Sejtes stressz- és stresszválaszok az

inzulinrezisztencia patogenezisében
Az inzulinrezisztencia (IR), amely a metabolikus szindróma kulcsfontosságú eleme, megelőzi
a cukorbetegség, kardiovaszkuláris és Alzheimer-kór kialakulását. Etiológiai útvonalait nem
határozták meg pontosan, bár számos hozzájárulási mechanizmus kialakult. Ez a cikk
összefoglalja ezeket a mechanizmusokat a hipotézisben, miszerint olyan tényezők, mint a
tápanyag-túlterhelés, a fizikai inaktivitás, a hipoxia, a pszichológiai stressz és a környezeti
szennyező anyagok, a celluláris stressz, a stresszválasz és a stressz-válasz rendellenességek
hálózatát indukálják, amelyek együttesen gátolják az inzulin jelátvitelt az inzulin
célsejtjeiben, beleértve az endoteliális sejtek, májsejtek, myocyták, hypotalamus neuronok és
adipociták. Az inzulinrezisztencia-indukáló celluláris stressz az oxidatív, nitrozatív, karbonil /
elektrofil, genotoxikus és endoplazmatikus retikulum stressz; a stresszválaszok magukban
foglalják az ubiquitin-proteaszóma útvonalat, a DNS károsodási reakciót, a kihajtogatott
protein választ, apoptózist, gyulladásos aktiválást és piroptózist, míg a diszregulált válaszok
között szerepel a hő sokk válasz, autofágia és nukleáris faktor eritroid-2-hez kapcsolódó
faktor 2 jelzés. Az inzulin célsejtek olyan metabolitokat is termelnek, amelyek súlyosbítják a
sejtek stressztermelését mind lokálisan, mind szisztémásan, részben a krónikus gyulladás
állapotát fenntartó mieloid sejtek toborzásával és aktiválásával. Így az inzulinrezisztencia
elkerülhető vagy csökkenthető többféle megközelítéssel, amelyek a különböző sejtes
stresszekre és stresszválaszokra irányulnak.

1. Bemutatkozás
Az inzulin hormon fontos szerepet játszik a vér glükóz szintjének fenntartásában, az inzulin
célsejteire gyakorolt különféle hatások révén. Az endoteliális sejtekben elősegíti a salétrom-
oxid és az endotelin felszabadulását, amelyek elősegítik az értágítást és az ér-összehúzódást,
és az együttes értágító és ér-összehúzó hatások javítják a vér glükóz eloszlását a
célszervekben, például a vázizmokban [ 1 ]. Elősegíti a glikogén szintézist a májsejtekben, a
vázizomsejtekben és az adipocitákban [ 2 , 3 ], csökkenti a glükoneogenetikus enzimek
expresszióját a májsejtekben, és elősegíti a glükóz felvételét a GLUT 4 receptoron keresztül a
vázizomsejtekben és az adipocitákban [ 2 , 3 ]. A hipotalamusz neuronok meghatározott
típusaiban gátolja az orexigén neuropeptidek, például az Y neuropeptid (NYP) vagy az agouti
rokon peptid (AgRP) expresszióját, és ezáltal hozzájárul a csökkentett táplálékfelvételhez [ 4–
8 ]. Az inzulin az anorexigén neuropeptidek, például a proopiomelanocorticotropin (POMC)
és a kokain- és amfetamin-szabályozott transzkriptum (CaRT) expressziójának
előmozdításával is elősegíti az anorexigén neuropeptidek expresszióját az íves magban,
amelyek együttesen elősegítik az α- melanocitákat stimuláló hormon aktivitását a
paraventricularis neuronokban. mag (4–8). Az AgRP szintézis gátlása mellett az AgRP-t
expresszáló íves neuronok inzulin-indukált hiperpolarizációja csökkenti ezen neuronok lövési
sebességét, és jelek generálását és továbbítását eredményezi a vagus ideg motoros magjából a
májba, ami megnövekedett máj-interleukin 6 (IL-6) előállítása, a szignál-transzduktor IL-6-
mediált aktiválása és a 3. transzkripció aktivátora (STAT-3), és a STAT-3-mediált csökkent
glukoneogén gének, például glükóz-6-foszfatáz és foszfoenol-piruvát expressziója karboxi-
kináz (PEPCK) [ 9-12 ].

Az inzulinrezisztencia olyan állapotokra utal, amikor az inzulinra reagáló sejtek normálnál

kevésbé reagálnak az inzulinra, például az endoteliális nitrogén-oxid-szintáz csökkent
aktivációja az endothelsejtekben [ 13 ]. Ez magában foglalja az inzulin jelátviteli útvonalak
meghatározott eseményeinek megszakítását. Az inzulinjelzés az inzulin kötődésével kezdődik
az inzulinreceptorhoz (IR), egy tirozin-kinázhoz, amely azután különböző intracelluláris
tirozinmaradékok autofoszforilációján megy keresztül, és az adapterfehérjék, ideértve az
inzulinreceptor-szubsztrátokat (IRS), mint például IRS1 és toxin-foszforilációt eredményez,
és tirozin-foszforilációt eredményez. IRS2 ( 1. ábra ).
Az inzulin jelátviteli útvonalak az inzulin receptoron (IR) és az inzulin receptor
szubsztrátokon (IRS) keresztül [ 1 - 4 , 9 - 12 ]. ERK: extracelluláris szignál-szabályozott
kináz; eNOS: endotél nitrogén-monoxid szintáz; FOXO: forkhead box O transzkripciós
faktor; GLUT 4: 4 glükóz transzporter; Grb2-SOS: növekedési faktor receptorhoz kötött 2-
(Grb2-) hét nélküli (Sos) fehérjekomplex fia; GS: glikogén-szintáz; GSK3: glikogén-szintáz
kináz 3; IL-6: interleukin 6; MEK: MAPK (mitogén-aktivált protein-kináz) / ERK-kináz;
mTORC2: a rapamicin 2 emlős célpontja; NO: nitrogén-monoxid; PDK 1: 3-foszfoinozitid-
függő kináz-1; PIP 2 : foszfatidil-inozitol, 4,5-bifoszfát; PIP 3 : foszfatidil-inozitol 3,4,5-
trifoszfát; STAT-3: jelátvivő és a 3. transzkripció aktiválója.

Az IRS-től később a jelzés több útvonalon zajlik ( 1. ábra ). Az egyik ilyen módszer
szekvenciálisan a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) aktiválását foglalja magában; foszfatidil-
inozitol-4,5-bifoszfát (PIP2) átalakítása foszfatidil-inozitol-3,4,5-trifoszfáttá (PIP3); Akt
(protein-kináz B (PKB)) felvétele a plazmamembránba; az Akt foszforilációja 3-
foszfoinositid-függő kináz-1 (PDK 1) és a rapamicin 2 komplex emlős célpontja (mTORC2)
által; és számos olyan downstream proteinszubsztrát Akt-mediált foszforilációja, amelyek
olyan hatásokat indukálnak, mint a glikogén-szintáz (GS) aktiválása adipocitákban, a
csontváz myocytákban és a májsejtekben, a 4. glükóz transzporter (GLUT 4) transzlokációja
az adipociták és a csontváz plazmamembránjához myocyták, a villás fej transzkripciós faktor
(FOXO 1) foszforilációja a glükoneogenikus enzimek expressziójának gátlására a
májsejtekben, vagy az endotél nitrogén-monoxid szintáz aktivációja az endotél sejtekben [ 1 -
3 , 13 ] ( 1. ábra ). Az Akt aktiválja az mTORC1-et is, amely nemcsak részt vesz az IRS
visszacsatolás gátlásában, hanem gátolja az orexigén neuropeptidek szintézisét a hipotalamusz
neuronokban is (nem ábrázolva) [ 14 ].

Egy másik úton, amely az orexigén (AgRP-termelő) hipotalamusz idegsejteket foglalja

magában, a PI3K elősegíti az ATP-érzékeny K + csatornák megnyitását, ezeknek a
neuronoknak a szekvenciális hiperpolarizációját eredményezi, jelek továbbítását a vagus
idegből a májba, fokozott máj IL-6 szintézist, a STAT-3 aktiválása és a glükoneogén enzimek
csökkent expressziója ( 1. ábra ) [ 9 - 12 ]. Másrészt az anorexigén neuropeptidek
termelésének az inzulin által közvetített szabályozása a hypothalamus neuronokon keresztül a
növekedési faktor receptorhoz kötött 2- (Grb2-) hetes (Sos) fehérjekomplex (Grb2-Sos)
növekedésének faktor általi IRS-közvetített aktiválásával történik. és a Ras-Raf-MEK-ERK út
lefelé történő aktiválása [ 4 ]. Az endotélsejtekben az ERK elősegíti az endotelin-1 szintézisét
[ 1 ].

Mivel az inzulinrezisztencia hozzájárul a nem fertőző betegségek, például a cukorbetegség, a

szív-érrendszeri betegségek, a zsíros májbetegség, az Alzheimer-kór és a károsodott
tüdőfunkciók kialakulásához [ 12 , 13 , 15 - 18 ], sok erőfeszítést irányítottak annak
patogenezisének mechanizmusainak megértésére. sejttenyészeteket, állati modelleket és
klinikai vizsgálatokat folytatva. Májsejtek, adipociták, vázizomsejtek, endotélsejtek vagy
palmitátummal vagy magas cukorkoncentrációval inkubált neuronok sejttenyészeteiben alakul
ki az inzulinrezisztencia [ 19 - 26 ]. Néhány celluláris esemény és mechanizmus, amelyekről
bebizonyosodott, hogy ezekben a sejtekben inzulinrezisztencia kialakulásában is részt vesz (i)
a toll-like receptor 4 (TLR4) és a kappa B kináz kapcsolódó inhibitora ( IKK-) kappa B (NF-
κB) nukleáris faktor jelzése [ 27 - 31 ]; (ii) fejlett glikációs végtermékek (AGE-k) vagy
húgysav-indukált receptorok az AGE (RAGE) jelzéshez NF-KB útján [ 30 , 32 - 34 ]; (iii)
oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein (oxLDL) által közvetített RAGE vagy Lox-1 jelátvitel,
valamint az NF-κB aktiválása és peroxinitrit képződése [ 30 , 35 , 36 ]; (iv) a NADPH oxidáz
(Nox) expressziójának és aktivitásának fokozott szabályozása [ 20 , 21 , 30 , 37 - 39 ]; v.
megnövekedett mitokondriális reaktív oxigénfajok (ROS) képződése [ 30 , 40 ]; (vi) az
indukálható salétrom-oxid-szintáz (INOS) szabályozása [ 30 , 41 - 43 ]; (vii) fokozott diacil-
glicerin szintézis [ 30 , 44 ]; (viii) fokozott ceramid szintézis [ 30 , 45 , 46 ]; (ix) protein-kináz
C (PKC) izoformák aktiválása [ 30 , 37 , 47 ]; (x) mitogén-aktivált protein-kinázok (MAPK),
például c-Jun N-terminális kináz (JNK), p38 MAPK és extracelluláris szignál-szabályozott
kináz (ERK) aktiválása [ 20 , 28 , 30 ]; (xi) endoplazmatikus retikulum stressz és a
kihajtogatott protein válasz [ 30 , 43 , 48-50 ]; (xii) a hő-sokk válaszának rendellenessége [
51–53 ]; (xiii) autofágia rendellenesség [ 54 ]; (xiv) apoptózis [ 55 ]; (xv) p53 aktiválás [ 56 ];
és (xvi) gyulladásos aktiválás [ 57 , 58 ]. Az inzulinrezisztenciát tehát olyan összetett
rendellenességnek tekintik, amely egyetlen etiológiai útvonalat megszabadul [ 59 ].

Ez az áttekintés összefoglalja a fenti mechanizmusokat egységes hipotézisként, miszerint az

inzulinrezisztencia patogenezisében oxidatív stressz, nitrosativ stressz, karbonil stressz,
endoplazmatikus retikulum stressz és genotoxikus stressz keletkezik összekapcsolt utakon
keresztül; ezekre a stresszekre adott különféle válaszok indukciója, például a hajtogatott
protein válasz (UPR), az ubiquitin proteaszóma útja (UPP), a DNS károsító válasz (DDR), az
NRLP3 gyulladásos reakció és az apoptózis; és a stresszválaszok, így például az autofágia, a
hő-sokk válasz és a nukleáris faktor eritro-2-hez kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) jelátvitelének
inzulincélsejtekben zajló szabályozása (amint azt a 2. ábra szemlélteti). Mindegyik stressz,
stresszválasz és stresszválasz-rendellenesség számos módon hozzájárul az
inzulinrezisztenciához.
Az összekapcsolt sejtes stresszek, stresszválaszok és stresszválasz-rendellenességek útjai,
amelyek hozzájárulnak az inzulinrezisztenciához olyan inzulin célsejtekben, amelyek túlzott
tápanyagoknak (cukrok vagy zsírsavak, például palmitát) vannak kitéve, angiotenzin II (Ang
II) vagy bakteriális lipopoliszacharid (LPS). ALDR: aldóz-reduktáz; AGE: fejlett glikációs
végtermék; AT 1 : 1. típusú angiotenzin receptor; DAG: diacil-glicerin; DDR: DNS-káros
válasz; GS-HNE: glutation-HNE addukt; GS-HN: glutationil-1,4-dihidroxinonén; GSK:
glikogén-szintáz kináz; HSR: hő-sokk reakció; IL-1 β : interleukin 1 β ; IL1-R: interleukin 1
receptor; iNOS: indukálható salétrom-oxid-szintáz; IKK: a kappa B-kináz inhibitora; LMP:
lizoszomális membrán permeabilizáció; MAPK: mitogén-aktivált protein-kináz; NF- κB :
kappa B atomfaktor; Nox: NADPH-oxidáz; PKC: protein-kináz C; PLC: foszfolipáz C;
TLR4: útdíjas szer 4; UPP: ubiquitin-proteoszóma út; UPR: kihajtogatott protein válasz. A
stressz, a stresszválasz és az azt generáló jelátviteli útvonalak többféle mechanizmussal
járulnak hozzá az inzulinrezisztenciához, amint azt a szövegben leírtuk. Az
inzulinrezisztencia a rendszer különféle alkotóelemeinek együttes hatása miatt fordulhat elő,
és ezek az összetevők elősegíthetik az IR-t különböző sejttípusokban.

2. Az inzulin célsejtek celluláris stresszének útjai

2.1. Az oxidatív és nitrozatív stressz utat az elakadás, a fizikai inaktivitás, a
hipoxia, a pszichológiai stressz vagy a környezetszennyeződés hatására

Amint a 2. ábrán látható , a sejtfelszíni receptorok, mint például a TLR4, RAGE, Lox-1 és az
1. típusú angiotenzin-receptor (AT1) részt vesznek a jelátviteli útvonalakban, amelyek
oxidatív stresszt és nitrosativ stresszt generálnak.

A magas zsírtartalmú vagy magas fruktóztartalmú étrend elősegíti a gram-negatív

baktériumok szaporodását a vastagbélben, endotoxémiát eredményezve és az enterális
lipopoliszacharid (LPS) felszabadulását a vérplazmába [ 60 , 61 ]. Az LPS a TLR4 közvetlen
liganduma és indukálja a TLR4-függő oxidatív stresszt és az inzulinjelzés gátlását mind a
perifériás inzulin célsejtekben, mind a hipotalamusz neuronokban [ 28 , 30 , 62 , 63 ]. A
TLR4 jelzés a MyD88-on és az IRAK 4-en keresztül az IKK aktiválódásához vezet [ 28 , 30 ,
64 ]. Az IKK aktiválásának egyik legfontosabb célpontja az NF- κB , amelyet például úgy
találtak, hogy elengedhetetlen a palmitátumok által kiváltott inzulinrezisztencia
szempontjából a C2C12 vázizomsejtekben [ 65 ]. Az NF- κB indukálja a protein tirozin
foszfatáz B (PTPB), az inzulin receptor negatív szabályozójának [ 66 ] és proinflammatorikus
gének, például a tumor nekrózis faktor α (TNF- α ), interleukin 1 β (IL-1 β ) expresszióját. és
interleukin 6 (IL-6) [ 67 ]. Fontos továbbá a Nox és az iNOS expresszióját, amelyek
szuperoxid anionokat (O 2 - ) és nitrogén-oxidot (NO) termelnek [ 28 - 30 , 68 , 69 ]. A
szuperoxid anionok szuperoxid diszmutázzal (SOD) gyorsan hidrogén-peroxiddá (H 2 O 2 )
alakulnak [ 70 ]. A szuperoxid anionok gyorsan reagálnak NO-val is, így peroxinitritt (OONO
-
) [ 70 ] képezve, amely hidrogén-peroxiddal (H 2 O 2 ) reagálva szingulett oxigént ( 1 O 2 )
képez [ 30 , 71 ], amely viszont reagál a biomolekulákkal például lipidek és fehérjék, hogy
szerves hidroperoxidokat (ROOH) képezzenek [ 30 ]. A reaktív oxigénfajok (ROS), például
szuperoxid anionok, hidrogén-peroxid, szerves hidroperoxidok és szingulett oxigén túlzott
termelése oxidatív stresszt eredményez, amikor a ROS meghaladja a celluláris antioxidáns
kapacitást [ 72 ]. Hasonlóképpen, a peroxinitrit túlzott képződése nitrosativ stresszt
eredményez. Az iNOS és a Nox NF- κB -függő indukciója hozzájárulhat a mitokondriális
oxidatív és nitrozatív stresszhez. Ennek oka az, hogy még ha H2O2 és NO
extramitokondriálisan is előállnak, könnyen belépnek a mitokondriumokba és indukálják az
elektronszivárgást az elektronszállító láncból (ETC), elősegítve ezáltal a mitokondriális
szuperoxid anionok, H 2 O 2 , peroxinitrit, szingulett oxigén és lipid hidroperoxidok [ 30 , 70 ].

A cukrok nem enzimatikus reakciója a fehérjékkel (Maillard-reakció) hidrogén-peroxid,

szingulett oxigén és fejlett glikációs végtermékek (AGE-k) képződéséhez vezet, például
glioxál-lizin és metil-glioxál-lizin [ 73 , 74 ]. Az AGE-k felhalmozódnak az állatok és az
emberek plazmájában és szöveteiben, fruktózban vagy előre formált AGE-kben gazdag
étrendben [ 75 ]. Az AGE-k a RAGE receptoron keresztül jelzik az NF- κB aktiválásának
indukálását a TLR4 út néhány összetevőjén keresztül, és így hasonló hatásokat
eredményeznek, mint az LPS, ideértve az oxidatív és nitrozatív stressz indukcióját ( 2. ábra ) [
30 , 32 , 76 ].

Az inzulin célsejtek túlzott mennyiségű zsírsav-ellátása a túlzott étrend-bevitel, az elhízás

vagy az izmok inaktivitással összefüggő zsírsav-béta-oxidációjának csökkenése miatt
következik be [ 59 , 77 , 78 ]. A palmitát és a laurát az LPS-től függetlenül indukálhatja az
IKK, NF- κB és oxidatív stressz aktiválását [ 79 - 84 ]. Ez legalább részben magában foglalja
a diacil-glicerin (DAG) fokozott szintézisét, a protein-kináz C (PKC) izoformák kofaktorát,
amelyek aktiválják a Nox izoformákat és az NF- κB-t [ 30 , 59 , 80 , 82 - 85 ].
Hasonlóképpen, az endotélsejtek magas glükózszintnek való kitettsége DAG képződést és a
PKC és Nox későbbi aktiválását eredményezi [ 80 ]. A Nox és az NF- κB aktiválása PKC
izoformák által tartalmazhat PKC által indukált TLR4 jelátvitelt, amint azt a 2. ábra mutatja [
30 , 64 , 81 ]. A DAG-PKC-indukált inzulinrezisztenciáról azonban TLR4 aktiválás nélkül is
számoltak [ 84 ].

A palmitát a szerin-palmitoil-transzferáz (SPT) szubsztrátja a szfingolipid-ceramid de novo

bioszintézisének első lépéseiben, amely az inzulin jelátvitel többféle mechanizmus útján
történő gátlása, beleértve a fehérje foszfatáz 2A (PP2A) és PKC- ζ aktiválását, amelyek
elősegítik a defoszforilációt. az IRS Akt- vagy szerin-foszforilációja [ 45 , 81 , 86 , 87 ]. A
hosszú távú ceramid hatása elősegíti az IRS szerin-foszforilációját a kettős szálú RNS-sel
aktivált protein-kináz (PKR) és a JNK egymást követő aktiválásával is [ 88 ]. A palmitát által
indukált TLR4-IKK jelátvitel elősegíti a ceramid bioszintézist azáltal, hogy az SPT és a
ceramid szintézisének szintézisét szabályozza ( 2. ábra ) [ 81 , 86 ]. A ceramid fontos szerepet
játszik az oxidatív stresszben. Indokolja a mitokondriális szuperoxid aniont és a H 2 O 2
képződését azáltal, hogy blokkolja az elektronszállító rendszert a III komplexen [ 89 ]. Az így
képződött mitokondriális szuperoxid anionok a mitokondriális permeabilitás átmeneti
pórusának megnyílását idézik elő, lehetővé téve a mitokondriális ROS bejutását a
citoplazmába [ 90 ]. Néhány olyan mechanizmus, amely révén a ceramid indukálja az
inzulinrezisztenciát, mint például az apoptózis indukció, a JNK aktiválás és a mitokondriális
hasadás, attól függ, hogy a ceramid indukálta-e az oxidatív stresszt [ 91 - 95 ]. A ROS és a
NO elősegíti a mitokondriális hasadást, ami viszont elősegíti a ROS képződését citokróm c
oxidáz révén [ 96 , 97 ].

Egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálatban a magas telített zsírtartalmú étrend a

testsúlynövekedéstől függetlenül növelte az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)
szérumkoncentrációját [ 98 ]. A klasszikus renin-angiotenzin rendszerben (RAS) az ACE az
angiotenzin I-t aktív angiotenzin II -vé alakítja, amely az 1. és 2. angiotenzin receptoron (AT 1
és AT 2 ) [ 99 ] és a TLR4 útján jelzi az NF- κB aktivációt, a mitokondriális hasadást. és az
inzulinrezisztencia a vázizomsejtekben, az érrendszer simaizomsejtjeiben és az
endotélsejtekben [ 31 , 99 - 104 ]. Az angiotenzin II jelátvitel szabályozza a xantin-oxidáz
fehérje expresszióját és aktivitását Nox-függő módon az endotélsejtekben [ 105 ]. Ezenkívül
aktiválja a 12-lipoxigenázt, amelynek terméke, a 12-hidroxieikozatetraénsav (12-HETE), az
NF-κB-t indukálja az endotélsejtekben és az aldoszteront a mellékvese glomerulosa-sejtjeiben
[ 106 , 107 ]. Az emberekben az aldoszteron szint emelkedik az elhízás során, és ez a hormon
korrelál az inzulinrezisztenciával, függetlenül a testtömeg-indextől [ 108 , 109 ]. Az
Aldoszteron növeli a szuperoxid termelődést az endotél sejtekben, bár a Nox és a Rac 1
mineralokortikoid receptor (MR) által közvetített aktiválása [ 110 ]. Elősegíti az MR-indukált
de novo ceramid szintézist ezekben a sejtekben is [ 111 ]. Ez a mellékvese hormon könnyen
belép az agyba, úgy, hogy az agyszintje közvetlenül arányos a patkányok plazmaszintjével [
112 ]. Aktiválja a hipotalamikus renin-angiotenzin rendszert és az ahhoz kapcsolódó oxidatív
stresszt a hipotalamusz neuronokban [ 112 , 113 ].

A pszichológiai stressz (PS) az oxidatív stressz és az inzulinrezisztencia másik fő indukátora [

114–116 ]. Ez részben az aldoszteron [ 109 ], angiotenzin II [ 117 ], valamint a
glükokortikoidok, például a kortikoszteron és a kortizol termelésének megnövekedett szintjén
( 3. ábra ) [ 118 - 120 ]. A glükokortikoidok fokozottan szabályozzák az SPT és a ceramid-
szintázok expresszióját, és így hozzájárulnak a ceramid-mediált oxidatív stresszhez és az
inzulinrezisztenciához [ 121 , 122 ]. Nagyobb affinitással rendelkeznek az ásványkortikoid
receptorokkal szemben, mint a glükokortikoid receptorokkal szemben, és ezekhez való
kötődésük növeli a Nox expresszióját az adipocitákban [ 123 ]. A PS hozzájárul az LPS által
kiváltott oxidatív stresszhez és az inzulinrezisztenciához azáltal, hogy elősegíti a vastagbél-
permeabilitást, valamint a baktériumok és az LPS átjutását a bél lumenéből a vérbe [ 124 ]. A
kortikotropint felszabadító faktor krónikus perifériás alkalmazásával kimutatták, hogy
patkányokban ilyen vastagbélgátló diszfunkciót okoz [ 125 ]. Ez magában foglalja a bélhám-
szoros kapcsolódási fehérje, a claudin 1 glükokortikoid-közvetített downregulációját [ 126 ].

Pszichológiai stresszfüggő utak az oxidatív és nitrosativ stresszhez. A pszichológiai stressz

aktiválja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert (RAAS), a hipotalamusz-hipofízis-
mellékvese tengelyét (HPA) és a szimpatikus adrenomedullary rendszert (SAS), ami az
angiotenzin II (Ang II), aldoszteron, glükokortikoidok fokozott elérhetőségéhez vezet,
katecholaminok és szabad zsírsavak, amelyek oxidatív és nitrozatív stresszt indukálnak az
inzulin célsejtekben [ 109 , 117 - 120 , 127 , 128 ]. A glükokortikoidok és az aldoszteron
elősegítik a de novo ceramid szintézisét az endotél sejtekben, és így hozzájárulhatnak a
plazma ceramidokhoz [ 111 , 121–123 ]. A glükokortikoidok szintén növelik a vastagbél
hámsejt-permeabilitását, és így növelik a keringő LPS-t [ 124–126 ]. Az angiotenzin II,
glükokortikoidok, aldoszteron és katecholaminok növelik a Nox aktivitást a különféle inzulin
célsejtekben [ 105 , 110 , 130 , 132 ].

A szimpatikus idegrendszer krónikus aktiválása és a katecholaminok, például az epinefrin és a

norepinefrin növekedése a PS másik jellemzője [ 127 ]. Ezek a katecholaminok hozzájárulnak
a szív inzulinrezisztenciájához az β- adrenerg receptorok ( β -AR) aktiválásával [ 128 ]. A β
-AR aktiválása oxidatív stresszt indukál a kardiomiocitákban, az adipocitákban és az
endotélsejtekben, legalább részben a Nox β 2-AR-mediált szabályozásával [ 128 - 132 ]. A β
3-AR aktiválja a hormonérzékeny lipázt az adipocitákban, és ezáltal elősegíti a szabad
zsírsavak felhalmozódását, valamint a ceramid szintézis és a MAPK aktiváció ezzel járó
növekedését [ 133 ]. Az AR stimuláció gátolja az adiponektin gén expresszióját az
adipocitákban protein-kináz A révén [ 134 ], és ennek tovább kell elősegítenie a ceramid
felhalmozódását és a ceramid-függő oxidatív stresszt, mivel az adiponectin növeli a
ceramidáz aktivitást [ 135 ].

Hegymászás vagy obstruktív alvási apnoe (OSA) indukálja az inzulinrezisztenciát, és ez

kapcsolódik a hipoxia által indukált oxidatív és nitrosativ stresszhez [ 136 , 137 ]. Az OSA
romlik a gyors súlygyarapodás időszakaiban [ 138 ]. A krónikus asztma intermittáló hypoxiát
is indukál [ 139 ], és az asztma és az inzulinrezisztencia közötti összefüggést kimutatták
gyermekeknél és serdülőknél [ 18 , 140 , 141 ]. Számos mechanizmusról számoltak be a
hipoxia által indukált oxidatív és nitrosativ stresszben. A normoxia-ról a hypoxia-ra való
váltás során az 1. mitokondriális komplexen szuperoxid képződés lép fel, ennek a
komplexnek a deaktiválása miatt, például endothelsejtekben és neuronokban [ 142 ]. A
hipoxia növeli a szuperoxid képződését a III mitokondriális komplexben is [ 143 ]. Az emberi
köldökzsinór endoteliális sejtjeiben a hypoxia kimutatta az emberi cirkadián lokomotoros
kimeneti ciklus protein kaput (hCLOCK) expresszióját, amely elősegítette a ROS
termelődését, ami viszont elősegítette a Rhoa és NF-κB jelátvitelt [ 144 ]. A hipoxia fokozza a
12/15-lipoxigenáz oldatot, amelynek metabolitjai, nevezetesen a 13-hidroperoxi-
kodedeadienadiánsav (13-HPODE), a 12-hidroxi-eikozatetraénsav (12-HETE) és a 15-
hidroxi-eikozatetenénsav (15-HETE) aktiválják az NF- κ-t. B, iNOS és mitokondriális
oxidatív stressz endotélsejtekben, kardiomiocitákban, simaizomsejtekben, idegsejtekben és
adipocitákban [ 145-151 ]. Mivel a 13-HPODE, 12-HETE és 15-HETE aktiválja a PKC
izoformákat [ 149 , 152 , 153 ], a 12/15-lipoxigenáz-függő, hipoxia-indukálta oxidatív és
nitrosativ stressz követheti a 4. ábrán vázolt utat.
Az oxidatív és nitrozatív stressz hipoxia-indukált generációjának útjai a humán cirkadiánus
lokomotoros kimeneti ciklus protein kaput- (hCLOCK-) közvetített 12/15-lipoxigenáz
aktivációján keresztül [ 143–150 ]. A 12/15-lipoxigenáz katalizálja a ROS képződését 13-
hidroperoxi-oktadekaadiénsav (13-HPODE) formájában linolsavból (LA) vagy 12-
hidroperoxi-eikozatetraénsavból (12-HPETE) és 15-hidroperoxi-eikozatetenénsavból (15-
HPETE) arachidonsavból (AA). A 13-HPODE, a 12-HPETE és a 15-HPETE redukálódik a
megfelelő 13-HODE, 12-HETE és 15-HETE hidroxilszármazékokká. A 13-HPODE, 12-
HETE és 15-HETE aktiválja a PKC izoformákat [ 148 , 151 , 152 ], amelyek elősegítik az
NF- κB , NADPH oxidáz (Nox) izoformák és az indukálható salétromoxid-szintáz (iNOS)
aktiválását [ 30 , 144-150 ]. Az iNOS és a Nox nitrogén-monoxidot (NO) és szuperoxid
anionokat (O 2 · - ) termelnek, amelyek enzimes és nem enzimatikus reakciókon mennek
keresztül, amelyek más ROS képződéséhez vezetnek, mint pl. hidrogén-peroxid és szingulett
oxigén, valamint RNS, peroxinitrit [ 30 ]. A 15-HETE aktiválja a xantin-oxidázt (XO) [ 154 ],
amely katalizálja mind a szuperoxid anionok, mind a húgysav képződését, és ez utóbbi a
fejlett glikációs végtermékek (RAGE) receptorán keresztül jelzi az NF- κB aktiválását.

Mint az ábrán látható, a 15-S-HETE aktiválja a xantin-oxidázt (XO) az endotélsejtekben is [

154 ]. Az XO aktivitás ilyen mértékű növekedése hypoxia során fordul elő [ 155 ], és fokozza
a húgysav (UA) képződését alacsony szintű földlakókban nagy magasságban [ 156 ]. A
húgysav az ROT receptoron keresztül az endotélsejtekben az oxidatív stressz elősegítője [
34 ]. Időszakos hipoxia során az XO-ból származó ROS aktiválja a Nox2-t [ 157 ]. Ezenkívül
a hipoxia növeli a katecholamin termelést [ 158 ], és a pszichológiai stresszhez hasonlóan
beszámoltak arról, hogy patkányokban és főemlősökben nyálkahártya gát hiányt és
endotoxémiát idéznek elő [ 159 , 160 ]. Egy nemrégiben végzett, embernél végzett tanulmány
szerint a hipoxia fokozta a bélgyulladást, de nem béláteresztőképességet [ 161 ].

A forgalomból adódó légszennyezettség hosszú távú kitettségét pozitívan összekapcsolták a

gyermekek inzulinrezisztenciájával [ 162 ]. A részecskék, az ózon, a nitrogén-oxidok és az
átmeneti fémek a szennyezett levegőben lévő erős oxidánsok között, amelyek endogén ROS
képződést és oxidatív stresszt indukálnak [ 163 ]. A kadmiumot, az ipari üzemekből származó
nehézfém szennyező anyagot, amely bejut az élelmiszerláncba és oxidatív stresszt indukál, a
közelmúltban pozitív kapcsolatban álltak az inzulinrezisztenciával [ 164 ].

2.2. Az oxidációs stressz karbonilstresszt és alelnököt hoz létre

A lipid hidroperoxidok bomlása során reaktív karbonilvegyületeket kapnak, beleértve az

akroleint, a glioxált, a metil-glioxált, a malondialdehidet, a 4-hidroperoxi-2-nonenált, a 4-
hidroxi-2-nonenált (HNE), a 4-oxo-2-nonenált, a 2,4-decadienált, és 9-oxo-nonánsav [ 165 ].
Az ilyen termékek fokozott képződése karbonil-stresszt jelent. Így az oxidatív stressz a lipid-
hidroperoxidok fokozódó termelése révén elősegíti a karbonil-stresszt. Mint az előző
szakaszban említettem, a metil-glioxál- és glioxál-eredetű AGE-k elősegítik az oxidatív
stresszt a RAGE receptoron keresztül. Hasonlóképpen, a 4-HNE, az egyik domináns
lipidszármazékú aldehid, amely az inzulinra reagáló sejtekben képződik a magas zsírtartalmú
vagy magas glükóztartalmú étrend során, elősegíti a reaktív oxigén- és nitrogénatomok
kialakulását [ 166 ]. A koleszterin-szteroszterin-aldehidek, amelyek a koleszterin szingulett
oxigénnel vagy ózonnal való reakciójával keletkeznek [ 30 , 167 ], növelik az oxidatív stresszt
a kataláz inaktiválásával és ezáltal elősegítik a hidrogén-peroxid és a lipid-hidroperoxidok
felhalmozódását [ 168 ].

2.3. Az oxidatív és karbonil stressz elősegíti az endoplazmatikus reticulum

stresszt és alelnököt

A nyers endoplazmatikus retikulumban (ER) szintetizált noncitoplazmatikus és nem

membránfehérjék transzlokáción mennek keresztül az ER lumenbe, ahol a kalcium-függő
molekuláris chaperonok segítenek a megfelelő tercier szerkezetbe történő összehajlásukban [
169 ]. Az ER kalcium transzporter, a szarco- (endo-) plazmás retikulum Ca 2+ ATPáz
(SERCA) kalciumionokat pumpál ebbe az organellába, és ezáltal elősegíti a molekuláris
chaperonok aktivitását [ 170 , 171 ]. A SERCA tiolok reverzibilis S-glutationilezése NO és
peroxinitrit által növeli a SERCA aktivitást, de ezeknek a tioloknak az ROS általi
visszafordíthatatlan szulfonálása, például a hidrogén-peroxid és a szingulett oxigén
inaktiválást idéz elő [ 30 , 170 - 172 ]. Az összehajtogatott vagy hibásan összecsukott fehérjék
felhalmozódása az ER-ben ER stresszt képez [ 173 ]. Az aldehidek, például akrolein, metil-
glioxál, glioxál és HNE által végzett karbonilezés szintén csökkenti a SERCA aktivitást [
174 , 175 ]. Az ER stressz fokozza a Nox 4 aktivitását az ER-ben, fokozva a hidrogén-peroxid
képződést és az oxidatív stresszt [ 176 ]. Az ilyen fokozott ER oxidatív stressz elősegíti a
kalcium kiáramlását az ER-ből és a kalcium beáramlását a mitokondriumokba, ami indukálja
a mitokondriális ROS-termelést és az oxidatív stresszt [ 30 , 176 ]. Így ördögi kör van az ER
stressz és az oxidatív stressz között [ 30 , 177 ].

2.4. Az oxidációs, karbonil- és nitrozatív stressz generálja a genotoxikus

stresszt

Az oxidatív stressz, a karbonil-stressz és a nitrozatív stressz hozzájárul a genotoxikus

stresszhez azáltal, hogy genotoxikus reakcióképes oxigén-, karbonil- és nitrogén-fajokat vesz
igénybe, amelyek módosítják a DNS-t. A ROS a nitrogéntartalmú bázisokkal reagál a DNS-
ben, hogy sokféle bázismódosítást indukáljon. Az egyik leggyakoribb ilyen módosítás a
guanin 8-oxo-7,8-dihidroguaninná (8-oxoG) történő átalakulása, amelynek vizelettartalmában
feltételezhető, hogy a teljes test oxidatív stresszének jele [ 178 , 179 ]. A 8-oxoG-t
legkönnyebben szingulett oxigén képezi, bár a hidroxilcsoport is hozzájárul annak
kialakulásához [ 180 , 181 ]. A mitokondriális DNS-t az olyan szingulett oxigénnek teszik ki,
amely olyan mechanizmusok révén képződik, mint például a peroxinitrit hidrogén-peroxiddal
történő reakciója vagy a citokróm c-mediált kardiolipin-hidroperoxid átalakítása triplett
karbonilcsoportokká a mitokondriumokban. A DNS-t károsító hidroxilcsoportokat a DNS-hez
kötött Fe2 + és a hidrogén-peroxid közötti Fenton-reakció generálhatja [ 182 ]. A 8-oxoG
további oxidatív módosításokon megy keresztül, valamint a lizinnel való térhálósodáson
keresztül protein-DNS adduktumok előállításához [ 183 ]. A szingulett oxigén- vagy
hidroxilcsoportok dezoxiribóz-nal történő reagáltatása a DNS-ben egyszálú töréseket hoz
létre, de kettős szálú töréseket hozhat létre, ha az egyszálú törések közvetlen közelében
történnek [ 178 , 184 ]. A peroxinitrit dezoxiribóz oxidációval vagy 8-nitroguanin
képződésével indukál egyszálú DNS-töréseket a DNS-ben [ 185 ]. A lipid hidroperoxidok
bomlásából származó reaktív karbonilvegyületek reagálnak a DNS-bázisokkal exociklusos
propano- és etheno-DNS-adduktumok kialakulására, amint azt a közelmúltban áttekintettük [
186 ]. A hisztonproteinek glikoxidációja glioxállal és metil-glioxállal elősegíti a DNS-szál
törések oxidatív képződését [ 187 ]. A hidrogén-peroxid és szingulett oxigén képződése a
fehérje-glikoxidáció során [ 74 ] magyarázhatja ezt a jelenséget. A genotoxikus stressz viszont
elősegíti az oxidatív stresszt ( 3.4 . Szakasz ).

3. Az inzulinjelzés celluláris stressz általi gátlásának

mechanizmusai
3.1. Oxidatív stressz

A biomolekulák oxidációs módosítása, beleértve a lipideket, nukleinsavakat és fehérjéket,

hozzájárul az inzulinrezisztenciához. Az oxidatív fehérjemódosítás néhány általános típusa a
hidroperoxidáció, a glutationilezés és a szulfonálás. Amint az 5. ábrán látható, a (Pr) fehérjék
szingulett oxigénnel reagálnak fehérjehidroperoxidok (Pr-OOH) képződéséhez. Ez utóbbi
viszonylag hosszú élettartamú, és inaktiválja az enzimeket akkor is, ha a szingulett oxigén
már nincs a rendszerben [ 188 , 189 ]. A Pr-OOH-k reakcióba lépnek más proteinek tiol (-SH)
csoportjaival hidroxi-fehérjékké (Pr-OH) és fehérje-szulfénsavakké (Pr-S-OH), és ez utóbbi
könnyen reagál a glutationnal (GSH), hogy glutationilált proteineket képezzen ( Pr-S-SG) [
190 - 192 ]. A hidrogén-peroxid a fehérje-glutationilációt is indukálja, hasonlóan a fehérje-
hidroperoxidokhoz, de ez utóbbi reakcióképesebb [ 189 ]. A szulfénsavak (Pr-SOH) tovább
reagálnak H 2 O 2-vel , hogy szulfin savakat (Pr-SO 2 H) képezzenek, amelyek H 2 O 2- vel
reagálva szulfonsavakat képeznek (Pr-SO 3 H) [ 190 ]. A szuperoxidgyökök tiolokkal történő
reagáltatása az utóbbi perszulfilszármazékok révén szulfonátokká történő átalakulásához
vezethet [ 193 ]. Javasolták, hogy az ózon vagy az ózonszerű oxidáló szerek képződjenek
biológiai rendszerekben [ 74 , 167 ]. Az ózon nagymértékben átalakítja a tiolát-ionokat
szulfonátokká [ 194 ], és feltételezhetően fontos szerepet játszik a metionin-szulfoxid
metionin-szulfonáttá alakulásában [ 195 ].

A szingulett oxigén-közvetített protein glutationiláció mechanizmusa. Az 1 O2 és a (Pr)

fehérje reakciója olyan maradékokon, mint triptofán és hisztidin, fehérje-hidroperoxidot (Pr-
OOH) eredményez. A Pr-OOH reakciója más fehérjékben lévő ciszteinmaradékokkal (Pr-SH)
az utóbbiakat szulfénsavakká (Pr-SOH) alakítja [ 189 ], amelyek könnyen reagálnak a
glutationnal (GSH), és glutationilált fehérjékké alakulnak (Pr-S-SG). [ 190 , 191 ].

Alacsony szinteken a ROS, beleértve a H2O2-t és a szingulett oxigént, stimulálja az inzulin

jelátvitelt a PI3K-Akt útvonalon keresztül az protein protein tirozin foszfatáz 1B (PTP1B)
gátlásával, amely defoszforilálja az inzulin receptort [ 196 , 197 ]. Másrészt azt találták, hogy
a H2O2 magas koncentrációja indukálja az inzulinrezisztenciát a májsejtekben, és a hidrogén-
peroxid szisztémás eltávolítása javította az inzulinrezisztenciát elhízott egerekben [ 196 ,
198 ]. Az ROS aktiválja a stresszre érzékeny kinázokat, amelyek csökkentik az inzulin
jelátvitelt [ 199 ], és azt javasolták, hogy magas H 2 O 2 koncentrációk esetén a JNK aktiválása
meghaladja a PTP1B inaktivációt [ 196 ].

A JNK és a p38 aktiválása a ROS által a szabályozó fehérjék módosításával történik. Például
a MAPK foszfatáz 1 dezoszforilációval deaktiválja a JNK-t és a p38 MAPK-t, de a
glutationiláció ezt a foszfatázt célozza meg proteoszómális lebontás céljából [ 199 ].

A protein-protein kölcsönhatás a glutation S-transzferáz P (GSTP) és a JNK között az utóbbi

inaktív állapotban tartja, de az előbbi oxidatív módosítása megszakítja ezt a kölcsönhatást és
aktiválja a JNK-t [ 200 , 201 ]. Egy másik olyan protein, amelynek oxidatív módosítása
elősegíti az inzulinrezisztenciát, a tioredoxin, amely natív állapotban kötődik és inaktiválja az
apoptotikus jelátviteli kinázt 1 (ASK1), amely mind a JNK, mind a p38 utak aktiválója [ 202 ,
203 ]. Míg a tioredoxin felszabadulása az ASK-ból azt is lehetővé tenné, hogy az előbbi
tiolcsökkentő antioxidánsként működjön, az oxidatív stressz elősegíti a tioredoxin-
kölcsönhatásban lévő protein (TXNIP) p38 MAPK- és FOXO-függő expresszióját és az
utóbbi átvitelét az a sejtmag a citoplazmában és a mitokondriumokban, ahol a tioredoxin 1-
hez és a tioredoxin 2-hez kötődik, és ez tovább fokozza az oxidatív stresszt [ 204 , 205 ]. A
fokozott oxidatív stressz elősegíti a TXNIP aktiválódó kötődését az NLRP3
inflammaszómához [ 205 ], amely kulcsfontosságú tényező az inzulinrezisztenciában, a 4.5
szakaszban leírtak szerint.

Számos tanulmány számolt be arról, hogy az izomsejtekben a glikolízis gátlása

inzulinrezisztenciát indukál [ 206 - 208 ], például a lipidfelvétel kompenzáló növekedésével [
208 ]. A szingulett oxigén által termelt protein-peroxidok gátolják a gliceritikus enzim, a
glicerin-aldehid-3-foszfát-dehidrogenáz (GPD) [ 209 ]. A csökkent glikolízis mellett a GPD-
gátlás elősegíti a dihidroxi-aceton-foszfát átalakulását metil-glioxállá [ 210 ], amely az egyik
fő reakcióképes karbonilcsoport, amely hozzájárul az inzulinrezisztenciához ( 3.3 . Szakasz ).

A reaktív oxigénfajok, mint például a H 2 O 2, elősegítik a GTPáz, a dinaminnal rokon 1.

protein (Drp1) Ser637 defoszforilációját, ez utóbbi áthelyeződik a mitokondriumokba, ahol
polimerizációja gyűrűszerű szerkezetbe állítja a mitokondriális hasadást [ 211 ] , amely fontos
szerepet játszik az inzulinrezisztenciában és az oxidatív stresszben [ 94 , 95 ].

Az oxidatív stressz egyik legjelentősebb hozzájárulása az inzulinrezisztenciához az, hogy

metabolitokat generál, amelyek pozitív visszacsatolási hurkokat hoznak létre a TLR4, a
RAGE és az NF- κB és az inzulinszignál-gátló szerin-kinázok aktivációjához kapcsolódó
egyéb jelátviteli útvonalak fokozására. PKC, IKK, JNK és p38 MAPK. Az oxidatív stressz
például az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) és az oxidált LDL (oxLDL) jelek
oxidációjához vezet Lox-1, RAGE és Fas receptorokon keresztül az NF- κB és a MAPK- k
aktiválásához, a közelmúltban áttekintve [ 30 ], és az oxLDL plazmakoncentrációja az
inzulinrezisztencia független kockázati tényezője [ 212 ].

A p38 MAPK elősegíti az aldóz-reduktáz (ALDR) [ 213 ] expresszióját, amelyet később

oxidatív módosítással aktiválnak [ 214 ], és nagymértékben hozzájárul az
inzulinrezisztenciához [ 215 ]. Az ALDR redukálja a HNE-glutation-adduktumot (GS-HNE)
glutationil-1,4-dihidroxinonénné (GS-HN), amely aktiválja a foszfolipáz C-t, ami DAG
képződéshez és a PKC, MAPK és NF-κB aktiválásához vezet ( 2. ábra) ) [ 166 , 216 ]. A
DAG oxidációja szintén hozzájárul a PKC-függő jelátvitelhez, mivel a DAG-hidroperoxid a
PKC hatékonyabb aktivátora, mint az oxidálatlan DAG [ 217 ]. Túlzott glükóz jelenlétében az
ALDR katalizálja a poliol út első reakcióját, amely mind a DAG, mind az AGES
képződéséhez vezet, hozzájárulva a jelzéshez mind a TLR4, mind a RAGE útján [ 218 ]. Az
ALDR szerepét az LPS-TLR4 jelátvitel fokozásában a PKC révén bizonyítják azok a
megállapítások, hogy gátlásuk enyhíti az endotoxin által indukált gyulladásos betegségeket [
216 , 219 , 220 ].

Az emlős xantin-dehidrogenáz (XDH) reverzibilisen xantin-oxidázzá (XO) alakul át a

specifikus cisztein maradékok oxidatív módosítása útján [ 221 ]. Mint már említettük, a
lipoxigenáz-mediált 15-HETE képződés a hipoxia során aktiválja az XO-t. A fruktóz
anyagcseréje a májsejtekben az AMP fokozott XO-közvetített átalakulásaként húgysavvá
alakul [ 85 , 222 - 224 ], ami elősegíti az inzulinrezisztenciát a RAGE, TLR4, NF- κB , Nox,
mitokondriális oxidatív stressz, ER stressz és csontváz révén. izom atrófia [ 30 , 34 , 223 - 227
].

Az oxidatív stressz még az SPT-től és a ceramid szintézisétől függetlenül elősegíti a ceramid

szintézist. A szingulett oxigén a szfingomielint ceramiddé alakítja, még fehérjementes
liposzómákban is [ 228 ]. A glióma sejtekben a szuperoxid a semleges szfingomielináz
aktiválása révén elősegíti a ceramid képződését [ 229 ]. A szfingomielináz gátlás csökkenti az
intramyocelluláris ceramidot és megvédi az izomsejteket az inzulinrezisztenciától [ 230 ,
231 ].

A H 2 O 2 a karnitin-palmitoil-transzferáz (CPT1), acil-COA-oxidáz (ACOX) és a

peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor-alfa (PPAR- α ) expresszióját májsejtekben [ 232 ]
és a PPAR- γ endoteliális sejtekben [ 233] szabályozza. ]. A CPT1 és az ACOX részt vesz a
zsírsav-oxidációban, valamint a DAG és a ceramid szintjének csökkentésében [ 232 , 234 ,
235 ]. A PPAR- α csökkenti az oxidatív stresszt a szuperoxid diszmutáz és a kataláz
expressziójának felszabályozásával és az NF- κB aktivitás gátlásával [ 232 , 236 , 237 ]. A
PPAR- γ gátolja az NF- κB-t, és fokozza az adiponektin, egy adipokin expresszióját, amely
javítja az inzulinérzékenységet [ 238–240 ].

3.2. Nitrosatív stressz

A nitrozatív stressz fontosságát az inzulinrezisztenciában bizonyítják olyan beszámolók,

amelyek szerint az iNOS vagy a peroxinitrit gátlása különféle sejttípusokban megakadályozza
az inzulinrezisztenciát [ 41 - 43 ]. A peroxinitrit olyan csoportokra bomlik, amelyek gátolják a
fehérjék tirozin-nitrálódását az inzulin jelátviteli útjában [ 70 ]. A peroxinitrit fehérjékkel
történő reagáltatása során tiilgyököket és szulfenátokat képez, amelyek fehérje-
glutationilációhoz vezetnek [ 192 ]. A nitrozoglutation a glutationilezést és a GADPH gátlását
okozza [ 241 ]. A peroxinitrit hozzájárul a palmitát okozta DNS-károsodáshoz és a
gyulladásos aktivációhoz [ 23 , 242 ]. Ez szintén indukálja a ceramid képződését az
endotélsejtekben [ 243 ]. Ennek ellenére a peroxinitrit hatásait bizonyos mértékben a ROS
közvetíti, mivel a peroxinitritből származó gyökök szabad gyökök lipid-peroxidációját
kezdeményezhetik [ 244 ], és a peroxinitrit hidrogén-peroxiddal való reakciója szingulett
oxigént hoz létre [ 30 , 71 ]. Így az iNOS és NO donorok által kiváltott IRS-1 degradációját a
vázizomsejtekben egyidejű oxidatív stressz hangsúlyozta [ 245 ].

3.3. Karbonil / elektrofil stressz

A reaktív karbonilfajok különféle módon járulnak hozzá az inzulinrezisztenciához. A metil-

glioxál, a HNE és a koleszterin szekterin-aldehidek részt vesznek az oxidatív stressz
kialakulásában és a kapcsolódó NF-κB és MAPK aktivációban ( 2.1. , 2.2 . És 3.1 . Szakasz).
Ezen túlmenően a metil-glioxál adduktál az inzulint, és gátolja az utóbbi megfelelő
interakcióját az inzulin receptorral [ 246 ]. A protein-HNE adduktumok korrelálnak az
intramyocelluláris lipid-tartalommal és az inzulinrezisztencia súlyosságával az emberekben [
247 ]. A HNE Michael adduktumokat képez az Akt2 His196 és Cys311-gyel, és így gátolja az
Akt szubsztrátok, például glikogén szintáz kináz 3 β (GSK3 β ) és MDM2 foszforilációját, az
előbbi aktiválódását és az utóbbi gátlását eredményezi [ 247 ]. A GSK3 β gátolja a glikogén
szintázt és az IRS-t, és így megakadályozza mind a glikogén szintézist, mind a glükóz
transzportot [ 248–250 ]. Elősegíti a máj glükoneogenezisét egy ismeretlen mechanizmus
révén [ 251 ], és hozzájárul a Nrf2 antioxidáns válasz diszregulációjához [ 252 ]. Az MDM2 a
p53 fehérje negatív szabályozója, amely elősegíti az inzulinrezisztenciát, amint azt a 3.4
szakaszban tárgyaltuk.

Az emberi zsírsejtek és a fehér zsírszövet az aszimmetrikus NGNGdimetilaminginin (ADMA)

szintéziséhez és anyagcseréjéhez szükséges teljes enzimatikus mechanizmust fejezik ki,
amely leválasztja az NOS-t és ezáltal elősegíti a ROS képződését, növeli a TLR4
expresszióját, csökkenti az IRS-1 és a GLUT-4 expressziót, és gátolja az IRS- 1 tirozin-
foszforiláció és GLUT-4 transzlokáció [ 253–256 ]. Az ADMA plazmaszintje növekszik az
oxidatív stressz alatt, elsősorban az ADMA-t lebontó enzim, a dimetilamino-dimetil-amino-
hidroláz (DDAH) csökkent expressziója és aktivitása miatt [255–259]. A HNE egy miR-21-
függő mechanizmuson keresztül szabályozza a DDAH-1 expresszióját [ 259 ].

3.4. Genotoxikus stressz

A szérum 8-hidroxi-2-dezoxi-guanozinnal (8-OHdG) megnövekedett oxidatív DNS-

károsodást tapasztaltunk a 2. típusú cukorbetegek sovány, normoglikémiás utódjaiban, akik
inkább hajlamosak az inzulinrezisztenciára [ 260 ]. Hasonlóképpen kimutatták, hogy a pre-
diabetesben a 8-OHdG szérumszintje megnövekedett [ 261 ]. A 8-oxoguanin DNS-
glikozilázzal (az enzim, amely a 8-oxoG és más módosított bázisok hasításával elvégzi a DNS
kiürítésének javítását) hiányos egerekről kimutatták, hogy hajlamosak inzulinrezisztenciára
nagy zsírtartalmú táplálkozáskor [ 262 ]. A mitokondriális DNS károsodás elsősorban a
mitokondriális oxidatív stressz, az ER stressz, a JNK aktiváció és az apoptózis fokozásával
növeli a palmitátumok által indukált inzulinrezisztenciát, mivel a DNS-glikoziláz / apurin /
apirimidiniciláz (hOGG1) túlexpressziója a vázizomsejtek mitokondriumaiban
megsemmisítette ezeket a hatásokat [ 263 , 264 ]. Érdekes módon, hogy az angiotenzin II-nek
kitett cardiomyocyták mitokondriális DNS-károsodásának megelőzése megakadályozta a
mitokondriális szuperoxid termelődést ezekben a sejtekben [ 265 ]. Az utóbbi vizsgálatban azt
találták, hogy az mtDNS károsodás a mitokondriális protein expresszió, a sejtek légzésének és
az 1. komplex aktivitásának romlását okozza a fokozott mitokondriális szuperoxid termelés
előtt. Ezenkívül az apoptotikus jelátvitel során a citoplazmába felszabadult oxidált
mitokondriális DNS aktiválja az NLRP3 inflammaszómáját [ 266 ].

3.5. Endoplazmatikus reticulum stressz

Az endoplazmatikus retikulumstressz hozzájárul az inzulinrezisztenciához az oxidatív stressz,

különösen a mitokondriális oxidatív stressz és az ebből eredő karbonil- és genotoxikus stressz
( 2.3. Szakasz ) és a ceramidszintézis elősegítésével, valamint a kinyílt fehérjeválasz
kiváltásával [ 267 ], a gyulladásos aktivációval [ 268 ] és apoptózis ( 4.4 szakasz ).

Menj:

4. Az inzulinjelzés gátlása a celluláris stresszreakciókkal

4.1. Az ubiquitin-proteoszóma út

Az ubiquitin-proteoszóma út (UPP) a fő citoszolos mechanizmus a sérült fehérjék, például

oxidatívan módosított fehérjék szelektív lebontására, amelynek során a sérült proteineket több
ubiquitin molekulához konjugálják, majd a 26S proteaszóma lebontják [ 269 ]. Ezt a rendszert
enyhe és mérsékelt oxidatív stressz szabályozza, és ahhoz szükséges, hogy a sejtek
megbirkózzanak az oxidatív stresszkel [ 269 ]. Másrészt az NF-KB inhibitor, az iKB UPP
által közvetített lebomlása az NF-KB aktiválódását idézi elő [ 270 ]. Az NF- κB elősegíti az
oxidatív stresszt és indukálja a gyulladásos citokinek expresszióját, ideértve a TNF- α-t és IL-
6-ot is, amelyek a JAK-STAT útvonalon a citokin jelátviteli (SOCS) fehérjék
szuppresszorainak, például az SOCS1 és SOCS3 expressziójának a szabályozását növelik [
271 - 273 ]. A SOCS fehérjék és az IRS asszociációja az utóbbiakat célozza meg az ubiquitin-
proteoszóma útvonal általi lebontás céljából több sejttípusban [ 271 - 273 ]. Ennek
megfelelően azt találták, hogy az L6 myotubusokban a palmitát által kiváltott
inzulinrezisztencia függ a STAT 3 konstitutív foszforilációjától és az SOCS 3 protein
expressziójának ehhez kapcsolódó növekedésétől [ 274 ], valamint az IRS-1 és Akt
ubiquitination és proteoszómális degradációja bizonyult hozzájárulnak a palmitát vagy NO
donorok által indukált inzulinrezisztencia kialakulásához HepG2 sejtekben, illetve a
vázizomsejtekben [ 245 , 275 ]. Ezenkívül a megnövekedett SOCS1 / SOCS3 expresszió az
uveitis során inzulinrezisztenciát indukál a neuroretinában [ 276 ], és az SOCS3 túlzott
expressziója felelős az inzulinrezisztencia indukciójában hepatitis C vírussal fertőzött
egerekben [ 277 ].

Az inzulinrezisztencia patogenezisében számos tényező hozzájárul a megnövekedett UPP-

hez. Például a 15-lipoxigenáz-termék, a 15-HETE indukálja az UPP-út kulcsfontosságú
enzimeinek expresszióját [ 150 ]. A zsírszövet ERK1 / 2 útjának gátlásáról a magas
zsírtartalmú étrend során beszámoltak az adiponektin UPP-mediált degradációjának
fokozásáról [ 278 ], bár ellentmondásos eredmények azt mutatják, hogy az ERK aktivitás
növekedése a hipertrofikus adipocitákban is történik [ 279 ]. A megnövekedett HNE aktivitás
a magas zsírtartalmú étrend során elősegíti az adiponektin ubiquitin-proteoszóma által
közvetített lebomlását [ 280 ]. Ez káros, mivel az adiponektin javítja az inzulinérzékenységet
azáltal, hogy (i) a ceramidáz-aktivitást szabályozza a ceramid szint csökkentése érdekében [
135 ]; (ii) növeljük a tetrahidrobiopterin (BH4) szintjét, amely csökkenti a hepatocita
glükoneogenezist az AMP-aktivált kináz (AMPK) aktiválásával eNOS-függő folyamatban [
281 ]; és (iii) az 1. csendes információszabályozó (SIRT1), nikotinamid-adenin-dinukleotid-
függő hiszton-dezacetiláz szabályozása [ 282 ].

A SIRT1 szerepet játszik az oxidatív stressz csökkentésében, mivel a szuperoxid diszmutáz és

a kataláz fokozottan expresszálódik, ezt követően FOXO4 dezacetiláción keresztül [ 283 ].
Ezenkívül aktiválja az AMP-aktivált kinázt (AMPK), amely elősegíti az inzulinérzékenységet
azáltal, hogy gátolja a PKC izoformákat és a kapcsolódó NF- κB aktivációt, oxidatív stresszt,
ER stresszt és apoptózist [ 284 - 291 ]. Az AMPK a mitokondriális biogenezist is indukálja,
amely korlátozza az endotélsejtek diszfunkcióját, például az angiotenzin II jelátvitelre
válaszul [ 292 ]. Az SIRT1 foszforilezése a JNK1 révén az SIRT1 elõsegíti az ubiquitinációt
és a degradációt, és az elhízásban a JNK1 folyamatos aktiválása súlyos máj SIRT1
degradációt okoz [ 293 ]. A SIRT1 csökkentése káros az inzulin jelátvitelre különféle
szövetekben, ideértve a májat, a csontváz izmait és a zsírszöveteket [ 294 - 296 ]. Az AMPK1
szintje szintén csökkent az inzulinrezisztens egyénekben, és az aktiváló farmakológiai szerek,
például a metformin, javítják az inzulin jelátvitelt [ 290 ].

A NADH dehidrogenáz 6 (ND6) és az elmozdulási hurok (D-hurok) régiókban a

megnövekedett mitokondriális DNS metilezés szignifikánsan korrelál az
inzulinrezisztenciával, és a SIRT1 deregulációt javasolták bevonni ezekbe az epigenetikus
változásokba [ 297 ]. Mivel az AMPK-mediált foszforiláció gátolja a DNS-metil-transzferáz 1
(DNMT1) [ 298 ] gátlását, az UPP-mediált SIRT1-szabályozás az AMPK-gátlás révén
epigenetikus változásokat indukálhat. A gyulladásos aktiválás szintén hozzájárulhat ehhez a
folyamathoz, ha elősegíti a DNMT1 expresszióját (lásd 4.5 szakasz ). Másrészről, egy
tanulmány nemrégiben megállapította, hogy az oxidatív stressz a DNMT1 3. izoformát, az
izoformot szabályozza, amely a mitokondriális DNS metilezéséért felelős [ 299 ]. További
tanulmányokra van szükség a látszólagos ellentmondás megoldásához.

Az UPP különösen releváns lehet a vázizom-inzulin-rezisztencia szempontjából, mivel

hozzájárul a vázizom-atrófiához, amely két lépésből áll, nevezetesen: (i) myofilamentek
felszabadulása a sarkomerből cisztein proteázok, például kalpain és kaszpázok által, és (ii)
UPP- a myofil fragmensek közvetített lebomlása [ 300 , 301 ]. A kalpain aktiválása viszont
függhet a kalcium felszabadulásáról az ER-ből az ER stressz alatt. A csontváz izomban a
kalpain aktiválása gátolja az Akt aktivitást, ami viszont a Foxo transzkripciós faktorok
aktiválását eredményezi, amelyek aktiválják az izomfehérje lebontásában részt vevő
ubiquitin-proteoszóma rendszer alkotóelemeinek expresszióját [ 301 ]. Az izmok atrófiáját
önmagában összefüggésbe hozták az inzulinrezisztenciával az izom oxidatív képességének
csökkenése miatt [ 302 ]. A C2C12 myotubusok 25 μM H 2 O 2 -nak való kitettsége kalpain-
függő atrófiát váltott ki sejthalál nélkül [ 300 ]. A C2 myotubusok peroxinitritnek való
kitettsége indukálta a miozin nehéz láncának lebomlását a p38 MAPK aktiválása és az izom-
specifikus E3 ubiquitin ligatúrái az atrogin-1 és a MuRF1 hatására [ 303 ]. Az NF- κB révén a
transzformáló növekedési faktor β (TGF- β ) és a myostatin fokozott expressziója indukálja a
sejtfehérjék proteoszómális degradációját [ 304 , 305 ], és az izom-myostatin mRNS korrelál a
HOMA2-IR-vel nem-diabéteszes egyénekben [ 306 ]. .

Míg az enyhe vagy közepes mértékű oxidatív stressz az ubiquitin-proteoszóma utat

szabályozza, addig a súlyos vagy tartós oxidatív stressz inaktiválja ezt a rendszert, különösen
a 26S proteaszómát [ 269 , 307 ]. Ez hozzájárul az inzulinrezisztenciához is, mivel a
proteoszómális diszfunkció, amelyet a megnövekedett karbonilezett és mindenütt jelen lévő
fehérjék szintje jellemez, fokozza az oxidatív stresszt és az ER-stresszt [ 308 ].

4.2. A hajtogatott fehérje válasz

Az ER stressz transzkripciós és transzlációs választ vált ki, amelyet úgy nevezzünk, mint a
hajtogatott fehérje válasz (UPR), amelynek célja a globális fehérjék transzlációjának
csökkentése, a hajtogatott fehérjék lebomlásának fokozása és az ER fehérje hajtogatási
képességét fokozó gének transzkripciójának fokozása [ 267 ]. A kettős szálú RNS-függő
protein-kináz- (PKR-), mint például ER-kináz (PERK), az inozitol, amely megköveli az 1.
kinázt (IRE 1), és az aktiváló transzkripciós faktor (ATF 6), az ER transzmembrán fehérjék,
amelyek három különböző UPR jelző útvonalak [ 267 ]. A PERK, IRE1 és ATF 6 aktiválása
után bekövetkező jelző események részleteit másutt ismertették [ 267 , 309 ].

Mindhárom UPR-útvonal elősegíti az NF- κB aktivitást és az oxidatív stresszt [ 310 , 311 ].

Ezen túlmenően az IRE-1 serkenti az ASK-1-et, ezáltal aktiválja a JNK-t és a p38 MAPK-t [
312 ]. A PERK elősegíti az inzulinrezisztenciát azáltal, hogy (i) aktiválja a JNK-t és a p38
MAPK-ot [ 49 , 313 ]; (ii) a FOXO foszforilezése az S298-on, egy olyan helyen, amelyet az
Akt nem foszforilál, és amelynek foszforilációja ellensúlyozza az Akt hatásait [ 49 ]; (iii) a
szerin proteáz prosztata (PRSS8) expressziójának alulszabályozása, amely szabályozó módon
lebontja a TLR4-et [ 314 ]; (iv) a pszeudokináz 3 törzs (TRB3) indukciója, amely
megnövekedett az elhízott egerek és emberek májában, és hozzájárul a máj
inzulinrezisztenciájához [ 49 , 315 ]. A TRB3 kötődik az Akthez és megakadályozza az
inzulin által közvetített Akt foszforilációját [ 49 , 173 , 315 ].

A TNF- α által kiváltott alacsony fokú hypotalamus gyulladásról azt találták, hogy csökkenti
az oxigénfogyasztást és a termogenikus fehérjék expresszálódását a zsírszövetben és a
csontvázizmokban, és ez összefüggésben volt az patkánymodell inzulinrezisztenciájával [ 316
]. A PERK, kisebb mértékben, az ATF és az IRE felújítja a C / EBP homológ fehérjét
(CHOP) [ 317 ], amely csökkenti az adipociták 1-es fehérje cAMP által kiváltott
felszabályozását, és ezáltal megakadályozza az adaptív termogenezist [ 318 ].
4.3. A DNS-káros reakció

A DNS-károsodás-válasz egy komplex mechanizmus a DNS-károsodás észlelésére, beleértve

a szál törését vagy az alap módosulását, elősegíti azok helyreállítását, és túlzott károsodás
esetén a sejthalál utak aktiválását [ 319 ]. A kettős szálú törések érzékelése az Mre11-Rad50-
Nbs1 (MRN) komplex révén az ataxia telangiectasia mutáció (ATM) aktiválásához és a
későbbi DNS károsodás ellenőrző pontok aktiválásához vezet [ 319 ]. Az ATM DNS
károsodást követően aktiválja az NF- κB- t [ 320 ]. Az ellenőrző pontok változásokat idéznek
elő a telomer kromatinban, a DNS helyreállítja a fehérjéket a DNS károsodási helyére, és
apoptózissal indukálják a sejtek halálát [ 321 ]. Az egyik ellenőrző pont, a Chk2 elősegíti a
DNS-javításban részt vevő gének transzkripcióját, és foszforilálja a p53 daganatszupresszort,
ezáltal megfordítva az utóbbi MDM2 általi gátlását [ 319 ]. A Chk2 az MDM4-et is
foszforilálja, és ezzel csökkenti a p53 lebomlását [ 319 ]. A p53 út ilyen aktiválása az elhízott
rágcsálók és az emberek zsírszövetekben, endotél-, máj- és csontvázizomszövetekben
szabályozott [ 322 - 326 ]. Noha ez a fehérje antioxidáns aktivitást mutat alacsony oxidatív
stressz esetén, magasabb oxidatív stresszszinteknél prooxidánsvá válik, az NF- κB
aktiválásával [ 327 ] és a ceramidszintézis elősegítésével a ceramid-szintézis felújításával [
328 ]. A p53 elősegíti a sejtek öregedését a zsírszövetben, és ezzel összekapcsolódik a
proinflammatorikus citokinek fokozódó termelése, amelyek elősegítik a zsírszövet
beszivárgását a neutrofilek és makrofágok által, valamint a szisztémás inzulinrezisztencia [
322 - 326 ]. A p53 számos más anyagcsere-hatása ellentétes az inzulinjelzéssel, amint ezt
kimerítően áttekintettük [ 322 , 327 ], ideértve, de nem korlátozva a JNK aktivációját;
apoptózis; az inzulin receptor és az 1., 3. és 4. glükóz transzporter elnyomott expressziója;
fokozott foszfatáz és tensin homológ (PTEN) transzkripció, amely csökkenti a P13K és az
Akt foszforilációját; Akt lebomlás; glikolízis gátlása; és a peroxiszóma proliferátorral aktivált
receptor- y koativátor-1 α (PGC-1 α ) csökkent szabályozása a vázizomban, ami a
mitokondriális biogenezis és az energiafogyasztás csökkenéséhez vezet. A csökkent
mitokondriális biogenezis csökkenti a vázizomsejtek zsírsav-anyagcseréjét és az
intramyocelluláris lipidek felhalmozódását, beleértve a DAG-t is, amely a csontvázizom
inzulinrezisztenciájának fő tényezője [ 329 , 330 ].

4.4. Az apoptózis

Az apoptózis egy olyan programozott sejthalál, amely a sejtek károsodására vagy más élettani
útmutatásokra adott válaszként reagál, és amelyet a sejt kaszpázok általi szabályozott
önátadása jellemez [ 331 , 332 ]. Külsőnek tekintik, ha olyan halálreceptorokkal foglalkozik,
mint például a CD95 (Fas), vagy intrinsic, ha az ilyen receptoroktól függetlenül fordul elő, és
az apoptózis mindkét formája egérmodellben talált szerepet az inzulinrezisztenciában [ 55 ]. A
kaszpáz-8 és a kaszpáz-9 az iniciátor kaszpázokként működik az extrinsic és az intrinsic
apoptosishoz, és minden iniciátor kaszpáz egy kaszkádot indít a végrehajtó kaszpázok
aktiválására, amelyek lebontják a kulcsfontosságú sejtfehérjéket [ 333 ].

Az oxidatív stressz elősegíti a Fas-ligandum expresszióját különféle sejttípusokban, és így

elősegíti a külső apoptózist [ 334 ]. A Fas receptor aktiválása olyan metabolitokkal, mint IL-1
β , oxLDL, szingulett oxigén, HNE vagy JNK, az FADD adapterfehérje intracelluláris
toborzódásához vezet, és halál-indukáló komplexet (DISC) képez, amely aktiválja a kaszpáz-
8 iniciátort, míg a procaspase-9, az intrinsic apoptosis iniciátorának autokatalitikus aktiválása
megköveteli a multiprotein komplex összeállítását, az apoptoszómát, amely heterodimerek hét
példányát tartalmazza az apoptotikus proteáz aktiváló faktor 1 (Apaf-1) és a citokróm c között
[ 331 - 335 ]. Így az utóbbi mitokondriális membránból a citoplazmába történő felszabadulása
kulcsfontosságú esemény a belső apoptózisban.

A megoldatlan ER-stressz alatt az ER-kalcium-efflux elősegíti a lizoszomális membrán

permeabilizációját (LMP) és a lizoszomális katepszinek felszabadulását, amelyek elősegítik a
mitokondriális külső membrán permeabilizációt (MOMP), valamint a citokróm c
felszabadulását a mitokondriális intermembrán térből [ 331 , 332 ]. A p53 protein
lokalizációja a lizoszomális membránon tartós DNS-károsodás esetén szintén hozzájárul az
LMP-hez [ 336 ]. Az aktivált JNK számos módon hozzájárul az apoptózishoz, ideértve (i) a
proapoptotikus gének expressziójának indukálását c-jun vagy p53 tranzaktivációjával, (ii) a
Bcl2 fehérjék csak a BH3-hoz tartozó családjának foszforilálását, amely antagonizálja a Bcl2
vagy Bcl Xl antiapoptotikus aktivitását, és (iii) a Bim aktiválása, egy csak a BH3-doménhez
tartozó protein, amely aktiválja a Bax-et, ami viszont elősegíti a MOMP és a citokróm c
felszabadulását [ 337 ].

Emberekben a nem alkoholos zsíros májbetegség progressziója az izom-, máj- és

zsírszövetben az apoptózis és az inzulinrezisztencia fokozódásával jár [ 338 ]. A hepatocita
apoptózis és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolatot egér modellben mutatták ki [ 56 ]. Az
elhízott egerek adipocitáiban proapoptotikus fenotípust és a kulcsfontosságú proapoptotikus
protein genetikai inaktivációját mutatták ki, amely védett a zsírszövet makrofágok
beszivárgása és a szisztémás inzulinrezisztencia ellen [ 55 ]. Az apoptózis megelőzése
megakadályozza a palmitát által kiváltott inzulinrezisztenciát a hipotalamusz neuronokban [
339 ]. A palmitát apoptózist és inzulinrezisztenciát indukál a csontváz izomcsöveiben, és a
sejtáteresztő effektor kaszpáz inhibitorok visszafordítják az inzulinrezisztenciát, jelezve, hogy
az apoptotikus jelátvitelhez kapcsolódó sejtek átalakulása inzulinrezisztenciát indukál [ 340 ].
Ezekben a sejtekben a kaszpázok gátolják a glikolízist, különösen a glikolízist korlátozó
enzimek, a foszfofruktokináz és a piruvát-kináz [ 340 , 341 ]. Az adipocitákban a
proapoptotikus kaszpáz-3 és a kaszpáz-6, amelyek mind a belső, mind a külső apoptózisban
részt vesznek, hasítják a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor- y-t (PPAR- γ ), ami a
nukleáris exportot és ennek a transzkripciós faktornak a citoplazmatikus degradációját
eredményezi [ 342 ]. A PPAR- γ inaktiválása az adipocitákban egyes gének
alulszabályozásához vezet, amelyek fontosak az inzulinérzékenység szempontjából, nemcsak
a zsírszövetben, hanem más szövetekben is, például a vázizomban. Például a PPAR- γ-
inaktiváció csökkenti a GLUT 4 expresszióját és csökkenti az adiponektin szekrécióját [ 343 ,
344 ]. Az adipociták, a májsejtek és a vázizomsejtek kiterjedt apoptózise várhatóan hozzájárul
a szisztémás hiperglikémiához és a hiperglikémia által kiváltott stresszhez, amelyek
inzulinrezisztenciához vezetnek.

4.5. NRLP3 gyulladásos aktiválás

Az interleukin-1 β (IL-1 β ) egy gyulladásos citokin, amely aktiválja mind a mieloid, mind a
nem myeloid sejteket más gyulladásos citokinek és kemokinek előállítására [ 345 , 346 ]. Az
inaktív pro-IL-1 β aktív IL-1 βké történő feldolgozása citoplazmatikus multiprotein komplex
kialakulását és aktiválását igényli, az úgynevezett inflammaszómát [ 58 , 345 ]. Az egyik
legintenzívebben vizsgált gyulladás az NLRP3 gyulladás, melyet mieloid sejtek és néhány
nem myeloid sejt, például adipociták, hepatociták, endothel sejtek, vázizomsejtek és aorta
simaizomsejtjei expresszálnak [ 345 , 347 - 350 ]. Az NLRP3 gyulladásgátló alkotóelemei
közé tartozik az NLRP3 érzékelő, az ASC adapter és a kaszpáz-1 [ 345 ]. Az NF-KB, p38 és
ERK1 jelátviteli útvonalai részt vesznek mind az NLRP3, mind a pro-IL-1 β expressziójában [
345 , 351-335]. Az NLRP3 komponensek összekapcsolása az aktív gyulladáscsökkentő
komplexben a „veszélyjelekre” reagálva történik, beleértve a megnövekedett intracelluláris
ceramidot; A RAGE- vagy IRE α- függő fokozott expressziója a tioredoxint kötő fehérje
(TXNIP); a tioredoxin oxidációja és disszociációja a TXNIP-ről, lehetővé téve ez utóbbi
kötődését a gyulladásos anyaghoz; a lizoszomális katepszin B felszabadulása az LMP
eredményeként; IRE1- α- és PERK-függő CHOP aktiválás; és az oxidált mitokondriális DNS
felszabadulása a MOMP eredményeként [ 58 , 204 , 205 , 265 , 267 , 353 - 359 ].

Az IL-1 β az IL-1 receptor liganduma, amely hasonlóan a TLR4-hez MyD88-on, IL-1

receptorral aktivált kinázokon (IRAK1-től 4-ig), IKK-n és NF-KB-n keresztül jelez ( 2. ábra )
[ 57 , 58 , 360 ], és így potencíroznia kell az inzulin célzott sejtekben az inzulinrezisztencia
teljes modelljét ( 2. ábra ). Csökkenti az IRS-1 expressziójának szabályozását és csökkenti az
IRS-1 tirozin-foszforilációját adipocitákban [ 58 , 361 ]. A preadipociták felszabadítják az IL-
1 β-t , amely egyaránt szabályozza az adipociták differenciálódását és elősegíti az adipociták
inzulinrezisztenciáját még makrofágok hiányában is [ 58 ]. Az IL-1 β epigenetikus
változásokat is indukál, amelyek elősegítik az inzulinrezisztenciát. Például stimulálja a DNS-
metil-transzferáz 1 expresszióját, amely hipermetilezi az adiponektin promotort, és ezzel
elnyomja ennek a proinsulin-jelző adipokinnak az expresszióját [ 362 ].

Míg a gyulladásos gyülekezés, a kaszpáz-1 aktiváció és az IL-1 β feldolgozása elősegíti a

májsejtek és érett adipociták inzulinrezisztenciáját, az IL-1 β ezeknek a sejteknek a
kiválasztása ellentmondásos [ 58 , 268 , 363 ]. Ennek ellenére a kaszpáz-1 indukálja ezen
sejtek erősen gyulladásos piroptotikus halálát, és ez hozzájárulhat a gyulladásos mieloid
sejtek toborzásához és aktiválásához, például makrofágokhoz, amelyek IL-1 β -t választanak
ki [ 268 , 363 ]. A vázizomban a gyulladáscsökkentő aktiválása olyan atrogenikus gének, mint
a MuRF1 és az atrogin 1 aktiválásával járul hozzá az izmok atrófiájához [ 350 ].

Az NLRP gyulladásos aktiváció az endotélsejtekben az IL-1 β megnövekedett szintjéhez

vezet a szérumban és az endothel sejtekben a C-reaktív protein (CRP) termelésében [ 349 ].
Az IL-1 β serkenti a kemokinek endoteliális sejttermelését, például a monocita
kemoattraktáns protein-1 (MCP-1) és az érrendszeri adhéziós molekula-1 (VCAM-1),
amelyek elősegítik a leukocita-endotélium kölcsönhatásokat [ 349 , 364 ]. a neutrofilek
zsírszövetbe történő átmeneti migrációjára, amely a magas zsírtartalmú táplálkozás korai
szakaszában jelentkezik [ 365 ]. Ezt a folyamatot elősegíthetik a H2O2 és IL-8 kemotaktikus
hatásai, amelyeket adipociták termesztnek [ 30 , 366 ]. A zsírszövetbe kerülve a neutrofilek
nagy mennyiségben termelhetnek kemokineket és citokineket, ideértve az IL-1 β-t és az IL8-
at is, más immunrendszer sejtek toborzásához vezetve, például makrofágokhoz, amelyek
fenntartják a krónikus gyulladást [ 367 , 368 ].

5. Az inzulinjelzés gátlása a celluláris stresszreakciók

szabályozásán keresztül
5.1. A hő-sokk válaszának szabályozása

A hő sokk válasz, amely olyan hő sokk proteinekre támaszkodik, mint például a HSP70,
fontos szerepet játszik a gyulladás fiziológiás rendezésében [ 369 ]. A HSP70, HSP72 és
HSP25 a JNK foszforilációjának és apoptózisának megakadályozásával mechanizmusokkal
védi az emberi inzulinrezisztenciát [ 51–53 ]. Az elhízott, inzulin-rezisztens egyének csökkent
a HSP72 expressziója [ 51 ]. Az adipocitákban a HSP-expresszió lecsökkentése az NLRP3
tartósan aktiválódó aktivációját és a kapcsolódó kaszpáz-1-mediált hasítását követi, amely egy
mRNS-kötő fehérje HuR, amely fokozza az SIRT1 expresszióját [ 369 ]. Ennek
eredményeként az SIRT1-függő, a hő-sokk faktorok (HSF1), a hő-sokkfehérjék transzkripciós
tényezőjének (HSF1) transzkripciója és aktivitása csökkentett mértékben növekszik [ 369 ].

5.2. Autofágia szabályozás

A (makro) autofágia a citoplazmatikus komponensek tömeges lebontására szolgáló

homoeosztatikus folyamat, beleértve a sérült organellákat, hibásan összetapadott fehérjéket és
az oxidált lipideket, amikor az ilyen komponenseket kettős membránú vezikulumokba,
úgynevezett autofagoszómákba zárták, amelyek később lizoszómákkal olvadnak össze [ 54 ,
370 - 372 ]. . Az autofágia-rokon fehérjék (Atg) részt vesznek az autofagoszóma
képződésében, és ezek funkcionálisan több egységre vannak osztva, nevezetesen az Atg1 /
ULK komplexre (emlősök kifejezik Ulk 1/2), a III. Osztályú foszfatidil-inozitol-3-kináz
(PI3K) komplexre. , Atg2-Atg18 / WIPI komplex, Atg12 konjugációs rendszer, Atg8 / LC3
konjugációs rendszer és Atg9 vezikulák [ 373 ].

Az alacsony ROS szint az autofágia kiváltására [ 373 - 375 ], de a magasabb ROS szint
gátolja ezt a választ [ 376 ]. Az oxidatív stresszhez kapcsolódó elhízást az inhibált autofágia [
377 ] jellemzi, még olyan zsírszövetben is, amelyben fokozott az autofágia gének expressziója
[ 378 ]. Az autofágia gátlása részben az i) az autofágia fehérjék degradációja révén,
sejthalálos proteázok révén, beleértve a kalpaint 1 és a kaszpázokat, például a kaszpáz-3, a
kaszpáz-6 és a kaszpáz-8 [ 379 ], (ii) az LMP és a katepszinek felszabadulása [ 379 , 380 ],
(iii) SIRT alsó szintű szabályozás [ 381 , 382 ], vi. A PPAR- α gátlása [ 383 ], és (vii) fokozta
a GSK3 β expresszióját [ 384 ].

Az Atg7 autofágia gén súlyos májszabályozását az elhízás genetikai és táplálkozási

modelljeiben észlelték, és ez fokozott ER stressz hatására inzulinrezisztenciát okozott [ 54 ].
Paradox módon az Atg7 gén izom- vagy májspecifikus knockoutja védi az egereket az
elhízástól és az inzulinrezisztenciától azáltal, hogy a fibroblaszt növekedési faktor (FGF21)
expresszióját szabályozza [ 385 ]. Az FGF21 javítja az inzulinérzékenységet az mTORC 1
gátlásával [ 385 , 386 ], aktiválja az NRf2 antioxidáns jelátvitelt, elnyomja az NF-κB
útvonalat, fokozza az adiponektin termelést és elősegíti a termogenezist [ 387 - 391 ]. Az
Atg7 elhízással összefüggő downregulációjának és az Atg7 genetikai kiütésének látszólag
ellentmondásos hatása a májsejtek inzulinrezisztenciájára [ 54 , 385 ] jobban megérthető, ha
figyelembe vesszük, hogy az Atg7 knockout megakadályozza az elhízást [ 385 ]. Elhízásban,
de nem sovány állapotban, ellenáll az FGF21-nek, mivel receptor-mechanizmusa, beleértve a
β- klotófehérje-szintet, alulszabályozása miatt [ 392 - 394 ]. Noha a klotho kritikus az FGF21
funkció szempontjából [ 395 ], nemrégiben beszámoltak arról, hogy a β- klotó
downreguláción túlmutató tényezők fontos szerepet játszanak a zsírszövet FGF21
rezisztenciájában [ 396 ].

5.3. A Nrf2 antioxidáns válasz deregulációja

Az eritroid-2-hez kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) az antioxidáns válaszok fő szabályozója,

csökkentve mind az oxidatív, mind az elektrofil stresszt [ 397 , 398 ]. Alapvető körülmények
között a Nrf2 a citoszkeletonon lokalizálódik, ahol aktivitását korlátozza a Kelch-szerű ECH-
asszociált 1-es protein (Keap1) kölcsönhatása, amely az ubiquitinációt és a proteoszómális
degradációt célozza meg [ 399 ]. A Keap1-ben lévő ciszteinmaradékok ROS, RNS vagy RCC-
kel történő módosítása megszabadítja a Nrf2-t, hogy a magba transzlokálódjon és indukálja az
antioxidáns gének transzkripcióját, amelyek antioxidáns válaszelemet tartalmaznak a
promoter régióban [ 397 , 400 ]. Ennek ellenére megállapították, hogy a Nrf2 szintek
alacsonyabbak prediabetikus és cukorbetegekben, mint egészséges egyénekben [ 401 ], és a
zsírtartalmú, táplált egereknek a kurkuminnal történő rövid távú kezelése javította az
inzulinérzékenységet a Nrf2 jelátviteli hiba enyhítésével [ 402]. ].

A Nrf2 aktivitás csökkentése részben annak következménye, hogy a p53 közvetlen

interakcióban áll az ARE-tartalmú promóterekkel [ 403 ]. Az ERK-aktivációról számoltak be,
hogy a hidrogén-peroxidnak kitett cardiomyocytákban Nrf2-szuppressziót és
inzulinrezisztenciát indukálnak [ 404 ], de az ERK-aktiváció ellentétes hatásáról számoltak be
a metil-glioxálnak kitett HepG2-sejtekben [ 405 ]. A H 2 O 2 -nak kitett neuronális sejtekben a
GSK3 β aktiváció felelősnek bizonyult a Nrf2 citoplazmatikus felhalmozódásáért [ 251 ]. Ez
magában foglalhatja a GSK3 β 216 tirozin H2O2-közvetített aktivációs foszforilációját, ez
utóbbi foszforilálja a Fyn tirozin-kinázt, amely azután áthelyeződik a magba, és a Nrf2 568
tirozint foszforilálja, ami a Nrf2 kivonását eredményezi a magból [ 406 ].

A Nrf2 antioxidáns választ szintén a kortizol szabályozza [ 407 ], amelynek termelése

megnövekszik a pszichológiai stressz alatt [ 117 ]. Az elhízás az 1. típusú 11- β- hidroxi-
szteroid-dehidrogenáz (11 β HSD1) magasabb zsírszövet-expressziójával jár, amely enzim a
kortizon aktív kortizollá alakítja [ 408 , 409 ]. A kortizol az ásványkortikoid receptor
liganduma, amelynek expressziója növekszik az elhízásban [ 122 ].

Nevezetesen, a Nrf2 Janus-féle, és túlexpressziója kimutatta, hogy rontja az egerek

inzulinrezisztenciáját [ 410 ]. A hosszú távú, magas zsírtartalmú étrendnél a Nrf2-knockout
egerek növelték az FGF21 expressziót és jobb inzulinérzékenységet, mint a vad típusú egerek
ugyanazon étrend mellett, és a Nrf2 túlexpressziója az ST-2 sejtekben csökkentette az
inzulinérzékenységet az alacsony FGF21-hez kapcsolódóan. mRNS-szintek és aktivitás [
411 ]. Az autofágia blokád során a Nrf2 túlexpressziója fordulhat elő, melyhez a p62
sejtszintjének emelkedése társul [ 412 , 413 ]. A p62 általában részt vesz az autofagoszóma
képződésében, és az autofagoszóma tartalmával lizoszomális degradáción megy keresztül [
412 , 413 ]. Az autofágia blokád során azonban a Keap1-et auto-fagoszómákká választja el, és
ezáltal a Nrf2 stabilizálódik és túl aktiválódik az úgynevezett noncanonical úton [ 412 ]. Így a
jótékony hatások érdekében a Nrf2 aktiválásának szintjét szigorúan szabályozni kell.

6. Következtetés
Jelentős szakirodalom támasztja alá azt a hipotézist, miszerint az inzulinrezisztencia a
különböző sejt stresszek és stresszválaszok összehangolt kölcsönhatásából alakul ki, amelyek
az inzulinra reagáló sejtek hipoxia, felesleges cukrok vagy bizonyos típusú zsírsavak,
környezeti szennyező anyagok, vagy a pszichológiai stressz és az elhízás során felszabaduló
hormonok. Ez az ismeret segít az inzulinrezisztencia megelőzésére és kezelésére szolgáló
jobb stratégiák kidolgozásában.