 fmol / g) ( 37 ), ez alátámasztja azt a hipotézist, miszerint
ezek főként helyi hormonként működnek. Az eikoszanoidok, a salétrom-oxid (NO), az
endotéliumból származó hiperpolarizáló faktor (EDHF), a szöveti plazminogén aktivátor
(tPA) és a citokinek közvetítik az exogén módon beadott kininek legalább néhány hatását ( 62
, 268 , 280 , 291 , 292 ) ( ábra). 2 ).

A kininek a B 2 és B 1 receptorokon keresztül hatnak. A kininek ismert hatásainak többségét a

B2 receptor közvetíti, amelyek a különböző közvetítők felszabadításának stimulálásával
járnak: eikozanoidok, az endoteliális származékok hiperpolarizáló faktora (EDRF), salétrom-
oxid (NO), szöveti plazminogén aktivátor († PA), glükóz transzporter (GLU-1 és -2
[módosítva ( 42 ) -ből ).

A kininázok a vérben és más szövetekben található peptidázok, amelyek hidrolizálják a

kinineket és más peptideket ( 75 ). A legismertebb az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)
vagy kinináz II, amely az angiotenzin I-t II-ré alakítja és inaktiválja a kinint, N-acetil-széril-
aszpartil-lizil-prolint (Ac-SDKP), a P anyagot és más peptideket ( 74). , 75 ). Egy másik
fontos kinináz a semleges endopeptidáz 24.11 (NEP-24.11), más néven enkefalináz vagy
neprilizin, amely nemcsak a kinineket és enkefalininokat hidrolizálja, hanem elpusztítja a
pitvari natriureticus faktorot (ANF), az agyi natriuretic peptid (BNP) és az endotelin ( 267 ,
294). ). Kutatásaink szerint egy fontos vese-kinináz lehet, legalább patkányokban ( 290 ).
Amikor az NEP-24.15, az aminopeptidázokat és a karboxipeptidázokat in vivo elnyomják, az
endogén plazma kininek nem növekednek szignifikánsan, és felezési idejük kevesebb, mint 20
másodperc marad, ami arra utal, hogy más peptidázok is fontosak a kinin anyagcserében ( 113
). Így a kininek a plazmából történő eltávolítása összetettebb, mint az eredetileg gondoltak.

receptorok

A kinidinreceptorok legalább két altípusát jól jellemezték a bradykinin analógjainak

felhasználásával: B1 és B2 ( 221 , 225 ). Mindkettőt klónozták, és a G-proteinekhez kapcsolt
7 transzmembrán receptorok családjába tartoznak ( 165 ). A B 1 receptorok nagyon alacsony
sűrűséggel vannak jelen (vagy egyáltalán nem) a normál szövetben, de de novo
expresszálódnak és szintetizálódnak szöveti sérülés, gyulladás és lipopoliszacharidok, például
endotoxin beadása során. Egyes fajokban, beleértve a nyulakat is [lásd Marceau et al.
áttekintésre ( 155 )] közvetítik az izolált aorta és a mesenteriális artériák összehúzódását. Fő
agonistáik a des-Arg 9- bradykinin és a des-Arg 10 -allidin. A B2 receptorok a bradykinin
hatásainak nagy részét közvetítik, és a bradykinin és a kallidin (lys-bradykinin) fő receptorai.

Kinin antagonisták

Agonista és antagonista tulajdonságokkal rendelkező kinin-analógokkal végzett vizsgálatok

más kinin-receptorok létezésére utalnak ( 33 , 223 , 224 , 238 , 272 ). A prolin helyettesítése
D-fenilalaninnal a bradykinin 7. helyzetében állítólag B 2 -specifikus antagonistává vált,
miközben a Phe 8-ot a des-Arg 9 -BK-ban egy alifás vegyületet (Ala, Ile, Leu, D-Leu, norleucin
stb.) vagy telített ciklusos szénhidrogénlánc (ciklohexialanin) eredményes B1 antagonistákat
eredményez ( 155 , 222 ). A további módosítások révén egy nagyon erős és tartós B2 receptor
antagonistát hoztak létre, a DArg 0 - [Hyp 3 -Thi 5 -DTic 7 -Oic8] -bradykinint vagy ikatibantot
(Hoe-140) ( 301 ), amely fontos eszközévé vált. kininek tanulmányozására. A közelmúltban új
kinin antagonistákat fejlesztettek ki, ideértve a nempeptid ágenseket is a gyulladás,
hiperalgesia és még a rák lehetséges orális kezelésére ( 27 , 34 , 270 , 271 , 300 ).

Az emberekben a B2-receptort állítólag közvetlenül a kallikreinek és más szerin-proteázok

aktiválják, és ezt a hatást az ikatibant képes gátolni ( 103 ). Egyes ACE-gátlók nemcsak a
hidrolízis gátlásával, hanem a ACD és a B2 receptor közötti keresztbeszélés révén erősítik a
bradikinin hatását ( 158 ). A B2 heterodimereket képez az 1. típusú angiotenzin receptorral
(AT 1 ), fokozva annak aktiválását ( 5 ). Ennek a heterodimernek a stabilitását nem
befolyásolja a bradikinin vagy az angiotenzin vagy azok antagonistái ( 7 ). A B 2 komplexet
képez az endothel nitrogén-monoxid szintázzal (eNOS), elnyomva az NO-t, és ezt a hatást
megfordítja a bradykinin ( 116 ). Ezenkívül azt találták, hogy a B 2 közvetlenül
kölcsönhatásba lép az AT 2 ( 3 ), B 1 ( 15 ), ACE ( 236 ) és még más B 2 receptorokkal
(homodimereket képezve) ( 8 ). Mivel a preeklampsia összefüggésben van az AT 1 és B 2
heterodimerek növekedésével, amely közvetíteni tudja az angiotenzin II-re adott fokozott
választ ( 6 ), ésszerűnek tűnik azt feltételezni, hogy az AT 1 és a B 2 közötti kölcsönhatás
bizonyos körülmények között patofiziológiai szerepet játszhat. Hansen és mtsai. a
közelmúltban arról számoltak be, hogy a heterodimerizáció nem következik be természetes
következményeként, és a B 2 sem befolyásolja az AT 1 jelátvitelt ( 98 ). Ezért továbbra sem
tisztázott, hogy ezeknek a receptorok közötti interakcióknak (akár homológ
heterodimerizációnak) van-e valamilyen fiziológiai vagy kóros értéke.

Kinin agonisták

Számos tanulmány kimutatta, hogy a B2 kinin receptor blokkolása vagy génje deléciója
csökkentette az ACE-gátlók jótékony hatásait ( 21 , 35 , 40 , 70 , 142 , 146 , 163 , 311 ) (
308 ). Ezek a megfigyelések új tanulmányok kidolgozását eredményezte, amelyek
középpontjában a krónikusan infúziós bradykinin (BK) vagy szelektív B2 receptor agonisták
potenciális kardiovaszkuláris védőhatásai állnak, amelyek nagy mértékben ellenállnak a
peptidázok, például semleges endopeptidáz, ACE vagy karboxipeptidázok általi lebomlásnak.
E tanulmányok közül kettő a krónikus BK-infúzió hatását vizsgálta hipertóniás állatokban,
különös tekintettel (i) Ang II-indukált hipertóniára ( 204 ) és (ii) Dahl-só-érzékeny
patkányokra ( 59 ). Az első vizsgálatban az exogén BK (alacsony, közepes és nagy dózisok)
ellenezte az Ang II érrendszeri hatását, de nem tudta megakadályozni a végsó szervek
károsodását; a második vizsgálatban a BK infúzió a fibrozis és a gyulladás gátlásával
megvédte a veséket a só által kiváltott károsodásoktól. Mindkét vizsgálatban a BK nem volt
képes csökkenteni a vérnyomást. Manolis et al. ( 153 ) kimutatták, hogy a szelektív B2
receptor agonista krónikus infúziója csökkentette a miokardiális károsodás mértékét egerek
infarktusát követően. E tanulmányok egyike sem különböztette meg a kardiovaszkuláris
védelmet a B 2 receptorok aktiválásából származó proinflammatorikus hatásoktól (adaptív és
veleszületett immunrendszer). Ezért elengedhetetlen a B2 aktiváció szerepének alapos
meghatározása a dendritikus sejtekben és a T-limfociták különböző alcsoportjaiban, hogy
megteremtsük a biztonságos terápiás ablakot a kardioprotektiv és a gyulladás előtti hatások
között a BK agonistáival vagy a B2 analógjaival végzett kezelés vagy az ACE-gátlókat
tartalmazó terápia után. angiotenzin receptor blokkolók (ARB-k) ( 105 ).

Mivel a B 1 receptorokat történelmileg összekapcsolták a gyulladással és az algézissal, a

kutatók érthetően meglepődtek, hogy a B 1 aktivációja védte a központi idegrendszer (CNS)
gyulladásait azáltal, hogy korlátozza az infiltrációt az encephalitogén T-limfocitákkal,
bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy a B 1 agonisták javítja a krónikus gyulladásos betegségek,
például a sclerosis multiplex (MS) kezelését ( 249 ). Ez a hipotézis a kininreceptorok T-
limfocitákon történő expressziójának korai tanulmányaiból származhatott, amelyek azt
mutatták, hogy a B1 receptorok az MS folyamán fel vannak szabályozva, és egy B1 agonista
negatívan szabályozza a T-sejt vándorlást in vitro ( 217 ).
A Kallikrein-Kinin rendszer élettani szerepe
Összegyűjtött irodalom a ( 1 ) kininek és kallikrein elleni antitestekről, ( 2 ) kinin
antagonistákról és kinináz-gátlókról, ( 3 ) a kallikrein-kinin rendszer génkiütés (KO)
modelljeiről és ( 4 ) kininogénhiányos patkányokról, valamint spontánról Az emberek
genetikai mutációi lehetővé tették számunkra, hogy megvizsgáljuk a kininek szerepét
specifikus fiziológiai és kóros állapotokban.

A homozigóta TK-hiányos egerek vese hiperkalciuriát mutattak, és alacsony kalciumtartalmú

(Ca) étrendre történő alkalmazáskor hypocalcemiássá váltak, vagy a tubuláris Ca-
reabszorpció hibájának eredményeként ( 208 ). A B1 antagonistával kezelt B 2 - / - egerek
azonban nem változtak a vizelet Ca kiválasztásában, és normál módon alkalmazkodtak az
alacsony Ca táplálkozáshoz, ami arra utal, hogy a TK segíthet a vese tubuláris Ca
transzportjának szabályozásában egy nem-kinin-közvetített mechanizmuson keresztül.
Emberekben a funkcionális veszteség polimorfizmusa a TK gén 3. exonjánál az 53-as
pozícióban lévő aktív arginint hisztidinné (R53H) konvertálta, ami alacsonyabb kallikrein
aktivitást eredményez (50–60% -kal) az R53R-hez képest. alanyok ( 26 ). Ezekben a
betegekben a vastag emelkedő végtag fokozott bazális Ca-reabszorpciója ellensúlyozta a
távoli tubuluszavarokat, amikor furoszemiddel kezelték őket, amely gátolja a Na-K-Cl 2.
típusú ko-transzportert (NKCC2) és gátolja a Na-függő Ca- és Mg-reabszorpciót. ezáltal
megnövekszik a Ca továbbítása a disztális szegmensekbe. További farmakogenetikai
vizsgálatokra van azonban szükség, mielőtt kategorikusan kijelenthetjük, hogy a vese
rendellenes Ca-szabályozása ilyen esetekben okozati összefüggésben van a kallikrein
mutációval ( 26 ).

A kallikrein-kinin rendszer gyulladásban

A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy a szív- és érrendszeri betegségek

patogenezisében gyulladásos, például magas vérnyomás, célszerv károsodás, érelmeszesedés
és kardioinfarktus (MI) kardiovaszkuláris átalakulása ( 9 , 18 , 85 , 96 , 100 , 107 , 133 , 149 ,
157 , 182 , 201). 232 , 233 , 241 , 316 ). Sőt, már tudjuk, hogy az elhízás a magas vérnyomás,
az atherosclerosis és a rheumatoid arthritis kockázati tényezője, és most bizonyítékokkal
rendelkezünk arról is, hogy gyulladással is összefügg ( 56 , 259 , 305 ). Tehát pontosan
tudnunk kell, hogy a KKS hogyan vesz részt a test veleszületett és adaptív
immunrendszerében, mielőtt megérthetnénk annak szerepét a szív- és érrendszeri
betegségekben.

Az elmúlt 60 évben halmozott bizonyítékok támasztják alá, hogy a KKS hozzájárul a

gyulladás patogeneziséhez. A legeredményesebben Holton és Holton, Kellet és Lewis ( 109 ,
125 , 132 ) bebizonyította, hogy a bradykinin injekciók a subkután injekciók során az akut
gyulladás kardinalis jeleit reprezentálják: vazodilatáció (rubor és kalória), fokozott érrendszeri
permeabilitás (ezt bizonyítja) fehérjeben gazdag váladék, daganat vagy a sérült szöveteknek a
neutrofilek általi beszivárgása) és fájdalom. Ezenkívül a KKS komponensei megtalálhatók a
gyulladásos váladékokban is [áttekintéshez lásd ( 97 )]. Ezért azt javasolták, hogy a KKS
különféle összetevői mediátorok és / vagy modulátorok az ízületi gyulladásban ( 54 , 63 ,
263 ) [áttekintéshez lásd ( 166 )], pancreatitis ( 322 ), bőrgyulladás ( 209 ) , asztma ( 78 ),
rhinitis ( 71 ), allergiás betegségek ( 71 ), örökletes angioödéma ( 71 ), szepszis ( 211 ),
kolitisz ( 99 , 156 ) és sok más betegség [áttekintéshez lásd: ( 1 , 176 ) ].
A B1 és B2 receptor antagonisták kifejlesztése, a KKS specifikus komponenseinek genetikai
deléciója egerekben és kininogénhiányos patkányok felfedezése lehetővé tették a kutatók
számára, hogy megvizsgálják a KKS szerepét a gyulladásban. A B 1 vagy B 2 blokkolását
vagy delécióját védőhatással bírták a gyulladás kísérleti modelljeiben, beleértve (1) bakteriális
fertőzéseket ( 118 ), (2) parazitákat ( 246 ), (3) lipopoliszacharid-indukált akut vesegyulladást
( 17 ), (4) kapszaicin-indukált bőrgyulladás, amely mind a B 1 , mind a B 2 ( 209 ) delécióját
igényli, (5) streptozotocin-indukált cukorbetegség, ahol az inzulingyulladást állítólag B1 és
proteinuria B2 közvetítette ( 322). ), (6) Gram-negatív baktériumok által indukált
periodontitis, amelyet a 2. típusú Toll-szerű receptor (TLR2) és a B2 közötti keresztbeszélés
útján közvetít, és amely IFN-γ- vagy IL-17-termelő T-sejtek kialakulását eredményezte (
175 ), (7) 2,4,6-trinitrobenzolszulfonsav-indukálta gyulladásos bélbetegség, amelyet B1 ( 99 ),
(8) kísérleti artritisz ( 63 , 263 ), valamint humán rheumatoid és osteoid arthritis ( 54 , 166 ) (
3. ábra ).

A kininek részt vesznek a veleszületett / adaptív immunitás aktiválásában különféle akut és /

vagy krónikus gyulladásos betegségek esetén. Szövetkárosodás esetén a kininek a dendritikus
sejtek (DC) B 2 receptorok aktiválása révén olyan mechanizmust váltottak ki, amely a DC-k
érésével kapcsolatos, ideértve a gyulladás helyére történő migrációt, valamint a
gyulladásgátló citokinek és kemokinek, például IL-12 felszabadulását, amelyek elősegítik a
naiv CD4 + Th1 és CD8 + citotoxikus effektor T-sejtek (CETC-k), amelyek IFN-γ-t és más
proinflammatorikus citokineket termelnek, és eljutnak a fertőzött vagy sérült perifériás
szövetekbe, például a tüdőbe, a vesékbe, a szívbe vagy az agyba ( 244 ). [Módosítva Monteiro
et al. ( 175 ).] Szerzői jog 2009. Az Immunológusok Amerikai Egyesülete, Inc.

A kininek akut gyulladásos hatásait elsősorban a B2 receptor közvetíti ( 63 , 263 ), míg a

krónikus hatásokat a gyulladás által kiváltott B1 is közvetíti ( 17 , 99 , 154 , 209 ). A kininek
szabályozzák a kininogénkötő helyek expresszióját az endotélsejteken, tovább növelve a
kininogénkoncentrációt a gyulladás helyén ( 245 ). Ezenkívül a kininek gyulladásra gyakorolt
hatásait valószínűleg az NO, a prosztaglandinok, a hisztamin és a citokinek felszabadítása
közvetíti a fibroblasztok, makrofágok és hízósejtek által ( 104 , 176 ). A kapináris
permeabilitás kinin-indukált növekedése az arteriolák tágulásának, a kapilláris utáni venulák
összehúzódásának vagy az endotélium lezáródásának oka lehet. Noha ezen hatások nagy
részét a B2 aktiválása közvetíti, bizonyítékok vannak arra, hogy a B1 részt vehet a gyulladás
patogenezisében is. A B 1 receptorok káros ingerek, szöveti károsodások, citokinek vagy
magának a gyulladásnak eredményeként alakulhatnak ki, és a C-terminálisból származó
dezarginin aktiválhatja azokat ( 97 ). A kininek képesek súlyos fájdalmat kiváltani, amely, a
fentiek szerint, a gyulladás négy kardinalis egyik jele. Nemrégiben Liu et al. ( 139 ) javasolta
a gyulladásos fájdalom egyik lehetséges okait, bemutatva, hogy a bradykinin a B 2
receptorokon, a foszfolipáz C (PLC) keresztül hat és Ca felszabadul az intracelluláris
üzletekből az M-típusú K + csatornák bezárásához és a Ca 2+ -aktivált CI megnyitásához.
csatornákat (CaCC-k), ezáltal közvetlenül hatva a neuronokra, amelyek generálják a jeleket,
amelyeket a beteg fájdalomként él át.

A B2 receptoron keresztül ható bradykinin állítólag a dendritikus sejtek érését indukálja

(amelyek mind a veleszületett, mind az adaptív immunválaszokat stimulálják) és
felszabadítják az interleukin-12-et (IL-12), amely a T-sejt polarizációját hajtja végre ( 3.
ábra ). Így a bradykinin olyan jelet küldhet, amely aktiválja mind a veleszületett, mind az
adaptív immunválaszokat ( 12 , 175 ), ami fontosnak tűnik bizonyos fertőzések, például a
Trypanosoma cruzi és Listeria (pl. 118 , 174 ) megszerzett rezisztencia kialakulásához. Ilyen
módon a kininek valóban kettős szerepet játszhatnak: a gyulladáscsökkentést közvetíthetik az
ízületi gyulladásban és más állapotokban is, aktiválva a test adaptív immunválaszát, és
ugyanakkor hozzájárulhatnak egyes fertőzésekkel szemben szerzett ellenálláshoz.

Bizonyítékok vannak arra is, hogy a KKS védő szerepet játszik mind a kardiovaszkuláris
rendszerben, mind a vesében [áttekintést lásd: ( 42 , 48 )], mivel állítólag a kininek részt
vesznek az ACE-gátlók, ARB-k és kardiovaszkuláris és vesevédő hatásában. ischaemia /
reperfúziós előkondicionálás. Ugyanakkor a gyulladás mediátorává válnak ateroszklerózisban
( 201 ), magas vérnyomásban ( 96 ) és a célszervi károsodásokban ( 68 , 178 , 276 , 284 ,
297 ). Ezt a funkcionális kettősséget még nem kell kielégítően megmagyarázni. Lehetséges,
hogy a kininek alacsony koncentrációban autokrin és / vagy paracrin hormonként
viselkednek, védő hatást fejtenek ki közvetlenül vagy az NO és a prosztaglandinek
felszabadításával, amelyek javítják a véráramot; míg ha a kininek nagy koncentrációban
szabadulnak fel a szövetekbe, aktiválhatják mind a veleszületett, mind az adaptív
immunrendszert ( 243 , 244 , 246 ). Nemrégiben Duka et al. ( 72 ) beszámoltak arról, hogy az
MI-ben mind B 1, mind B 2 szükségesek ahhoz, hogy az ACE-gátlók kardioprotektív hatást
fejtsenek ki. Adataikat megerősítette az a megállapítás, hogy ezt a kardioprotektív hatást B 1 - /
-
egerekben nem észlelték; de ami különösen érdekes volt, felfedezésük, hogy ezeknek az
egereknek nemcsak az ACE-gátlókkal (ACEi) végzett kezelés után a szívvédelem hiánya volt
azonos, hanem a szívfunkció nagyobb romlása is a kezeletlen B 2 - / - egerekhez képest, ami
arra késztette a kutatókat, hogy ezt posztulálják. a B 1 fokozott szabályozása az ACE-gátlók
által a BK potencírozásának káros proinflammatorikus hatásait meghaladhatja a B 1 enyhe
értágító hatását (ami már a B 2- hez képest minimális) ( 72 ). Duka adatai ellentmondanak a B
-/-
2 receptorok icatibantnal való blokkolásával vagy B 2 egerekkel történő alkalmazásával (
143 , 311 ) kapott eredményekkel, amelyek valószínűleg a genetikai háttér különbségeivel
kapcsolatosak: egereik C57BL6 × 129 / Sv háttérrel rendelkeznek ( 72). ) összehasonlítva a
laboratóriumunkban használt 129SvEv egerekkel ( 311 ), C57BL / 6J egerekkel ( 307 , 308 )
és Lewis patkányokkal ( 143 ). Mindazonáltal Duka eredményei bizonyosan megfelelnek a B
1 receptorok proinflammatorális profiljának, amelyet kimutattak a kísérleti kolitiszben ( 99 ,
156 ). Nyilvánvalóan további munkát igényel annak meghatározása, hogy mely tényezők és
körülmények támogatják a KKS aktivációjával járó gyulladás vagy kardiovaszkuláris védelem
kialakulását.

A kallikrein-kinin rendszer az érrendszerben és a helyi véráramlás szabályozása

Az artériák és az erek kallikrein-szerű enzimet tartalmaznak, és mind a vaszkuláris szövetek,

mind a simaizomsejtek a tenyészetben tartalmaznak kallikrein mRNS-t ( 190 , 237 ). A
vaszkuláris simaizomsejtek a tenyészetben mind a kallikreint, mind a kininogént
felszabadítják ( 200 ). Így a KKS komponensei jelen vannak az érrendszerben, ahol fontos
szerepet játszhatnak az érrendszeri ellenállás szabályozásában. A kallikrein gént nem
tartalmazó egerekből izolált artériák jelentősen csökkent áramlással indukált dilatációt
mutattak a kontrollokhoz képest, ami arra utal, hogy az artériás fal KKS részt vesz ebben a
folyamatban ( 25 , 168 ). Emellett az emberekben a TK (R53H) részleges genetikai
deficienciájával a brachialis artéria befelé történő átalakulásával társult, amely alkalmatlanná
teszi alkalmazkodását a falnyírási stressz krónikus növekedéséhez, amely artériás diszfunkció
egy olyan formája, amely a betegek 5–7% -át érinti. Kaukázusi ( 13 ). Az ACE-gátlóknak a
kinin-indukálta vazodilatáció helyi potencírozására gyakorolt hatása részben annak
tulajdonítható, hogy megakadályozzák a bradykinin lebomlását és az endotéliumból származó
relaxáló faktorok (EDRF-ek), például az NO és a prosztaglandinok fokozott termelését.
Spontán hypertoniás patkányok (SHR) és kutya koszorúér-artériákban az ACE-gátlók
potenciálják az endotélium-függő relaxációt, amelyet a bradykinin idéz elő ( 67 , 173 ), amely
elsősorban az NO és / vagy az EDHF fokozott felszabadulásával jár. Az artériás endotélium
eltávolításakor a simaizomsejtek proliferálódnak a közegben, majd a belső elasztikus réteg
átjutnak az intimba, ahol neointimalis hiperpláziát okoznak, utánozva az ateroszklerózisban
tapasztalt érrendszeri változásokat. Az ACE-gátlók elnyomják a neointimaképződést ( 198 ,
215 ), és a kininek blokkolása vagy az NO-szintézis gátlása csökkenti azok védőhatását,
jelezve, hogy ezt a kininek helyi növekedése közvetítheti, amely stimulálja az NO
felszabadulását ( 76 , 77 ).

A kininek fontos szerepet játszanak a TK-ban gazdag szervek, például a submandibularis

mirigy, az uteroplacentális komplex és a vese véráramlásának helyi szabályozásában ( 23 ,
234 , 256 , 258 ). Azoknál a patkányoknál, amelyeket 48 órával korábban nephrectomizáltunk
a vese RAS kizárására, az angiotenzin I-t konvertáló enzim (kinináz II) gátlása szignifikánsan
növelte a submandibularis mirigy véráramát, de nem befolyásolta a vérnyomást.Ezzel
szemben 10 perccel a mirigy szimpatikus stimulálása után, hogy fokozza a vaszkuláris
kallikrein szekréciót, az ACE-inhibitor jelentősen csökkentette a vérnyomást és megemelte az
artériás vér kinin-koncentrációját ( 254 , 324 ). A véráramlás és a vérnyomás változásait
kininek és TK elleni antitestek blokkolták. Egy külön tanulmányban egy kinin antagonista
gátolta ugyanazon ACE-gátló hatását az alapmirigy véráramára; alacsony dózisok esetén az
antagonista nem okozott szignifikáns változást a véráramban, amikor az ACE-gátlót nem
adták be, míg nagy dózisoknál az alapveres véráram jelentősen csökkent ( 23).). Kinin
antitestekkel és antagonistákkal végzett vizsgálat egyértelműen kimutatta, hogy a kininek
paracrin hormonként működhetnek, szabályozva a véráramot a mirigyen, és hogy az ACE-
gátlók véráramra gyakorolt hatását a kinin közvetíti ( 23 ). Nephrectomizált vemhes
nyulakban, melyeket angiotenzin antagonistával adtak be, hogy blokkolják a méh RAS-t, az
ACE-gátlók mind a méh, mind a placentán a véráramot növelték és emelték az
immunoreaktiv PGE2 szintjét, míg ezeket a hatásokat kinin ellenanyag blokkolta ( 258 ). Ezen
felül kimutatták, hogy az endogén bradykinin és B2 receptorai fontos szerepet játszanak az
egerek traumás agykárosodásában, mivel közvetítik annak cerebrovaszkuláris hatásait
(ödéma, sejthalál, értágítás és / vagy a véráramlás változásai) ( 286 ), (323 ). Ezenkívül a
megnövekedett izom aktivitáshoz kapcsolódik a bradykinin szignifikánsan megnövekedett
intersticiális koncentrációja mind a vázizomban, mind a szomszédos inak körüli
kötőszövetben, alátámasztva azt az elképzelést, hogy mind a bradykinin, mind az adenozin
hozzájárul a vázizom testmozgás okozta hyperemia-hoz, és arra utal, hogy a bradykinin
segítik a véráramlás szabályozását a peritendinos szövetekben ( 130 ). Összegezve, ezek az
eredmények arra utalnak, hogy az endogén módon létrehozott kininek segítenek a vázizom, a
méh és az agyi véráramlás szabályozásában, akár közvetlenül, akár a prosztaglandinok
felszabadítása révén.

Kininek a vese véráramlásának szabályozásában

A kininek szintén fontos szerepet játszhatnak a vese véráramlásának szabályozásában.

Nátriumszegény kutyákban a vese kininek blokkolása a kinin antagonista alacsony dózisának
a vese artériába történő beadásával csökkent a vese véráramlása és a glomeruláris szűrési
sebesség (GFR) automatikus szabályozása nélkül a vérnyomás változása ( 19).). A véráramlás
változásait semlegesíthetjük egy ACE-gátló beadásával, ami arra utal, hogy (i) a kinin-
antagonista részleges agonista hatása miatt renin-felszabadulás közvetíti őket, vagy ii) a vese-
kininek megnövekedhetnek, amikor az ACE gátolták, ezáltal hatékonyabban versenyeztek az
antagonistával. A GFR autoregulációjának változásait az ACE-gátló nem változtatta meg, és
ezek valószínűleg az afferens és az efferent glomeruláris arterioláris rezisztencia, vagy a
szűrési együttható változásának következményei voltak ( 19).). Nemrégiben bebizonyítottuk,
hogy a vese efferens arteriolában a bradykinin dilatáló hatását az arachidonsav citokróm P450
metabolitjai, azaz epoxyeicosatrienoic savok (EET-k), és a bradykinin serkenti a
glomerulusokat egy másik citokróm P450 metabolit felszabadítására, a constricator 20-
exostroid. sav (20-HETE), és egy még ismeretlen dilatáló prosztaglandinnal együtt segítenek
a glomeruláris áramlás és az esetleges GFR szabályozásában ( 226 , 298 ).

Megvizsgáltuk a kininek szerepét a vese véráramlás-eloszlásának szabályozásában lézer-

Doppler áramlásmérővel ( 234). A kinin antagonista csökkentette a papilláris véráramot
anélkül, hogy megváltoztatta volna a külső kortikális véráramot, ami arra utal, hogy az
intrarenálisan képződött kininek a belső medulla véráramlás-szabályozásának fontos
alkotóelemei. Ez a tanulmány azt is kimutatta, hogy a RAS fontos szerepet játszik a papilláris
véráramlás szabályozásában; A kininek blokkolása után az enalaprilat szignifikánsan
megnövekedett az áramlással. Azt is megállapítottuk, hogy amikor mind az ACE, mind a
NEP-24.11 gátolták, az áramlás 50% -kal nőtt, szemben a 25% -kal, ha külön gátoltuk. Ezeket
a növekedéseket a kinin-antagonista gátolta, ami arra utal, hogy az ACE és az NEP-24.11
inhibitorok által indukált véráramlás növekedését az intersticiális térben megnövekedett
kininek közvetítették. Nem figyeltünk meg következetes hatást a víz vagy a nátrium
kiválasztására; még mindig,a vízkiválasztás általában kinin-antagonistával kezelt állatokban
csökken. Sőt, vannak további tanulmányok, amelyek alátámasztják ezt a hipotézist. Altatott
patkányokban a kininek blokkolása lelassította a vese véráramát (256 ). Kutyáknál, amikor a
kallikrein kiválasztódását nátriumhiány stimulálta, az intrarenálisan alkalmazott kinin
antagonista részlegesen blokkolta az enalaprilat vese véráramra gyakorolt hatását ( 319 ), ami
arra utal, hogy annak ellenére, hogy a RAS blokkolása a megnövekedett véráram jelentős
részét tette ki, az ACE-gátló hatására az endogén kininek jelentősen hozzájárultak a
komponenshez. Hasonló eredményeket jelentettek patkányokban, amikor a KKS-t
dezoxikortikoszteron stimulálta ( 181 ).

A nem vitatott vesében a kininek csekély szerepet játszanak a véráramlás szabályozásában;

Ha azonban a KKS-t alacsony nátrium-bevitel vagy mineralokortikoidok stimulálják, vagy ha
gátolják az endogén kinin lebontását, úgy tűnik, hogy a kininek segítik a véráram
szabályozását ( 197 , 282 ). Egy másik tanulmány szerint a kininek fontos szerepet játszanak a
papilláris véráramlás szabályozásában, és segíthetnek a GFR szabályozásában, amikor a vese
perfúziós nyomása csökken ( 283 ).

Kininek a víz és az elektrolit kiválasztásának szabályozásában

A renalis kallikrein a csatlakozó tubulusban található; jelentős mennyiségben szabadul fel és

ürül a vizelettel ( 195 , 196 , 251 ) ( 4. ábra ). A Kallikrein kinineket szabadít fel a disztális
nephron lumenébe, akár szűrt, akár ezen nephron szegmens fő sejtjeiben előállított kinogénből
( 82 , 252 ). Kinin receptorok szintén jelen vannak a gyűjtőcsatornában ( 281 ). Ezenkívül a
kallikrein felszabadul a nephron basolaterális oldalán, ahol felszabadíthatja a kinineket a
plazma kininogénekből ( 296 ). Az intersticiális vesefolyadék nagy koncentrációban tartalmaz
kinineket ( 266%)). A kininek szerepét a víz és a nátrium kiválasztás szabályozásában
megvizsgálták az intrarenális kininek növelésével, a kininek blokkolásával vagy a kinin
receptorokat vagy a TK-t expresszáló gének törlésével ( 121 , 160 , 170 , 208 , 239 ). A
kininek késői proximalis nephronba történő infúziója megduplázta az egyidejűleg adagolt 22
Na ( 121 ) kiválasztódását, ezt a prosztaglandinok ( 122 ) közvetítik , míg a kinin antagonista
ugyanazon nephron szegmensbe történő infúziója jelentősen csökkentette a 22 Na
visszanyerését ( 123).). A NEP-24.11-t (a nephronban lévő fő kinináz) gátló foszforamidon
szisztémás beadása megduplázta a vizelettel történő kinin kiválasztását; a diurezis 15% -kal, a
natriurezis 37% -kal ( 290 ). Bár ezek az adatok alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a
nephron megnövekedett kininjei fokozzák a víz intrarenális irányítását és az elektrolit
kiválasztását, az is lehetséges, hogy a foszforamidon hatását más peptidek, például ANF ( 279
) hidrolízisének gátlása közvetíti .
A kallikrein-kinin rendszer lokalizációja a nephron mentén. A Kallikreint az elfordított
összekötő tubulusban, a kininogéneket a gyűjtőcsatorna kortikális részében és a kinineket a
gyűjtőcsatorna mentén termelik. A szűrt vér kinineket elsősorban a proximalis tubulus mentén
elhelyezkedő kininázok pusztítják el. A kinin receptorok aktiválása a nephronban a
prosztaglandin E 2 (PGE 2 ) képződéséhez vezet a gyűjtőcsatorna medullaáris részén. A
nephron rajzát kedvesen Dr. William H. Beierwaltes készítette.

Az aprotinin infúzió gátolta a vizelet kallikrein enzimatikus aktivitását, de nem befolyásolta

az akut víz- vagy elektrolitkiválasztást euvolemikus és nátrium- vagy vízbővített
patkányokban ( 212 ). Átmenetileg a nátrium kiválasztódásának csökkenését figyelték meg
aprotinin adagolásakor mineralokortikoiddal kezelt patkányoknál ( 184 ) vagy kinin antitestek
alkalmazása sóoldatot kitágított patkányoknál ( 160).); ezeket az adatokat azonban óvatosan
kell értelmezni, mivel az ellenanyagok stimulálhatják a hisztamin felszabadulását,
anafilaktoid reakciót válthatnak ki, vagy HMW komplexet képezhetnek kininogénnel, amelyet
azután a nephronba raknak, és amelyek bármelyike megváltoztathatja a víz és a nátrium
kiválasztását. Ezen problémák elkerülése érdekében a kinin antitestek Fab fragmenseit
használjuk, amelyek gyorsan eloszlanak az extracelluláris folyadékban és kiválasztódnak a
vese által; emellett nem képeznek HMW komplexeket, és nem aktiválják a plazmában a
komplement és más proteolitikus rendszereket, csökkentve ezzel az anafilaktoid reakciók
kockázatát. Nem anesztetizált patkányokban a Fab fragmensek blokkolták a 100 ng
bradykinin vérnyomásra gyakorolt hatásának 70% -át, és gyorsan megjelentek a vizeletben,
ami arra utal, hogy nemcsak az ér- és intersticiális terekben, hanem a distalis nephron
lumenében semlegesítik a kinineket.Ezeket a Fab-fragmentumokat és egy kinin-antagonistát
olyan dezoxikortikoszteronnal és sóval (DOCA-sóval) kezelt patkányok vizsgálatához
használtuk, amelyek stimulálják a vese KKS-t. Mind a Fab fragmensek, mind a kinin
antagonista szignifikánsan csökkentette a vizeletmennyiséget és fokozta a vizelet
ozmolaritását; azonban csak a Fab fragmensek szignifikánsan csökkentik a vizelet nátrium
kiválasztását anélkül, hogy befolyásolták volna a vérnyomást, a vese véráramát vagy a GFR-t
(282 ). A kapott antidiuretikás hatás a kininek blokkolásának következménye lehet a
renovaszkuláris intersticiális térben, mivel a kinin antagonista valószínűleg a proximális
csőben hidrolizálódott, és soha nem érte el a disztális nephron lumenét. Másrészt, a Fab
fragmensek antiotriuretikus hatása lehet a kininek blokkolása miatt mind az érrendszeri, mind
az intersticiális, mind a húgyúti szakaszban, mivel az antitest a vizeletben jelent meg, és a
kinin antagonista nem volt antidiuretikás. Ebből arra következtetünk, hogy a kininek
elősegíthetik a víz és a nátrium kiválasztását, amikor a KKS stimulálódik. Normál, nem
érzéstelenített patkányokban a kininek blokkolása a lumenben a kallikreinnel szembeni
monoklonális antitestek Fab fragmentumaival csökkent a vizeletben a PGE 2 , az UV és az U
NaV. Az UV és U Na V változásai utánozták a PGE 2 változásait , arra utalva, hogy a kininek
natriuretic és diuretic hatásait részben a PGE 2 közvetíti ( 239 ).

A TK-ban hiányos egerekről állítólag hiányzik a γ-ENaC 70 kDa formája (epiteliális

nátriumcsatorna), ami összhangban áll a vese ENaC aktivitásának csökkentésével olyan
szövetekben, amelyek normálisan TK-t expresszálnak, mint például a kortikális
gyűjtőcsatorna; azonban hiányos egereken B 2 receptorok, a 70 kDa-os forma γ-ENaC volt
nagyobb mennyiségű, ami arra utal, hogy a hiányában TK-hiányos egerek nem kinin
közvetített ( 207 ). In vitro az EDRF felszabadulásának endoteliális sejtek stimulálása
bradykinin vagy acetilkolin alkalmazásával növelte a cGMP-t és gátolta a Na + transzportot a
kortikális gyűjtőcsatorna-sejtek révén ( 273 ). In vivo az EDRF felszabadulásának stimulálása
a bradikininnal natriurezist és diurezist okozott a GFR befolyásolása nélkül ( 128). Így úgy
tűnik, hogy kinin eljáró helyi hormonok hozzájárulnak a vesefunkció szabályozásában
hemodinamikai és kiválasztó funkcióval, akár közvetlenül, akár via felszabadulását PGE 2 és
EDRF.

Kininek a vérnyomás szabályozásában és a magas vérnyomás patogenezisében

A genetikai és a környezeti tényezők, amelyek a közvetítő fenotípusok révén hatnak, részt

vesznek a vérnyomás szabályozásában, a hipertónia etiológiájában és a célszerv
károsodásának kialakulásában. A vazoaktív rendszerek fontos alkotóelemei ezeknek a
közbenső fenotípusoknak. Helyi hormonként (intracrin, autokrin és paracrin) vagy endokrin
és neuroendokrin rendszerként működhetnek. Az intracrin kifejezés azt a hormont jelöli,
amely az őket szintetizáló sejtekben hat, például reaktív oxigéncsoportokat (O 2 -) és
protokongének termékei. Az autokrin szó azokat a hormonokat jelöli, amelyek a
sejtmembrán-receptorokon hatnak, ahol termelődnek, például növekedési faktorokat. A
paracrin hormonok a termelés helyének közelében működnek; ide tartoznak a kininek, az
eikozanoidok, a NO és az EDHF. Az endokrin hormonok, mint például az aldoszteron,
felszabadulnak az extracelluláris folyadékba, és hatással vannak a távoli szövetekre, bár
ezeknek mind autokrin, mind paracrin hatása lehet. Végül, a neuroendokrin hormonokat,
például a katecholaminokat a neuronok szabadítják fel, és a felszabadulás helyének közelében
vagy távol helyezkednek el.

A vérnyomás a vazopresszor és a vazodepresszor rendszerek egyensúlyának eredménye. Az

egyensúly megváltozása (i) magas vérnyomást, (ii) célszervi károsodást, (iii) hatástalan
vérnyomáscsökkentő kezelést vagy (iv) hipotenziót és sokkot okozhat. Ennek az
egyensúlynak a megváltozása oka lehet (i) genetikai tényezők, például a vazoaktív rendszer
egy vagy több génjének mutációja és / vagy (ii) környezeti tényezők, amelyek
megváltoztatják az vazoaktív rendszerek aktivitását. Az endokrin és neuroendokrin
vazopresszor rendszerek, például a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer és a
katecholaminok jól megalapozott és fontos szerepet játszanak a vérnyomás szabályozásában,
a hipertónia egyes formáinak patogenezisében és a célszerv károsodásában. A vazodepresszor
rendszerek szerepe kevésbé bizonyított; azonban,bizonyítékok arra utalnak, hogy ezek fontos
szerepet játszanak a véráramlás, a vesefunkció, a só által kiváltott magas vérnyomás és a
célszerv károsodás patogenezisében, valamint az ACE-gátlók és az ARB-k kardio-vese
védőhatásainak (49 , 145 , 203 , 311 , 312 ). A kininszövet koncentrációja a szövetben jóval
meghaladhatja a vér szintjét, és elképzelhetően hozzájárulhat az ACE-gátlók antihipertensív
és értágító hatásához emberben ( 130 , 203 ). A vazodepresszor hormonok, mint például a
kininek, az eicosanoidok, az NO, a szén-monoxid (CO) és az EDHF helyi
hormonrendszerként működnek, szemben a vazopresszor rendszerek hatásaival. Néhány
vazodepresszor, például pitvari (ANF), agyi (BNP) és C-típusú (CNP) natriuretikus peptidek
endokrin és helyi hormonként is működhetnek.

A szerepe a kallikrein-kinin rendszerben patogenezisében a hipertenzió tanulmányoztuk (i)

megmérjük a különböző összetevői a rendszer, (ii) a bradikinin B 2 receptor antagonisták, (iii)
egerekben a B 1 , B 2 , vagy mindkét törölve homológ rekombinációval, (iv) a TK gén
deléciójával és (v) kininogén hiányos patkányokkal. A KKS csökkent aktivitása szerepet
játszhat a magas vérnyomásban. A gyermekek alacsony vizelet-kallikrein-kiválasztása az
esszenciális hipertónia családi kórtörténetének egyik fő genetikai markere, és a magas
vizelettel járó kallikreinnel rendelkező gyermekek kevésbé valószínűleg genetikailag
hajlamosak a hipertóniára ( 264 , 289 , 304 , 321). Az SHR-ben a kallikrein géncsalád
restrikciós fragmens hosszúságú polimorfizmusa (RFLP) kapcsolódik a magas vérnyomáshoz
( 218 ), és a genetikai hipertónia számos modelljében csökkent a vizelet kallikrein
kiválasztása. A vizelet és / vagy artériás TK szintén csökkenthetõ renovaszkuláris
hipertóniában és genetikailag hipertóniás patkányokban ( 43 , 47 , 52 , 124 ). Annak ellenére,
hogy ezek a csökkentések másodlagos lehetnek a vérnyomás emelkedésével, a csökkent
vizelet-kallikrein (i) esszenciális hipertóniában szenvedő betegek normotenzív gyermekei, ii)
genetikailag hipertóniás patkányok és (iii) Dahl sóérzékeny patkányok esetében, akiknél még
nem alakult ki hipertónia ( 48 , 108 ,159 , 257 , 278 ) azt sugallja, hogy a csökkenés oka
mindegyik modellben különbözhet.

A keringő kinin koncentráció 5 és 50 pg / ml vér között van ( 253 ). Ezeket a koncentrációkat

legalább 100 pg-ra kell növelni emberben ( 28 ) és 1000 pg-ra patkányokban ( 240 ), hogy
akut módon csökkentsék a vérnyomást. Noha a vér kininszintje bizonyos körülmények között
emelkedhet, ritkán elég magas ahhoz, hogy megmagyarázza a vérnyomás változásait, kivéve a
nem-élettani helyzeteket, például az submandibularis mirigy szimpatikus idegének
stimulálását az ACE-gátlókkal kezelt állatokban (lásd a véráram szabályozásának
szakaszát). ). Így a kininek csak paracrin hormonként működhetnek, szabályozva a helyi
érrendszeri ellenállást és a szervek működését.

A korai vizsgálatokban a kinin-antagonisták nagy adagokban történő adagolása a legtöbb

vizsgált patkányban megemelte a vérnyomást, bár néhányukban vazodepresszív hatást
mutattak ( 22 ). Használtunk egy hatékonyabb antagonistát ( 20 ) - szintén nagy dózisokban -,
és megállapítottuk, hogy átmeneti kétfázisú választ vált ki: először egy kis nyomóhatást, majd
egy depressziós hatást ( 39).). Kisebb dózisok mellett - bár ez elegendő az exogén bradykinin
blokkolásához - ugyanaz az antagonista nem változtatta meg a normál vérnyomást. Ezek a
tanulmányok összeegyeztethetőnek tűnnek azzal a hipotézissel, hogy a kininek elősegítik a
vérnyomás szabályozását; azonban nyomóhatás elérése érdekében az antagonistát sokkal
nagyobb adagokban kell beadni, mint amennyire szükség van az exogén bradykinin
vazodepresszív hatásának blokkolására, ha a kötött kinineket el kell távolítani a szöveti
receptoroktól. Óvatosan kell értelmeznünk ezeket az adatokat, mivel nem zárhatjuk ki annak
lehetőségét, hogy ezeknek az antagonistáknak vazopresszor hatása van, amely nem függ össze
a kinin-blokkoló aktivitással. Kinin antitestekkel vagy Fab-fragmenseikkel végzett
kutatásaink azt mutatták, hogy bár részlegesen blokkolták a kininek vazodepresszort kifejtő
hatását, nem növelték akut vérnyomást ( 282( 160 ), ( 239 ).

A vérnyomást és a keringési funkciókat gyakran normális HMWK-hiányos patkányok és B 1 - /

-
vagy B 2 - / - egerek ( 171 , 229 , 230 ). Azon egerekben, amelyekben nincs TK, normális
vérnyomása van, és a szív felépítése és működése egyértelműen abnormális ( 168 ). Krónikus
blokádja B 2 receptorok hatásos és szelektív antagonista, ikatibantra nem növeli a vérnyomást
normális körülmények között, vagy olyan helyzetekben, amelyek kedveznek a magas
vérnyomás patkányokban, mint például a (i) a krónikus infúziós egy subpressor vagy presszor
dózisban angiotenzin II (Ang Ii., Ii. Magas sótartalmú étrend, vagy (iii) mineralokortikoidok
és só ( 148, 229 ). Azonban, más kutatók volt teljesen különböző eredményeket, aki
megállapította, hogy hiánya keringő kininogén vagy gátlását B 2 receptorok társul szignifikáns
vérnyomás-emelkedéseket normál körülmények között, vagy amikor az állatokat megtámadta
egy presszor szerrel vagy étrend ( 147 , 150 - 152 ).

Egerek a bradikinin B 2 receptor hagyni homológ rekombinációval (gén KO) kezdetben a

normális vérnyomás ( ábra. 5 ); azonban magas nátriumtartalmú étrenddel (8%) legalább 2
hónapig táplálkoznak ( 10 , 55 ). Így az alacsony kinin aktivitás részt vehet a só-érzékeny
magas vérnyomás kialakulásában és fenntartásában. Ezekben az egerekben azonban az
mineralokortikoidok (reninfüggetlen) vagy az aorta koarktáció (reninfüggő) által kiváltott
magas vérnyomás nem fokozódott ( 228 ). Mások azt is beszámolták, hogy mivel ezek az
egerek idősödnek, akkor normál nátrium-diéta mellett még magas vérnyomás és bal kamra
hipertrófia is kialakul ( 73).). Azonban, nem tudtunk megerősíteni, hogy a B 2 ablációs teszi
egerekben spontán hipertenzív ( 230 ), míg mások megpróbálták, de nem tudta megerősíteni,
hogy a B 2 -receptor a fő komponense az a normális vérnyomás fenntartása nyomás és a
kardiális struktúrát ( 55 , 170 , 228 ( 285 ). A B 1 , B 2 vagy mindkettő hiányában szenvedő
egerek , valamint az alacsony TK értékű egerek vérnyomás leolvasása hasonló volt a vad
típusú kontrollokhoz, megerősítve, hogy a kininek nem a vérnyomás fontos meghatározói (
285 ). Ezenfelül, az egerek hiányzik mind a B 1 és B 2nem mutatott szignifikáns változást a
vérnyomásban, amikor az étrendi sót megnövelték ( 32 ). Ez ellentétben áll a korábbi
megfigyelésekkel, amelyek kimutatták a magas sótartalmú étrend krónikus hipertóniás hatását
B 2 - / - egerekben ( 10 , 55 ), bár a magas sóbevitel eltérő időtartama beszámolhat e
különbségről. Valójában Alfie et al. ( 10 ) csak a magas hétsótartalmú 8 hetes étkezés után
figyelték meg a magas vérnyomást, míg Cervenka et al. ( 55 ) megkezdte a magas sótartalmú
étrendet a terhesség ideje alatt és négy hónapig folytatta, míg a B 1 / B 2 - / - egereket csak
magas hétsóval táplálták 5 hétig ( 32).). Nem tudjuk, hogy a B 1 - / - egerekben kialakulhat
magas vérnyomás, ha adott a magas só. Továbbá, bár a hiánya mind a B 1 és B 2 (mint a Akita
egerekben) súlyosbítja diabéteszes szövődmények, valamint az oxidatív stressz,
mitokondriális DNS-károsodás, és overexpressziója a fibrino-gén gének, ezek az egerek nem
mutattak a magas vérnyomás ( 117 ). Ezen túlmenően, a vad típusú egerek vagy egerek,
amelyekben a TK gént törölték, hasonló vérnyomás-emelkedést mutattak, amikor
renovaszkuláris hipertóniát indukáltak ( 129).), amely tovább alátámasztja azt az elképzelést,
miszerint a KKS normál körülmények között vagy hipertónia alatt csak csekély szerepet
játszik a vérnyomás szabályozásában. A kininogén-deficiens Brown Norway Katholiek
patkányokat (BNK), adagolása mineralokortikoid és a só vagy angiotenzin II jelentések
megnövekedett vérnyomás, hogy ugyanolyan mértékben, mint a patkányok egy normál KKS (
229 ), ellentmondó beszámolók a más kutatók által ( 150 - 152). Így a közzétett adatok
együttesen azt sugallják, hogy a kininek nem kritikus jelentőségűek a vérnyomás
szabályozásában, és nem is szükségesek a magas vérnyomás kialakulásához, kivéve talán a
sóérzékeny állatokat. Annak ellenére, hogy az adatok következetlenek, hiányoznak
meggyőzőbb bizonyítékok, ésszerűnek tűnik azt a következtetést levonni, hogy a KKS
krónikus blokádja nem okoz hipertóniát.

Bradykinin B 2 receptor knockout (- / -) és vad típusú ( + / + ) egerek napi és éjszakai átlagos

vérnyomása . A vérnyomást 24 órán át telemetrikus rendszerrel mértük (a Rhaleb NE és a
Carretero OA nem közzétett adatai).

A kininek szerepe az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő

hatásában
A kinin lebomlásának gátlása és más oligopeptidek hidrolízise hozzájárulhat az ACE-gátlók
vérnyomáscsökkentő hatásához. Noha az angiotenzin II képződés blokkolása fontos szerepet
játszik ebben a folyamatban, a kininek szerepe kevésbé bizonyított. Az orálisan aktív ACE-
gátlók hatékony vérnyomáscsökkentők, nemcsak magas reninű magas vérnyomás esetén,
hanem olyan klinikai és kísérleti modellekben is, amelyek nem érintik a szisztémás RAS-t (
45 , 162 ). Tehát hatásuk egy részét egy helyi RAS, kininek vagy más meghatározatlan
mechanizmus közvetítheti, mivel az ACE számos más peptidet hidrolizálhat ( 6. ábra ). Az
ACE-gátlók is fokozzák azok hatását kininek által közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek az B
2 -receptor (158 ).
Az ACE-nek több szubsztrátja van, és hidrolízisük gátlása magyarázhatja az ACE-gátlók
kardioprotektív hatását.

Az ACE-gátlókkal végzett kezelés után a vér kininjei változatlanok vagy mérsékelten

emelkednek ( 35 , 40 , 49 ) [áttekintéshez lásd: ( 36 , 50 )]. A vizeletben lévő kininek állítólag
következetesebben növekednek az ACE-gátló kezelés után, ami arra utal, hogy
vesekoncentrációjuk is növekszik ( 64 , 164 , 183 , 290 , 295 ), erősítve az ACE-gátlók
vérnyomáscsökkentő hatását azáltal, hogy megváltoztatja a renovaszkuláris rezisztenciát, és
növeli a nátrium- és vízkiválasztást. .

Tanulmányok bevonásával különböző kísérleti modellek a magas vérnyomás kimutatták,

hogy az akut vérnyomáscsökkentő hatását ACE-gátlók gyengített blokkolásával kininek akár
hightiter kinin antitestek ( 46 , 51 , 53 ), vagy egy B 2 -antagonista ( 35 , 40 , 70 ). A kinin
antagonisták részben megfordították a vérnyomáscsökkentő hatásaikat renovaszkuláris
hipertóniában szenvedő patkányokban is ( 21 ); Azonban hiánya B 2 receptorok nem
befolyásolta ACEi kezelés egerekben renovaszkuláris (2 vese-1 klip vagy 2K1C) magas
vérnyomás ( Fig. 7). Ez nem meglepő, mivel jól bebizonyosodott, hogy a RAS nagy szerepet
játszik a renovaszkuláris hipertónia kialakulásában. Megvizsgáltuk a kinineknek az enalaprilat
akut vérnyomáscsökkentő hatására olyan patkányokon történő súlyos hipertóniáját, akiket a
vese artériák közötti aorta ligáció váltott ki ( 40 ). Ebben a modellben a renin szükséges a
hipertónia patogenezisében ( 45 ); az akut és súlyos magas vérnyomás azonban eléggé
károsíthatja az endotéliumot a plazma kallikrein aktiválásához és a kininképződés
fokozásához. Megállapítottuk, hogy az enalaprilat 48 ± 6 mmHg-rel csökkentette az átlagos
vérnyomást a kontrollokban és 21 ± 4 mmHg-t a kinin antagonista csoportban ( P<0,01); az
artériás plazma kininjeit azonban az ACE-inhibitor nem változtatta szignifikánsan (41 ± 10
vs. 68 ± 20 pg / ml) ( 8. ábra ). Mint korábban jeleztük, ahhoz, hogy egy nem érzéstelenített
patkányban az átlagos vérnyomás csökkenjen, az artériás vérben lévő kinineknek legalább
1000 pg / ml-nek kell elérniük ( 240 ). Így az ACE-gátló hatásának oka lehet a szövet kininek
növekedése, amely szabályozhatja az érrendszeri ellenállást, mint paracrin hormonális
rendszer. Cachofeiro et al. ( 35) bebizonyította, hogy a bradikinin antagonistával vagy NO
szintézis gátlóval végzett előkezelés enyhítette mind a kaptopril, mind a ramipril akut
vérnyomáscsökkentő hatását az SHR-ben, míg a prosztaglandin szintézis gátló nem változott,
utalva arra, hogy ez a hatás a bradikininnek stimulálja az NO felszabadulását. Kutyákban
azonban a kininek prosztaglandinokon keresztül erősíthetik az ACE-gátlók akut hipotenzív
hatását ( 214 ).

Az ACE-gátló vérnyomáscsökkentő hatása bradykinin B 2 receptor knockout (- / -) egerekben.

A 2K-1C magas vérnyomású egereknek tiszta vizet (vivőanyagot) vagy ACE-gátlóval,
ramiprillrel (4 mg / kg / nap) összekevert vizet adtak, hogy 5 hetet megéljenek a vérnyomás
emelkedése után. Az ACE-gátló normalizálja a vérnyomást B-ben 2 - / - hipertóniás egerekben. *
P <0,001, 2K-1C, összehasonlítva az előzetes értékkel; ** P <0,001, 2K-1 C és 2K-1C +
ramipril. (Rhaleb NE és Carretero OA közzé nem tett adatok.)

A kininek szerepe az akut vérnyomáscsökkentésben egy ACE-gátlóval (enalaprilattal) súlyos

hipertóniában szenvedő patkányokban. Felül: Az ACE-gátló beadása előtt és után a vér kinin-
koncentrációja (C). Alul: Az átlagos vérnyomás az ACE-gátlás előtt és után, a nyitott és a zárt
körökben kinin-antagonistával vagy vivőanyaggal előkezelt patkányokat jelölnek. Az értékek
átlag ± SEM (alsó). [Újranyomva Carbonell et al. ( 40 ).]
Emberekben az ACE beiktatás / deléció polimorfizmusa az ACE gén 16. intronján fontos
lehet a bradykinin anyagcserében ( 179 ); Az ACE aktivitás az ACE delécióval rendelkező
egyéneknél magasabb, és korrelál a gyors bradikininin lebontással. Normotenzív és alacsony
vagy normál reninnel rendelkező vérnyomásos betegekben az aprotinin (a kallikrein és más
proteázok inhibitora) részlegesen gátolta a Captopril ( 199 ) akut vérnyomáscsökkentő hatását
. Noha ez Kinin-gátlásnak tudható be, más kutatók egy specifikus B 2 kinin-receptor
antagonistát (icatibant) tesztelték és megállapították, hogy az ACE-gátlók rövid távú
vérnyomás-hatása mind a normotenzív, mind a hipertóniás betegekben enyhült ( 87).), amely
arra utal, hogy az ACE-gátlók akut hatását részben a kininek közvetítik, amelyek közvetlenül
vagy a prosztaglandinok és az NO felszabadítása révén befolyásolják a helyi és perifériás
érrendszeri ellenállást.

A kininek hozzájárulása az ACE-gátlók krónikus vérnyomáscsökkentő hatásához azonban

továbbra is vitatott. Renovaszkuláris magas vérnyomás (2K1C) esetén a kinin receptorok
krónikus blokkolása befolyásolja a ramipril vérnyomáscsökkentő képességét ( 14 ). A
mineralokortikoid magas vérnyomás, ahol a KKS és ACE-aktivitás a jelentések
megnövekedett ( 180 ), a krónikus ACE inhibitorok egy kicsi, de jelentős
vérnyomáscsökkentő hatást, hogy lehet tompa végűvé blokkolásával a B 2 -receptor
ikatibanttal ( 41 , 229 ), ami arra utal, hogy a kininek lehet vonni ; hatástalanok azonban az
SHR ( 14 ) vagy az aorta coarctation által kiváltott magas vérnyomás ( 35 , 91)
szempontjából., 231 ). Ezért úgy tűnik, hogy a kininek szerepe az ACE-gátlók hosszú távú
vérnyomáscsökkentő hatásában a modelltől függ. Tudomásunk szerint nem végeztek krónikus
KKS blokád vizsgálatokat emberekben.

A kininek szerepe az ACE-gátlók cardialis antihipertróf hatásában

Kimutatták, hogy az ACE-gátlók megfordítják az LV hipertrófiát esszenciális hipertóniában

és a hipertónia különféle kísérleti modelljeiben, részben a csökkent utóterhelés miatt; azonban
a vérnyomáscsökkentő hatásukon kívül is csökkenthetik az angiotenzin II képződését, amely
stimulálja a különféle proto-ongéneket és növekedési faktorokat. A szív KKS szintén
erősítheti az ACE-gátlók szívre gyakorolt hatását. Azoknál a dózisoknál, amelyek nem
csökkentik a vérnyomást, megfordíthatják az LV hipertrófiát hipertóniás patkányokban az
aorta coarctation miatt ( 248 ); azonban közvetlen 24 órás mérésekre van szükség, mielőtt
biztosak lehetünk abban, hogy a vérnyomás nem csökken. Bár Linz és mtsai. beszámoltak
arról, hogy kinin antagonista alkalmazásával képesek megfordítani egy ACE-gátló
vérnyomáscsökkentő hatásait ( 136), ezt nem tudtuk megerősíteni ( 231 ). További
vizsgálatokra van szükség annak meghatározására, hogy az ACEi dózisok, amelyek nem
csökkentik a vérnyomást (24 órás ellenőrzés alatt), visszafordítják-e a szív hipertrófiát, és
hogy a kininek hozzájárulnak-e ehhez a hatáshoz. Az ACE-gátlókkal kezelt SHR szívében
mind a kapillárishossz, mind a sűrűség növekszik mind antihipertenzív, mind nem
antihipertenzív adagok mellett, és szilárd bizonyítékok vannak arra, hogy az angiotenzin II-
nek jelentős angiogén hatása is van ( 79 ); az ACE-gátlók kardioprotektív hatása a kapilláris
növekedésre azonban nem tulajdonítható kizárólag az angiotenzin II termelés gátlásának,
mivel Gohlke et al. megmutatta, hogy a B 2 blokádjaA szelektív antagonistával (icatibant)
rendelkező receptorok blokkolták az ACE-gátló hatásainak egy részét, ami arra utal, hogy a
megnövekedett kapilláris növekedés részben a kinineknek tulajdonítható ( 90 ) [áttekintésre
lásd: ( 287 )].
A kininek szerepe a miokardiális ischaemiaban, valamint az ischaemiás
előkondicionálás és az ACE-gátlók védőhatása

Humán és állati vizsgálatok egyaránt kimutatták, hogy a kininek felszabadulnak a szívből,

különösen az ischaemia során. Ennek kardioprotektív hatása lehet ( 102 , 186 , 202 );
Valójában, a vizsgálatok azt mutatták, hogy az intrakoronáriás bradykinin infúzió
szignifikánsan korlátozta az infarktus méretét, csökkentette a kamrai aritmiákat, javította a
szív teljesítményét és normalizálta a szívizom-anyagcserét ( 135 , 137 , 163 ).
Angioplasztikában szenvedő betegekben a ballonfúzió 1 percig (az ischaemiás
előkondicionálás szimulálása) 50-szeresére növekedett a koszorúér sinus kininje ( 203 ).
Szinte megduplázódott a szív intersticiális kininje a nem kondicionált ischaemiás szívhez
képest ( 202 ), míg a bradykinin infúziója a szívkoszorúér bypass graftálás (CABG) előtt
csökkentette a myocardialis reperfúziós sérülést, amint az jelez. a kreatinin-kináz miokardiális
izoenzimjének csökkenésével ( 299%) ). Sőt, már kimutatták, hogy a prekondicionálást
csökkentette az infarktus méretét, és-CHEMIA / reperfúziós sérülés egereken és patkányokon,
és ezek a hatások megszüntették, vagy jelentős mértékben gátolta a B 2 kinin receptor KO
egerek (B 2 - / - ), vagy HMWK-hiányos patkányokon ( 312 ). A TK hozzájárulhat az
előkondicionálás kardioprotektiv hatásához is, mivel a TK KO egerekben az infarktus
méretének csökkentése jelentősen csökkent (TK - / - ) ( 95 , 213), míg a TK gén szívbe történő
transzfekciója csökkentette az ischaemia / reperfúziós károsodást és javította a myocyták
túlélését ( 314 2 -receptor, kiváltó és / vagy a közvetítő intracelluláris jelátviteli útvonalak,
amelyek hozzájárulnak a kardioprotektív hatását prekondicionálás.). Összegezve, az
összegyűjtött adatok arra utalnak, hogy az ischaemiás előkondicionálás aktiválja a TK-t és /
vagy a plazma prekallikreint az endotélsejtekben, és kininek képződését okozza mind az
LMWK, mind a HMWK-ból. Ezek a kininek ezután a B-re hatnak

Az ACE-gátlók csökkentik az ischaemia / reperfúziós sérüléseket, ideértve az infarktus

méretét és a reperfúziós aritmiákat. Ezek a hatások nemcsak az angiotenzin II képződésének
blokkolását, hanem a kinin lebontásának blokkolását is magukban foglalják ( 101 , 142 , 143 ,
145 , 302 , 311 ); ezenfelül elképzelhető, hogy részben egy kinin-NO-függő mechanizmuson
keresztül közvetítik őket, mivel az NO vagy a prosztaglandin szintézisének gátlásával
elnyomhatják őket ( 140 , 144 ), és csökkent az eNOS gén KO egerekben ( 313). ).
Állatmodelljében ischaemia / reperfúziós sérülés, az ACE-gátlók csökkentette az infarktus
méretét és kamrai aritmiák és ezeknek a hatásoknak legyengített vagy megszüntette egyidejű
beadását B 2 antagonista ( 163 ) vagy a TK gén törlése ( 95 , 169 ).

A kininek kardioprotektiv hatása többféle módon közvetíthető. Az NO felszabadulását az

endotéliumból közvetlenül vagy prosztaglandinokon keresztül stimulálhatjuk ( 275 ). A
miokardiális ischaemia fokozott kinin felszabadulását, amihez nagyobb cGMP (indikátora NO
termelés) és a 6-keto-PGF 1α (a metabolitja prosztaciklin) ( 138 , 235 ), míg a blokkoló NO
vagy a prosztaglandin-szintézist csökkentették vagy megszüntették kardioprotektív ( 94 ,
293 ). A kininek javítják a szív anyagcserét azáltal, hogy növelik a nagy energiájú
foszfáttermelést és a szív glikogéntartalmát, amely közvetíthető az intracelluláris glükóz
transzporterek (GLUT1 és GLUT4) áthelyezésének megkönnyítésével és ezáltal a
glükózfelvétel növelésével ( 247 ) ( 227).). Ez azért fontos, mert az ischaemia során az
energiatermelés forrása a zsírsavak oxidációjától a glikolízisig változik. Kimutatták, hogy a
protein-kináz C (PKC) aktiválása is részt vesz az előkondicionálás védő mechanizmusában (
269 , 303 , 315 ). A kininek aktiválása foszforilálja a szekunder effektor, feltehetően ATP-
érzékeny káliumcsatornákat (K ATP). Amikor a kininek aktiválják a PKC-t, a K ATP- csatornák
megnyílnak, elősegítve a szívvédelmet az ischaemia / reperfúziós sérülésnek kitett szívekben (
30 , 167 ). Az ilyen reakciók kedvezően befolyásolhatják az ischaemiás epizódok során
fellépő funkcionális és anyagcsere-eseményeket, és védelmet nyújthatnak az ischaemia /
reperfúziós sérülések ellen.

A kininek szerepe az ACE-gátlók kardioprotektív hatásában szív-

elégtelenségben a MI utáni szakaszban

Nyilvánvaló bizonyíték van arra, hogy az ACE-gátlók csökkentik a morbiditást és mortalitást,

javítják a szívműködést, visszaszorítják az LV átalakulását és meghosszabbítják az életet
szívbetegségben szenvedő betegekben (HF), nemcsak a szívműködés javításában és a túlélés
növelésében, hanem a szívizom-újrainfarktus csökkentésében is ( 206 ). Mivel az ACE
inhibitorok megakadályozzák a kinin lebomlását a koronária keringés, az egyik feltételezés
az, hogy kininek serkentik NO és PGI 2 , amelyek fontos gátolják a vérlemezkék
aggregációját. Nagyon serkentik a tPA-t ( 89%) , 268), ezáltal aktiválja a plazmin és a
fibrinolízist. Bár az ACE-gátlók konkrét előnye az újrainfarktusban még mindig nem
tisztázott teljesen, ezek a hipotézisek minden bizonnyal új, ígéretes területet nyitnak meg a
kardiovaszkuláris kutatások területén. Megmutattuk, hogy a HF patkánymodelleiben a
műtéttel indukált MI következtében az ACE-gátlók javították a szívműködést és a csillapított
átalakulást, amit a megnövekedett kilökődés-frakció és csökkent LV-dilatáció, a myocyták
hipertrófiája és az intersticiális fibrózis bizonyít, és ezeket a jótékony szívhatásokat a
blokkolás csökkentette kininek ( 143 ). Továbbá, a B 2 - / - egerek ( ábra. 9 ) és kininogén-
hiányos patkányok utáni MI, ACE-inhibitorok nem vagy alig volt hatása ( 142 , 311). Bár
nem tudjuk pontosan, hogyan védik a kinineket a szív, a felhalmozódott bizonyítékok azt
sugallják, hogy a NO és / vagy a prosztaglandinok kinin-stimulált felszabadulása nagyrészt a
felelős. A kininek stimulált felszabaduló NO az egér szívizom és csökkent miokardiális
oxigénfogyasztást, de ezek a hatások által blokkolt egy B 2 kinin antagonista és a B 2 - / - egerek
voltak teljesen hiányoznak ( 146 ), míg az endoteliális NO-szintáz KO egerek ( Az eNOS - / - )
HF utáni ACEi kardioprotekciót majdnem megszüntették ( 141 ). Együttesen ezek az
eredmények azt sugallják, hogy kinin ható B 2 receptor keresztül Az NO felszabadulása fontos
szerepet játszik az ACE-gátlók kardioprotektív hatásában.

A legújabb jelentések azt sugallják, hogy a B- 1 receptorok is hozzájárulnak a kardiális

terápiás hatását ACE-gátlók ( 111 , 112 , 308 ). Megállapítottuk, hogy noha úgy tűnik, hogy
nem játszanak lényeges szerepet a szív hemodinamikájában és működésében normál
körülmények között vagy a HF kialakulása során, hozzájárulhatnak a morfológiai integritás
fenntartásához, mivel az egerek célzott B 1 delécióval (B 1 - / - ) a megnövekedett bazális LV
tömeg és kamra méretek, valamint az ACEi kardioprotekciója az MI indukciójával csökkent (
308 ). Az ACEi szintén képes felülszabályozni és közvetlenül aktiválni a B 1 receptorokat
tenyésztett sejtekben, valamint a szív és érrendszer (112 , 161-et ). A HEAWH aminosav-
szekvenciáját aktiválja a második extracelluláris hurokban [195–199. Aminosavak az emberi
receptorban], egy faj konzervált szekvenciája a B 1 receptorokban. Ez a szekvencia
megegyezik az ACE-ben és a Zn 2+ kofaktor összekapcsolásához szükséges más
metalloenzimekben lévő katalitikus domének konszenzusú pentamerikus HEXXH
szekvenciájával . Aktiválása B 1 receptorok ACE-gátlók által megnöveli a L-arginin-felvétel
és az elhúzódó NO felszabadulást tenyésztett endoteliális sejtek ( 110 , 112 ), hozzájárul a
terápiás hatását ACE-gátlók ( 110 , 112 ).
A kininek szerepe az angiotenzin receptor blokkolók kardioprotektiv
hatásában

Az Ang II receptorok két altípusát - AT 1 és AT 2 - azonosították. Az Ang II legtöbb biológiai

hatását az AT 1 közvetíti , míg kevésbé ismertek az AT 2 funkciójáról . Általában aktiválás az
AT 2 tartották kardioprotektív, részben a stimuláció kininek és NO / cGMP ( 92 , 127 , 260 ).
Kimutatták, hogy egér nyaki artériákban az áramlás-indukált dilatáció AT 2 - és kinin-függő,
mivel ez a hatás csökken olyan egereknél, amelyekben nincs TK (TK - / - ) vagy AT 2 receptor
(AT 2 - / - ) (24. ) Mind in vitro , és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy az Ang II képes
stimulálni a NO / cGMP termelést az érrendszerben és ezt a hatást blokkolja vagy egy AT 2 ,
vagy a kinin B 2 antagonista ( 2 , 205 , 260 ), ami arra utal, hogy az Ang II stimulált NO /
cGMP közvetíti keresztül aktiválása AT 2 és a megnövekedett endogén kininek. Azonban a
mechanizmus (ok) felelős AT 2 stimulált kinin felszabadulását nem teljesen tisztázott.
Tsutsumi et al. ( 288 ) arról számoltak be, hogy az AT 2 túlzott mértékben expresszálódika
vaszkuláris simaizom sejtek csökkent celluláris p H jár fokozott kininogenázoknak
aktivitással, ami arra utal, hogy létezik egy sav-optimális kininogenázoknak az egér aortában,
amely felelős a felszabadulását kininek az érrendszerből. Azonban, kérdéses, hogy ez az
enzim TK, mivel az optimális p H TK körülbelül 8,5. Ebben a tekintetben, ezért azt
vizsgáltuk, hogy aktiválása plazma prekallikrein által PRCP hozzájárul AT 2 stimulált kinin
felszabadulását, mivel PRCP egy ismert plazma prekallikreinaktivátornak az endothelium és
enzimaktivitás tűnik előfordulhat savas p H szintek ( 191 ). Mi transzfektált tenyésztett egér
koszorúér endotél sejtek az AT 2gén által hordozott egy adenovírus és megállapította, hogy
túlzott mértékű expressziója az AT 2 megnövekedett bradikinin felszabadulását társított
túlszabályzását PRCP mRNS és protein expresszió ( 318 ). A bradikinin felszabadulását
tovább növelte az aktiváló AT 2 egy specifikus agonistája, és ezt a hatást blokkoltuk PRCP
siRNS ( ábra. 10 ). A tanulmány azt bizonyítja, hogy az AT 2 stimulált bradikinin
felszabadulását közvetítik legalább részben át egy PRCP-függő mechanizmus.

Hatása prolylcarboxypeptidase (PRCP) gátlása egy siRNS bradikinin (BK) felszabadulás Ad-
AT 2 R-transzfektált egér koronária endoteliális sejtek (EC-k). (A) reprezentatív Western blot,
amely megmutatja a PRCP fehérje expresszióját (felül) és a PRCP fehérje kvantitatív
elemzését (alul); A PRCP SiRNS, de nem hevesített SiRNS (S-siRNS) szignifikánsan
blokkolta a PRCP expresszióját. (B) A bradykinin felszabadulásának meghajolt változása az
Ad-GFP-vel transzfektált sejtekhez képest; BK felszabadulás tovább növekedett, amikor az
Ad-AT 2 R-transzfektált EC kezeltük CGP42112A, szelektív AT 2 agonista (CGP; 0,1 umol /
l). SiRNS, de nem S-siRNS jelentős mértékben gátolta az Ad-AT 2 R-indukált bradikinin
felszabadulását, n = 4 [Újranyomott Zhu, Carretero, Yang et al., (318 ).]

Mivel blokád AT 1 növeli az Ang II, amely viszont aktiválja az AT 2 , ésszerűnek látszik, hogy
a kardioprotektív hatását ARB-k közvetítik részben kininek keresztül aktiválása AT 2 . Sőt, azt
találtuk, hogy az ARB-k jobb szívműködést és enyhíthető remodelling patkányokban HF
poszt-MI és ezek a hatások jelentősen mérsékelhetők egy AT 2 vagy B 2 antagonista ( 143 ),
vagy hiányos egereken AT 2 receptorok (AT 2 - / - ) ( 306 ). B 2 - / - vagy eNOS - / - használataegerek és
kininogén-hiányos patkányok, azt megerősítette, hogy hiányzik a kininek vagy endothelium-
eredetű NO csökkentette a kardioprotektív hatását ARB ( 141 , 145 , 311 ), ami arra utal, ezek
közvetítik nagy részben a megnövekedett kininek és NO keresztül AT 2 . Azt is találtuk, hogy
a B 1 részben közvetített terápiás hatásait ARB egerekben HF poszt-MI ( 308 ).
Mivel az Ang II kritikus szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, valamint a magas
vérnyomás patogenezisében, vigyáznunk kell, nehogy alábecsüljük mind a RAS, mind a KKS
hozzájárulását az ACE-gátlók hatásához, külön-külön és együttesen hatva ( 11. ábra ).
AbdAlla et al. számolt be, hogy mind az AT 1 és B 2 -vé önszerveződhet stabil
heterodimereket, növekvő G α Q és G α i (a két fő jelátviteli fehérjék által kiváltott AT 1 ), és
megváltoztatja a endocitótikus utak mindkét receptor ( 7). Úgy tűnik, hogy ez a szignáljavítás
első példája, amelyet két különböző vazoaktív hormon receptor heterodimerizációja vált ki.
Ezenkívül az AT 1 és a B 2 kölcsönhatása fokozza az Ang II nyomáshatását ( 7 ). Másrészt,
kölcsönhatását Ang ( 1 - 7 ) a bradikinin vált, mint egy endogén vérnyomáscsökkentő /
antitrophic mechanizmust, ellentétes számos hatását az Ang II által közvetített AT1 ( 80 , 81 ,
83 ). Ang ( 1 - 7 ) ható keresztül annak receptora Mas (eltér AT 1vagy AT 2 ) által indukált
bradikinin által mediált hipotenzió SHR és a normál patkányok ( 93 ), valamint a tágulat
sertés koszorúerek ( 4 , 31 ). Hasítása Ang I és II Ang ( 1 - 7 ) különböző endopeptidázok ( 60
, 61 ) egy másik módja kininek növelhetné a jótékony hatását ACE-inhibitorok vagy ARB-k.
Ezenkívül a kininek fontos szerepet játszhatnak az AT 2 ellenszabályozó védő hatásának
közvetítésében , amely az AT 1-t ( 143 , 306 ) ellenzi ( 265).). Ezért úgy tűnik, hogy szoros
kölcsönhatás van a kinin és az angiotenzin között a kardiovaszkuláris és a vesefunkció
szabályozásában.

A renin-angiotenzin és kallikrein-kinin rendszerek. Mindkét rendszerben egy szubsztrátot

korlátozott specifitású enzim hasít meg, felszabadítva egy peptidet, amely vagy már aktív
(lizbradykinin, bradykinin), vagy inaktív (angiotenzin I). Egy specifikus peptidázzal végzett
további feldolgozás után az angiotenzin I-t vazoaktív peptiddé alakítják (angiotenzin II). A
vaszoaktív peptideket viszont a peptidázok inaktiválják. Az angiotenzin-konvertáló enzim
mindkét rendszerben közös, de eltérő szerepet tölt be: az angiotenzin I-t az angiotenzin II -vé
dolgozza fel és ez a fő kinint inaktiváló peptidáz. [Liu et al. ( 143 ).]

Következtetés
Arra a következtetésre kell jutnunk, hogy a kininek nem játszanak alapvető szerepet a
hipertónia patogenezisében, mivel az emberek, patkányok és egerek, akiknél a KKS egy vagy
több alkotóeleme hiányzik, vagy krónikus KKS blokádot észlelnek, nem rendelkeznek
hipertóniával. A vese kininjei segítenek a papilláris véráramlás, valamint a víz és a nátrium
kiválasztódásának szabályozásában, ami megmagyarázza, hogy a B 2 -KO egerek miért sokkal
sóérzékenyebbek. A kininek a gyulladás erős mediátorai is, mivel közvetítik a gyulladás
kardinalus jeleit, főként indukálható B 1- en keresztül és bizonyos betegségeknél B 2. Míg a
kininek részt vesznek az ACE-gátlók akut vérnyomáscsökkentő hatásában, általában nem
vesznek részt krónikus hatásukban, kivéve az mineralokortikoid-só által indukált hipertóniát.
A NO- n keresztül ható kinin fokozza az ACE-gátlók érrendszeri védőhatását a neointima
kialakulása során. Az ischaemia / reperfúzió által termelt MI-ben a kininek fontos szerepet
játszanak az infarktus csökkentésében az előkondicionálás vagy az ACEi-kezelés után. A HF
másodlagos infarktus, a terápiás hatásait ACEi részben közvetíti kininek keresztül NO míg a
ARB-k oka részben az aktiválását AT 2 -n keresztülkininek és NO. Tehát a kininek fontos
szerepet játszanak a kardiovaszkuláris és vesefunkció szabályozásában, valamint az ACEi és
ARB sok jótékony hatásában.