Szívbénulás tartósított kilökődéses frakcióval és

zsírszövettel: Két mese története

A tartós kilökődésű frakcióval (HFpEF) rendelkező szívelégtelenséget a szívelégtelenség jelei
és tünetei jellemzik, normál bal kamrai kilökődéses frakció jelenlétében. Noha ez a
szívbetegség klinikai megjelenésének akár 50% -át teszi ki, a HFpEF terápiájára nincsenek
bizonyítékokon alapuló terápiák a morbiditás és mortalitás csökkentésére. Ezenkívül hiányzik
a HFpEF patogenezisével kapcsolatos mechanisztikus megértés. A HFpEF számos
társbetegséggel (például elhízás, magas vérnyomás, 2. típusú cukorbetegség, pitvarfibrilláció
stb.) Társul, és mind szív-, mind extrakardiális rendellenességekkel jár. A nagy
eredménykísérletek és a nyilvántartások azt mutatják, hogy az elhízás a HFpEF egyik fő
kockázati tényezője. Egyre nagyobb figyelmet fordítanak az elhízás és a HFpEF közötti
kapcsolat, valamint a zsírszövet és a szív, valamint a keringő környezet szerepére a HFpEF
fejlődésében és patogenezisében. Ez az áttekintés az elhízott-HFpEF-fenotípus jellemzőit
tárgyalja és kiemeli a javasolt mechanizmusokat, amelyek a zsírszövet és a szív közötti
szövetek közötti kommunikációhoz kapcsolódnak az elhízással összefüggő HFpEF-ben.

Szívbénulás tartósított kilökődés-frakcióval (HFpEF): új

idõpont a régi betegséghez
A szívelégtelenség (HF) a szív olyan szerkezeti és funkcionális rendellenességei által kiváltott
klinikai szindróma, amely rontja a kamrai képességét a vér kitöltésére vagy kiürítésére. A HF
kardinalus megnyilvánulása a légszomj, légszomj és fáradtság, ami korlátozott erőfeszítési
toleranciához vezethet; és folyadék-visszatartás, ezáltal tüdődugulást és / vagy perifériás
ödémát eredményez ( 1 , 2 ). A HF a megbetegedések és halálozások egyik fő oka mind az
Egyesült Államokban, mind világszerte. 2012-től 5,8 millió amerikai szenved a HF-ben, a
betegségben szenvedő egyének számának növekedése a következő 20 évben várhatóan tovább
növekszik ( 3–5 ).

A HF-es betegek szétválasztása a bal kamra (LV) ejekciós frakcióval (EF) fontos fenotípusos
marker, mivel az egyedi patofiziológiai mechanizmusokat és következésképpen a terápiára
adott válaszokat jelöl ( 6 - 8 ). A klinikai HF-vel és normál vagy tartósan fennálló EF-vel
rendelkező betegek fenotípust mutatnak, amely különbözik a csökkent EF (HFrEF) -től. A
HFpEF annak a következménye, hogy a szív nem képes megtölteni a vért, mert vastag vagy
merev lehet. A HFpEF-betegeket gyakran idősnek, elsősorban nősténynek, elhízottnak
nevezik, régóta fennálló hipertóniájuk van, cukorbetegségük lehet és bizonyos fokú LV
hipertrófiája lehet ( 9 , 10 ). A HFpEF-et eredetileg „diasztolés HF” -nek nevezték el, mivel a
LV káros töltése volt a kórok etiológiája, amely megkülönbözteti azt a „szisztolés HF-től”
(HFrEF) ( 11 ). Az LV diasztolés diszfunkció azonban nem kizárólag a HFpEF esetében, és a
HFrEF-ben szenvedő betegeknél is megfigyelhető ( 9 , 12 ). Hasonlóképpen, a „diasztolés
HF” betegek bizonyos fokú károsodott szisztolés funkcióval is rendelkezhetnek ( 13 , 14 ).
Így a „diasztolés” HF fogalmát elhagyták, és helyébe HFpEF váltotta. A HFpEF
meghatározása elmozdult a diasztolés diszfunkció echokardiográfiás bizonyítékainak
elsődleges fókuszától, és egy olyan meghatározás felé, amely magában foglalja a magas
töltési nyomás, diasztolés rendellenességek, megnövekedett biomarkerek és a bal oldali
szívfeltöltés nyomásaiból eredő szívszerkezeti rendellenességeket az invazív hemodinamikai
mérésekkel a az EF értéke ≥ 50% ( 15-17 ).
A HFrEF-rel ellentétben, eddig nem létezik bizonyítékokon alapuló terápia, amelyek javított
eredményeket mutatnak a HFpEF-ben ( 2 ), valószínűleg a HFpEF-szindróma jelentős
heterogenitása miatt ( 16 , 18 ). Azt javasolták, hogy a klinikai vizsgálatok során a betegek
patofiziológiailag homogén csoportokba történő fenotípusozása jobb eredményeket
eredményezhet ( 19 - 21 ). A HFpEF terápiás célpontjaként említik az elhízás fokozott
zsírtartalmát ( 22 ). Ez az áttekintés tehát összefoglalja a HFpEF jelenlegi értelmezését az
elhízás összefüggésében, és azt, hogy a szív és a zsírszövet között milyen „áthallás” létezik e
két állapot között.

Az elhízott-HFpEF fenotípus

Az elhízás világszerte elérte a járvány mértékét, és súlyos komorbiditás a HFpEF-betegek

körében ( 23-25 év ). A túlsúlyos és elhízott elterjedés a klinikai vizsgálatokban, az
epidemiológiai vizsgálatokban és a magasfrekvenciájú nyilvántartásokban ( 26–28 ) 84% -ot
tesz ki, és jelenleg az Egyesült Államokban 1,8 millió ember van túlsúlyos vagy elhízással
összefüggő HFpEF-fenotípussal ( 22 ). . Korábbi tanulmányok szerint az elhízott HFpEF-
betegek tünetei egyszerűen a túlzott testtömeghez kapcsolódnak, és nem a szív
rendellenességeihez ( 29 ). A legújabb betegség-paradigmák azonban az elhízást beépítették a
HFpEF patofiziológiájába ( 24 ). Az elhízás és a kapcsolódó kardio-metabolikus
tulajdonságok szintén szorosabban kapcsolódnak a jövőbeni HFpEF, mint a HFrEF
kockázatához ( 30 ), ami arra utal, hogy az elhízással összefüggő HFpEF a HFpEF széles
spektrumán belül külön klinikai fenotípust képvisel ( 24 , 31 ). Az egér modellekből származó
tanulmányok rámutattak az elhízás, a diasztolés diszfunkció és a HFpEF közötti
összefüggésre. A megnövekedett zsírsav- és metabolikus elváltozások az egerek és patkányok
( 32 , 33 ) szívszerkezetének átalakulásával és diasztolés rendellenességével járnak, és a
közelmúltban leírták, hogy indukálják a HFpEF-t ( 34–38 ). Ezek a modellek hasznos
eszközök az elhízás és a HFpEF összekapcsolásának mechanizmusainak felkutatására,
valamint a lehetséges terápiák ezen speciális fenotípusban történő alkalmazásának feltárására
( 39 ). Nincs azonban olyan állatmodell, amely teljes mértékben utánozza az emberi
betegséget, részben azért, mert az emberi HFpEF heterogén, és a jelek, tünetek és a betegség
megjelenésének széles körét magában foglalja ( 39 ). Így az erősen jellemzett HFpEF állati
modellek szegénysége, amelyek tükrözik az emberi elhízással összefüggő HFpEF-ben
észlelhető kardiopulmonális és anyagcsere-változásokat, hozzájárul a HFpEF alapjául
szolgáló mechanizmusok ismeretének hiányához és a kezelések fejlesztéséhez.

A zsírszövet és a szív keresztbeszélgetés a HFpEF-ben

A zsírszövet és a szív közötti összetett kapcsolat egyre inkább felértékelõdik, ami rávilágít a
szív-zsír tengely fontosságára a szív- és érrendszeri betegségek, és különösen a HF
patogenezisében ( 40 ). Azonban a feltételezett mechanizmusokat, amelyek mind a szövetet
összekapcsolják, mind az elhízást és a HF-t összekapcsolják, nem sikerült teljes mértékben
megvilágítani ( 23 , 41 ). Régóta feltételezték, hogy a nagyfokú elhízás terhe fizikai /
mechanikus ( 42 ). Így az elhízott betegeknél a túlzott zsírsavhalmozódásból származó
hemodinamikai változások későbbi hatást gyakorolnak a szív morfológiájára és a kamrai
funkcióra ( 43 ). Bár a térfogat-túlterhelés szerepet játszik a HF-ben és különösen a HFpEF-
ben, az elmúlt években az elhízással kapcsolatos HFpEF-fenotípus mögött található endokrin,
metabolikus és celluláris jelzés sok figyelmet kapott.

A jelenlegi bizonyítékok alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az elhízással kapcsolatos

HFpEF adipokinek egyensúlyhiányából, neprilysin túlzott aktivitásából és / vagy kiterjesztett
mineralokortikoid jelzésből származhat ( 44 ). A zsírszövet egy erős endokrin szerv, amely
számos adipóz-specifikus citokint, más néven adipokineket szintetizál és szekretál, mint
például a leptin vagy az adiponectin, amelyek számos helyi és szisztémás választ idéznek elő (
45 ). A leptin elsősorban a szubkután zsírszövetből származik ( 46 ), és a keringő leptin szint
közvetlenül korrelál a zsír tömeggel mind az elhízott rágcsálókban, mind az emberekben (
40 ). A leptin fontos szerepet játszik a szimpatikus idegrendszer szabályozásában,
befolyásolja a pulzusszámot és a vérnyomást ( 47 ), és ennek hatásait különböző közvetítők
aktiválásával gyakorolja, ideértve a Janus kinázokat (JAK) / szignál-transzducer és
transzkripciós fehérjék aktiválója (STAT), a foszfoinositid-3-kináz (PI3K) / cGMP-függő
protein-kináz B (PKB) és a p38 mitogén-aktivált protein-kináz (p38-MAPK) útvonalak ( 48 ).
A leptin jelátvitelben bekövetkezett változások káros hatással vannak a szív átalakulására az
elhízás preklinikai modelljeiben ( 33 ). Ezenkívül a leptin az in vénéses állapotban az
aldoszteron termelődésének fő stimulusa ( 49 , 50 ), és felelős lehet az elhízással összefüggő
HF súlyosbodott mineralokortikoid receptor jeleiről ( 51 , 52 ). Az aldoszteron-mediált
szívszerkezet-változásokon, mint például a súlyosbodott szívmegújulás ( 53 , 54 ), a
megnövekedett leptin csökkent kálcium-kezelést és a szív relaxációját eredményezi ( 55 , 56 ).
Annak ellenére, hogy spekuláltak a leptin hozzájárulásáról az elhízott HFpEF fenotípus
kialakulásához és progressziójához ( 42 ), semmiféle mechanikus vagy klinikai bizonyíték
nem támasztja alá a leptin szerepét a HFpEF fenotípusban. A leptingel ellentétben az
adiponektin szint a legvékonyabb alanyokban a legmagasabb, de a testtömeg növekedésével
csökken ( 57 ). Az adiponektinnek számos jótékony hatása van a szívben és az érrendszerben
( 45 ), és nem meglepő módon az elhízás depressziós szintje gyulladásokkal és nagyobb
kardiovaszkuláris kockázattal jár ( 58–60 ). Kísérleti bizonyítékok kimutatták, hogy az
adiponektin gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik ( 61 ), és modulálja az oxidatív
stressz által kiváltott autofágia ( 62 ) és a szív átalakulása ( 63 ). Az adiponektin ezeknek a
jótékony hatásainak összekapcsolódtak az adipokin közvetlen hatásai a szív sejtjeiben és az
erekben. Feltételezték, hogy az adiponektinnek a szív hipertrófia és fibrózis csökkentésére
való képessége valószínűleg annak köszönhető, hogy képes stimulálni az AMP-aktivált
protein kináz (AMPK) -függő és az extracelluláris-szignál-szabályozott kináz (ERK)
jelátvitelt a szívizomsejtekben és az endotélsejtekben ( 63–65 ). Noha az adiponektinszintek
nem előrejelzik a humán HF kialakulását ( 66 ), az emberi vizsgálatok azt mutatják, hogy az
emelkedett keringő adiponektin fokozott mortalitással jár a krónikus HFrEF-betegekben ( 67-
69 ). Ezeket az eredményeket részben magyarázza az a tény, hogy az adiponektin
felbukkanása úgy tűnik, mint a cachexia, és az adiponectin megemelkedett szintje csak
tükrözi a súlyos HF hiperkatabolikus állapotát ( 70 , 71 ). Ez összhangban áll azzal a ténnyel,
hogy a túlsúlyos és elhízott HFrEF-betegek normális adiponektinszintjei voltak ( 72 ). Ezzel
szemben az elhízott HFpEF-betegekben, különösen a nőkben, az adiponektin keringési szintje
jelentősen csökkent ( 73 ), és azt sugallják, hogy az adiponektin megakadályozhatja az
elhízott HFpEF alapjául szolgáló patofiziológiai mechanizmusokat, mint például a
miokardiális hipertrófia, szívfibrózis, oxidatív stressz és gyulladás ( 44 , 60 ). Az adiponektin
és az aldoszteron közötti kapcsolat poláris ellentétesnek tűnik a HFpEF esetében, mivel az
adiponektinhiány a hipertóniával összefüggő HFpEF preklinikai modelljében, ahol az
aldoszteron megemelkedett, súlyosbodott a szív átalakulása, diasztolés diszfunkció és
tüdődugulás ( 74 ); és az adiponektin túlzott expressziója, amely a HFpEF progressziója ellen
védett az oxidatív stressz szabályozásával és a kalciumkezelő fehérjék modulálásával,
konkrétan a cAMP-függő protein-kináz (PKA) foszforilációjával a foszfolambánból ( 75 ).

A krónikus, alacsony fokú gyulladás az elhízott zsírszövet ( 76 ) és a szisztémás anyagcsere-

gyulladás fémjelzője, amelyet az indukálható salétrom-oxid-szintáz (iNOS) fokozott
aktivitása és a megnövekedett nitrosativ stressz kísérhet, és fontos szerepet játszhatnak a
elhízással összefüggő HFpEF ( 77 ). Ezt támasztja alá az a hipotézis, miszerint a nitrát-nitrit-
nitrogén-oxid út egyensúlyhiánya szerepet játszik mind a perifériás rendellenességekben,
amelyek hozzájárulnak a HFpEF-hez, mint például a megnövekedett artériás merevség és
rendellenességek a vázizomrostok típusában és a kapilláris sűrűségében ( 78 ). A
szívkoszorúérben a csökkent nitrogén-oxid biohasznosulás és a csökkent cGMP-függő
protein-kináz (PKG) aktivitás fokozott oxidatív stressz a szívkoszorúér-mikrovaszkuláris
endotéliumban, fokozott szívmerevítést és hipertrófiát eredményez ( 5 ), ezáltal hozzájárulva a
szív rendellenességekhez. Ezenkívül aktívan vizsgálják a gyulladáscsökkentő citokinek
klinikai jelentőségét az elhízással összefüggő HFpEF-ben, ígéretes célokkal, ideértve a
gyulladásos, útdíjas receptorokat, citokineket és makrofágokat ( 79 , 80 ). Nevezetesen, az
interleukin 1-et (IL-1) szorosan összekapcsolták a káros szívmegújulással és a
szívelégtelenséggel, és az IL-1 útvonalat célzó stratégiák jelenleg klinikai értékelés alatt
állnak ( 81 , 82 ).

Elhízás és testmozgástolerancia a HFpEF-ben

A csökkent edzéstolerancia a HFpEF korai tünete, és a prognózis egyik meghatározó

tényezõje, és az életminõség csökkenésével jár együtt ( 83 ). Az edzési képesség az O 2
fogyasztás (VO 2 ) aránya a csúcsterhelésnél, és bármely olyan tényező, amely korlátozza a
VO 2 csúcsát, akadályozva az O 2 szállítását és / vagy felhasználását, edzés intoleranciát
okozhat ( 84 ). Noha a HFpEF gyakorlási intoleranciáját klasszikusan a szívteljesítmény
változásainak tulajdonítják, az új eredmények arra utalnak, hogy a perifériás, nem-szív
tényezők fontos szerepet játszanak a testmozgás képességének korlátozásában a HFpEF-es
betegekben ( 85 ). Ezek közül az elhízást szintén javasolták a testmozgás intolerancia egyik fő
mozgatórugójává, függetlenül a szívműködés hatásaitól ( 86 ). Érdekes módon úgy tűnik,
hogy a regionális zsíros lerakódás mintája a megnövekedett intraabdominális és izomközi
zsírokkal összefüggésben áll a csökkent VO 2 csúcsértékkel, és így összekapcsolódhat a
HFpEF testmozgástoleranciájának negatív következményeivel, amelyek meghaladják a test
teljes zsírtartalmát ( 87

Azt javasolták, hogy a testmozgás magasabb szintje csökkentheti az elhízással kapcsolatos

fokozott HF kockázatot ( 88 ). A testmozgás a kalorikus korlátozás által kiváltott
súlycsökkenés mellett az egyetlen olyan beavatkozás, amelyről kimutatták, hogy javítja a
testképesség eredményét a HFpEF-ben ( 89 - 92 ). Ezenkívül egy nemrégiben készült
tanulmány kimutatta, hogy a testmozgás nemcsak a testképességet, hanem a testösszetételt is
javította, csökkentve az összes zsírtartalom és a combizom / izomközi zsír arányt, valamint
csökkent a gyulladás és az LV tömeg ( 92 ). Hasonlóképpen, az elhízott HFpEF patkányokkal
végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a testmozgás javította a testképességet (
36 ). További tanulmányok indokoltak az érintett mechanizmusok feltárása érdekében.

Az elhízás paradoxona

Annak ellenére, hogy az elhízás a HF fejlődéséhez kapcsolódik ( 23 ), és a rendellenes

hemodinamikához és a HFpEF káros kardiális átalakulásához kapcsolódik ( 93 ), az
epidemiológiai vizsgálatok során enyhe vagy közepes túlsúly vagy elhízás állapota
(testtömeg-index, BMI 30-34,9) volt beszámoltak arról, hogy védőhatást mutatnak HF
betegekben ( 94 , 95 ). Ezt a jelenséget „elhízási paradoxonnak” nevezték, és kezdetben kis
populációs vizsgálatokban ( 96 , 97 ) figyelték meg, és nagy megfigyelési vizsgálatokban
megerősítették mind a HFrEF, mind a HFpEF betegekben ( 26 , 98–101 ). Más tanulmányok
azonban nem mutatták ki, hogy az elhízási paradoxon létezik a HFpEF-ben ( 102-104 ), így
ennek a tudományos megfigyelésnek és klinikai következményeinek az okozati összefüggése
korlátozott, és heves vita tárgyát képezi. Számos hipotézist javasolnak az elhízási paradoxon
jelenlétének vagy hiányának magyarázatára ( 105 , 106 ), és széles körben áttekintették ( 107–
109 ).

Szív natriuretikumú peptidek és elhízás a HFpEF-ben

A szív natriuretikumú peptidei elsősorban a szívből szabadulnak fel a szívizom-stressz

hatására, és kulcsszerepet játszanak a kardiovaszkuláris homeosztázisban ( 110 ). Három
típusú natriuretic peptid létezik az emberekben: pitvari natriuretic peptid (ANP), agy
natriuretic peptid (BNP) és C típusú natriuretic peptid (CNP). Az ANP és a BNP felszabadul a
szív pitvarából és kamráiból, és ezek a fiziológiásán aktívabb nátriuretikus peptidek. Ezzel
szemben úgy gondolják, hogy a CNP helyileg működik, mint paracrin / autokrin szabályozó,
mivel gyorsan kiürül a keringésből, és nagyon alacsony koncentrációban van jelen a
plazmában ( 111 ), elsősorban a csontok növekedésére hatással ( 112 ). Az ANP és a BNP két
homodimer receptorhoz, a natriuretic peptid aktív és clearance receptorokhoz (NPRA, illetve
NPRC) kötődnek, amelyek számos szövetben expresszálódnak, beleértve a fehér és a barna
zsírszövetet ( 113 ). Ez a széles eloszlás jelzi a natriuretikus peptidek széles biológiai hatásait.
Noha az ANP-t és a BNP-t kezdetben azzal jellemezték, hogy elősegítik a diurézist és a
natriurezist, hozzájárulnak az extracelluláris folyadék térfogatának és érrendszerének
fenntartásához ( 114 ), a vérnyomás és a térfogatú homeosztázis egyszerű ellenőrzésén
túlmenő tevékenységeket közvetítnek. Ezek magukban foglalják az elhízást és az anyagcserét,
az atherosclerotikus és trombotikus kezelést, valamint a szív átalakulását ( 115 ).

Az ANP-t és a BNP-t prekurzor prohormonokként (proANP és proBNP) szintetizálják,

amelyeket biológiailag aktív ANP és BNP formákká alakítanak, és biológiailag inaktív N-
terminális proANP (NT-proANP) és NT-proBNP formákká ( 116 ). Ezek közül a BNP és az
NT-proBNP diagnosztikai és prognosztikai értéket mutatott HF betegekben ( 117 ). A
megnövekedett BNP független módon társul a fokozott HF kialakulásának kockázatához, még
tünetmentes általános populáción belül is ( 118 ), és amint a HF megjelenik, a magasabb BNP
szint társul a megnövekedett káros események kockázatához ( 119 ). Míg a BNP és az NT-
ProBNP emelkedett a klinikai HF-ben, függetlenül az LV EF-től, ezek a szintek általában
magasabbak a HFrEF-ben, mint a HFpEF-ben ( 120 , 121 ). A keringő BNP szint szintén
alacsonyabb az elhízott betegeknél, összehasonlítva a normál súlyú társaikkal, akik hasonló
mértékű klinikai HF-t kapnak. Ez nyilvánvaló a HFpEF esetében, ahol az elhízott HFpEF-es
betegekben általában alacsonyabb a keringő BNP és az NT-ProBNP szint, mint a nem elhízott
betegekben ( 24 , 122 ). Annak ellenére, hogy az elhízott betegekben csökkent a
natriuretikumú peptidek szintje, ezek továbbra is fontos eszközként szolgálnak a HF-ben mind
szűrés, mind prognosztikai célokra, bár alacsonyabb küszöbérték mellett ( 93 , 123 , 124 ).
Egerek és patkányok elhízása a natriuretic peptidek szintjének csökkentésével ( 125 , 126 )
jár, még a károsodott szívműködés esetén is ( 127 ).

A nátriuretikus hendikep

A keringő szív BNP és az elhízás közötti fordított kapcsolatot (a BMI meghatározza)

„natriuretikás hátránynak” nevezik, és mind egészséges alanyokban, mind HF betegekben
leírták ( 31 , 128 ). Feltételezték, hogy a BNP szintje csökkent az elhízásban, mivel clearance-
receptoruk (NPRC) eltérõ expressziója miatt fokozott degradációt eredményeznek a
zsírszövetben ( 129 ). Ezenkívül mások azt mutatták, hogy az elhízott betegek csökkent a
natriureticus peptidek termelése ( 130 , 131 ); összhangban az egér elhízási modellekben
alkalmazott preklinikai vizsgálatokkal, amelyek kimutatták, hogy a natriuretic peptidek
alacsony szintje a szív mRNS expressziója ( 126 , 132 ). A natriuretic peptidek redukcióját és
az inzulinrezisztenciát összekötő egyéb mechanizmusokat szintén javasoltak ennek az inverz
kapcsolatnak a magyarázatára ( 133 , 134 ). Az ANP és a BNP az extracelluláris proteázokkal,
például neprilizinnel is lebontható ( 116 , 135 ). A neprilizint az adipociták választják el és
elősegíti az adipogenezist, pozitív visszacsatolási hurkot hozva létre. Az elhízott embereknél
megnőtt az neprilysin szint a testtömegükhöz viszonyítva ( 136 ), és az neprilysin szint
különösen magas az elhízott HFpEF-es betegeknél ( 137 ). Az NT-proBNP elsősorban a vesén
keresztül ürül ki, és nem szubsztrátja az neprilizin lebontásának ( 138 ). Egy nemrégiben
végzett II. Fázisú klinikai vizsgálatban egy angiotenzin receptor neprilysin inhibitor
(LCZ696) hatását vizsgálták túlsúlyos / elhízott HFpEF betegekben 36 hétig, és a bal pitvari
reverz átalakulást és javulást találta a NYHA osztályban. Ezeket az eredményeket az NT-
proBNP csökkenése kísérte, amely arra utal, hogy az LCZ696 csökkentette a bal kamrai
nyomást és a falfeszültséget ( 139 ), és indokolást adott a jelenleg zajló HFpEF
eredményeinek vizsgálatára ( 140 ).

Szívi natriuretic peptidek jelzése a zsírszövetben

A fehér zsírszövet korábban úgy gondolták, hogy csak korlátozott anyagcsere-aktivitású

energiatároló egységként működik, és az emberi barna zsírszövet csak csecsemőkben aktív,
mielőtt gyermekkorban eltűnt. Most már ismert, hogy mind a fehér, mind a barna zsírszövetek
nagyon aktív szerepet játszanak a metabolikus szabályozásban ( 141 - 143 ). Mi és mások a
közelmúltban kimutatták, hogy a szív natriuretic peptidjelzése megváltoztatja az
energiafelhasználást és az anyagcserét, elősegíti a barna zsírszerű tulajdonságokat a fehér
zsírszövet-depóban ( 144 - 147 ), és ez nyilvánvaló a HFpEF-ben ( 146 ). A nátriuretikus
peptid jelátvitel elsősorban az NPRA kötődésével zajlik, amely belső guanilil-cikláz
aktivitással rendelkezik. Ezzel szemben az NPRC elsősorban a clearance-receptorként szolgál,
elkülönítve a keringésből a natriuretic peptideket a internalizáció és az azt követő degradáció
érdekében ( 112 ). Tehát az NPRA és az NPRC aránya az általános natriuretic peptid aktivitás
fontos szabályozója ( 148 ). A natriuretikus peptideknek az NPRA-hoz történő kötődésekor az
adipocitában aktiválódik a receptor guanilil-cikláz, cGMP-t előállítva, amely ezután aktiválja
az intracelluláris PKG-t ( 112 , 149 ). A PKG számos lipolitikus fehérjét foszforilál, beleértve
a hormon-érzékeny lipázt (HSL), a perilipint és az adipóz-triglicerid-lipázt (ATGL), aminek
eredményeként a tárolt lipidek szabad zsírsavakra bomlanak. Ezzel párhuzamosan a PKG
foszforilálja a p38-MAPK-t, amely modulálja a barna zsírtartalmú termogén programot
azáltal, hogy növeli a fehérjék transzkripcióját, például a protein-1 (UCP-1) leválasztását és a
peroxiszóma proliferátor aktivált receptor gamma koativátor 1-et (PGC-1α) ( 146 , 149 ). Az
UCP-1 felelős az oxidatív foszforiláció leválasztásáért, a PGC-1α pedig az oxidatív
metabolizmus fő szabályozója ( 141 , 150 ). Az UCP1 és a PGC-1α elősegíti a mitokondriális
biogenezist, valamint a kapcsolt és összekapcsolt légzést, ami fokozott energiafelhasználást
eredményez, és ezáltal korlátozza a zsírszövet terjeszkedését ( 110 ). A zsírszövetben a
natriuretic peptid jelátvitel megoszlik az aktivitás homológiájában és hasonló hatékonyságban
a szimpatikus aktiválással β-adrenerg receptorokon keresztül ( 145 ). A szimpatikus
stimulátorok, mint például a hideg hőmérséklet, növelik a keringő katecholaminokat, amelyek
kötődnek a zsírszövet β-adrenerg receptoraihoz ( 151-153 ). Ez növeli a PKA-t egy cAMP-
függő mechanizmuson keresztül. A PKA megosztja a PKG-vel a homológiát, így a
szimpatikus idegrendszer és a natriuretic peptid jelzés növeli a metabolikus aktivitást a
zsírszövetben a lipolízis aktiválásával és a barna zsírok termogenikus programjának
modulálásával a p38-MAPK segítségével ( 113 , 147 , 149 ) ( 1. ábra ).
Natriuretic peptid jelzés a zsírszövetben. A szívstressz, mint például a HFpEF, megnövekedett
natriuretic peptidszintet indukál. Ezek a natriuretikus peptidek kötődnek receptorukhoz, a
natriuretic peptid aktív receptorához (NPRA) az adipocitában és aktiválják a guanilil-ciklázt
(GC), növelve a cGMP-szintet. Az adipociták szintén expresszálják a natriuretic peptid
clearance receptorot (NPRC), amelynek feladata a natriuretic peptidek keringésből történő
eltávolítása. Az NPRA-GC által termelt cGMP aktiválja a cGMP-függő protein-kinázt (PKG),
amely jelző kaszkádot indít, amely fokozza a p38 mitogén-aktivált protein-kináz (p38-
MAPK) fokozott lipolízisét és aktiválását, és csúcspontja az 1-es fehérje leválasztásának
transzkripciója ( UCP-1) és a barna zsír termogenikus program indukálása. Ezzel
párhuzamosan más ingerek, például hideg expozíció is indukálhatják ezt a programot a β-
adrenerg jelátviteli útvonalon. Itt a katecholaminok kapcsolódnak a β-adrenerg receptorhoz,
amely aktiválja az adenilát-ciklázt (AC), és cAMP-t termel. A cAMP kötődése a cAMP-függő
protein-kináz (PKA) szabályozó alegységekhez (R) felszabadítja katalitikus alegységeit (C),
amelyek szintén aktiválják a lipolízist és indukálják a p38-MAPK foszforilációt. Az elhízás,
az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség ideje alatt a natriuretic peptidjelzés csökken, ami a
barnulásig termogenikus program csökkenéséhez vezet. A piros és a zöld nyilak jelzik az
anyagcserélő rendellenességek ezen szignálási útvonalban bekövetkező le- vagy felfelé
szabályozó hatásait. Eddig az elhízás és a HFpEF együttes hatása a zsírszövetben ismeretlen,
és további vizsgálatot igényel.

Az anyagcsere-rendellenességek, például az elhízás és a 2. típusú cukorbetegség a

natriureticus peptidrendszer diszregulációjával járnak ( 154 , 155 ). A zsírszövetben a
nátriuretikus peptidreceptor arányt fordítottan összekapcsolták az elhízással, a glükóz
intoleranciával és az inzulinrezisztenciával olyan személyek keresztmetszeti elemzésében,
amelyek széles BMI- és glükóztoleranciát mutattak ( 156 ). Az inzulin, amely modulálja a
vércukorszintet, erős lipogén hatást fejt ki, és a natriuretic peptid aktivitásának fontos
szabályozója is. Az alacsony inzulin-szintű böjt az NPRA mRNS növekedéséhez és az NPRC
mRNS csökkenéséhez vezet, míg a hiperinsulinemikus ob / ob egerekben az NPRC mRNS
szintje növekszik és az NPRA mRNS szint csökken ( 157 , 158 ). Hasonlóképp az NPRA
mRNS-szint alacsonyabb az emberi diabéteszben, amelyet prediabetikus és 2-es típusú
cukorbetegségben szenvedő betegektől nyernek. A BNP-kezelés szintén növeli a zsírszövet
glükózfelvételét, függetlenül az inzulinszinttől. Ezt közvetíti a PKB foszforilációja és a
rapamicin komplex (mTORC) 1/2 aktiválásának mechanisztikus célja, ami a 4. glükóz
transzporter (GLUT4) áthelyezéséhez a sejtmembránhoz ( 159 ) vezet. Így az inzulin gátolja a
natriureticus peptideket, míg a natriureticus peptidek növelik az inzulinérzékenységet és
segítik a vércukorszint szabályozását.

Összefüggés van a szívből felszabaduló nátriuretikus peptidek és a zsírszövet által

felszabadult adipokinek között is. Az ANP csökkenti a leptin szekrécióját a tenyésztett humán
szubkután zsírszövetben ( 160 ) és az elhízott egyének izolált humán zsírsejtjeiben ( 161 ).
Fordított kapcsolat van a keringő BNP és a leptin plazma szintje között a HFrEF-betegekben
is ( 162 ). Ennek ellenére az adiponektin szintézis és a szekréció pozitív kapcsolatban van a
natriureticus peptidekkel. Az ANP az egészséges alanyokban akutan megnöveli az
adiponektin szisztémás szintjét ( 163 ), és mind az ANP, mind a BNP elősegítette az
adiponektin expresszióját és szekrécióját az emberi adipocitákban a kultúrában és a krónikus
HFrEF betegekben ( 164 ). Ezek az eredmények összhangban állnak olyan megfigyelési
vizsgálatokkal is, amelyek pozitív összefüggéseket mutatnak az adiponektin és a BNP keringő
szintje között egészséges, HF nélküli ( 165 ) és HFrEF-es betegekben ( 67 ). Így a magasabb
adiponektinszint általában az alacsony LV szisztolés funkcióval jár együtt ( 166 ).

Záró megjegyzések
A HFpEF olyan jelentős közprobléma, amelynek egyre növekvő előfordulási gyakorlata még
nem áll rendelkezésre bizonyítékokon alapuló terápiákban. A HFpEF testreszabottabb
megközelítésére van szükség a szindróma alapjául szolgáló patofiziológiai mechanizmusok
vizsgálatához. Az elhízással összefüggő HFpEF a HFpEF fontos alfenotípusa,
bizonyítékokkal alátámasztva a szív és a zsírszövet közötti átjárást. Így az a képesség, hogy a
HFpEF-ben a zsírszövetet és a színt szabályozó jelátviteli útvonalakat modulálják, klinikai
következményekkel járhat, és a HFpEF, különösen az elhízással összefüggő HFpEF hatékony
kezelésére fordítható.