2019/10/26 11:10-11:50

- -醫用迴旋加速器中心消毒劑適用性研究初探
(以品質管理思維觸發實務驗證之作為)

許耘萱
義大醫療財團法人義大醫院 核醫科

1
*各項參數之趨勢分析未制訂詳細SOP及
完整之書面紀錄，趨勢分析之對象應擴
大涵蓋所有關鍵項目。 EDAHT100006 EDAHP104011 EDAHP107012
*建議盡速建立品保體系、內部及外部 研究計畫 研究計畫 研究計畫
稽核及相關SOP。

參加醫策會
HQIC競賽

2010年 2011年 2015年 2018年

2010年 2012年 2017年 2019年

*GMP及無菌操作觀念不足，人 EDAH101002 EDAHP106001 EDAH108 研究計畫

員素質有待提升。 研究計畫 研究計畫 正子藥劑無菌性試驗取樣
*整體教育訓練缺年度計畫，應
時機之研究
加強GMP及無菌操作等訓練項目
及考核標準以提升人員素質。 2
大綱

01 02 03

研究計畫背景 研究目的 研究方法/步驟

與動機
04 05
品質管理的
結果與討論
思維- CAPA

3
研究計畫背景與動機

1.無菌操作作業指導手冊:
需評估消毒劑之合適性、有效性與使用限制。消毒計畫應包括殺孢子劑的
01 使用。
2. PIC/S GMP 指導手冊:
應採至少一種以上的消毒劑輪替使用，同時為了檢測阻抗性菌株的產生，
更應進行定期監測。
法規面、實務面
參考標準:
以CEN-TC216 所訂定之EN 1276建議 作為主軸。微生物的濃度達到
02 3×108～109 (CFU/ mL)，消毒作用應能殺滅 105 CFU/ mL 以上的受試微
生物，然對孢子菌之殺菌力判定以減少 103 CFU/ mL 以上

4
從風險控制面向
<1072>消毒劑與殺菌劑(Disinfectants and Antiseptics):在製造
藥品時所使用的受控制環境需要一個完善的的清潔和消毒程序，
以防止這些藥物的微生物污染。無菌藥品可能藉由其藥物成分、
製程用水、包材、製造環境；製程設備及「人」之污染。
USP
修訂草案
<附則1>消毒劑應在其使用期限內保持有效，同時考慮到
EU GMP 適當的接觸時間以及消毒劑之使用方式和接觸的表面。

Technical Report No.70

PDA 無菌生產設施的清潔與消毒計畫:清潔和消毒程序的目的
不僅是控制微生物污染，而且還可以作為微生物偏離污染
失去控制的矯正措施。但僅以消毒作為唯一重點，而未管
控進入該區的污染物，則是沒有技術價值的。環境監測可
以評估對製造環境管制的效力。 5
研究目的 GMP 3原則

1.儘量減少人為失誤

3.設計高強度 2.防止污染及
的品質保證系統 品質惡化

1. 制訂消毒劑效能評估作業流程及標準。
03 2. 測試消毒劑效能評估所需的試驗條件。
3. 進行消毒劑的殺菌力試驗。
4. 評估消毒劑應用於本中心的適用性及修訂消毒劑使用計畫。

6
 清潔與消毒劑種類與效果
←Increasing disinfection Power

Hydrogen Peroxide & Peracetic Acid

過氧化氫和過氧乙酸

Gram(-) &Gram(+)Bacteria
Enveloped & Intermediate
Bleach Hydrogen Peroxide漂白過氧化
氫

Non-Enveloped Virus
Phenols酚類

Quat & Alcohol Blends季銨鹽和酒精混

Bacteria Spores
Mycobacteria
合物
Alcohols(not broad spectrum)
酒精（非廣譜）

Fungi
quaternary ammonium

Virus
compounds(Quats)季銨鹽

Increasing Kill Difficulty→

7
清潔級區劃分

D級區

C級區

B級區

A級區

8
研究方法/步驟
基於風險考量，對於清潔/消毒劑之選擇:
1.應用場所潔淨等級
2.接觸表面材質特性
3.使用方式之便利性
消毒劑無菌試驗 4.消毒之效力
5.消毒後是否須用注射用水或70%乙醇去除
表面消毒劑之必要性?
抑菌性及抑黴菌性試驗
+

消毒劑殺菌力驗證

潔淨室環境驗證
消毒劑之選擇
1.乙醇:70%
2. Spor-Klenz孢子殺菌劑 :1% 9
消毒劑無菌試驗

1 泡製或稀釋完成之消毒劑過濾分裝後，取500mL 消毒劑以拋棄式濾杯進行過濾，
再以每次100 mL A溶液沖洗濾膜或滅菌沖洗用水潤洗三次。

2 以無菌操作法取出微孔濾膜，分取一半移置於 100mL 大豆分解蛋白質-乾酪素培養

基(SCD)中，另一半濾膜移置於 100mL 硫醇乙酸鹽(FTM)培養基中。

3 SCD基於22.5±2.5℃，FTM於32.5±2.5℃培養培養，分別連續觀察14日以上，並判
斷是否有微生物生長。

A溶液：已滅菌之0.1%蛋白腖稀釋液（0.1% peptone diluent）

配置方法：取蛋白腖 1 g 溶於蒸餾水，使成1000 mL，分裝於稀釋用容器中，經
121℃ 滅菌15分鐘，最終pH值為7.1 ± 0.2。備用。
10
抑菌性及抑黴菌性試驗

1 泡製或稀釋完成之消毒劑過濾分裝後，取500mL 消毒劑以拋棄式濾杯進行過濾，
再以每次100 mL A溶液沖洗濾膜或滅菌沖洗用水潤洗三次。

以無菌操作法取出微孔濾膜，分取一半移置於 100mL 大豆分解蛋白質-乾酪素培養

2 基中，另一半濾膜移置於 100mL 硫醇乙酸鹽培養基中，將適當微生物（少於100
CFU）加入最後一次沖洗液中。(另一過濾器以無菌蒸餾水代替檢品(消毒液)，重複
步驟，作為陽性對照組。)

3 FTM於32.5±2.5℃培養，SCD22.5±2.5℃培養，分別連續觀察14日以上，並判斷是
否有微生物生長。

試驗組之培養結果應與陽性對照組以目視比較之結果相當。

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 結果-消毒劑無菌試驗

消毒劑種類 無菌試驗 抑菌性及抑黴菌性試驗

70% 乙醇 - + (無抑制)
Spor-Klenz孢子殺菌劑 (1%) - + (無抑制)
(-：表示無微生物生長)

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消毒劑殺菌力驗證

1 測試之菌株為(1)白色念珠菌Candida albicans (ATCC 10231)、(2)枯草桿菌

Bacillus subtilis (ATCC 6633)及(3)潔淨室分離菌。

取菌液1毫升、干擾液 (Interfering substances, 0.3% BSA) 加入待測液(即消毒液)8

2 毫升，分別反應5分鐘、10分鐘及15分鐘，取反應液0.1毫升以上述微孔濾膜法進行
過濾及清洗，以無菌鑷子取出過濾後之濾膜放入培養基上。

3 硫醇乙酸鹽培養基(FTM)、大豆分解蛋白質-乾酪素培養基於(SCD)於32.5±2.5℃培
養，連續觀察48±3小時，並判斷是否有微生物生長。

潔淨室分離菌包含:Micrococci species、Bacillus species 、Pseudomonas

species
菌株可參考USP<1072>，使用AOAC典型的C. albicans, ATCC 10231 或 ATCC
22091與B. subtilis, ATCC 19659菌株。 13
 結果-測試菌株對Spor-Klenz孢子殺菌劑的感受度

log Nc R (log Nc - Na)

(log cfu/mL) 5 min 10 min 15 min
ATCC 10231
8.54 >7.54 >7.54 >7.54
(Candida albicans)
ATCC 6633
9.02 >8.02 >8.02 >8.02
(Bacillus subtilis)
Isolate 1
9.24 >8.24 >8.24 >8.24
(Bacillus species)
Isolate 2
8.73 >7.73 >7.73 >7.73
(Micrococcus species)
Isolate 3
9.16 >8.16 >8.16 >8.16
(Pseudomons species)

cfu: colony forming units

Nc: the initial number of colony forming units per ml of the test mixture
Na: the initial number of colony forming units per ml of the test mixture after the action of the disinfectants

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潔淨室環境驗證

1 潔淨室每週使用消毒清潔劑清潔後一小時以上，進行環境落下菌監測。
消毒清潔劑:70% 乙醇、Spor-Klenz孢子殺菌劑 (1%)

以模擬動態方式執行，取SCD(Soybean-Casein Digest)培養基打開蓋子，水平靜置
2 於可將培養基完全曝露於適當之操作區域內，持續作業1小時。(n=3)
作業完成後，將SCD之蓋子蓋上，並且倒置，置於22.5±2.5℃培養箱培養五天再移
至32.5±2.5℃培養箱培養三天，每天記錄觀察之結果。

3 潔淨室環境驗證係依據本中心制定文件SOP-048落下菌監測標準作業程序書，執行
之。採樣點:B級區有製藥室、準備室，C級區有二更室、控制室，D級區有一更室。

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結果-潔淨室環境驗證
製藥潔淨室環境落下菌監測結果

平均菌數 (cfu)
潔淨
區域 70%酒精 Spor-Klenz孢子殺菌劑 (1%)
級別
Test 1 Test 2 Test 3 Test 1 Test 2 Test 3
製藥室 B 0 0 0.2 0 0 0
準備室 B 0 0 0 0 0 0
二更室 C 0.5 4 1 0 0 0
控制室 C 1.3 1.3 1.5 0.5 0 1
一更室 D 2 5 1 2 3 2
環境等級 限量值(CFU) 行動值(CFU) 警戒值(CFU)
Class A <1 - -
Class B 5 3 -
Class C 50 40 30
Class D 100 85 65
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 結果與討論-環境分離菌種調查
義大醫院 醫用迴旋加速器中心
U.K.*
環境分離菌種 (Class B, C, D)
Class A(6729) Class B(2500) 2016 2017 2018
Micrococci (微球菌屬) 38% 40% ✔ ✔ ✔
Staphylococci(葡萄球菌屬) 21% 11% ✔ ✔ ✔
Bacillus species (芽孢桿菌屬) 13% 10% ✔ ✔ ✔
Pseudomonas(假單胞菌屬) <1% 8% ✔ ✔ ✔
Fungi(黴菌) N/A 3% ✔ ✔ ✔
* :Tim Sandle. A Review of Cleanroom Microflora: Types, Trends, and Patterns. PDA J. Pharm. Sci. and Tech.
2011, (65) 392-403.

菌屬 培養條件 型態
Micrococci (微球菌屬) 需氧菌 G(-) ,芽孢(-)直徑0.5～2.0μm，成對、四聯或成簇出現
Staphylococci(葡萄球菌屬) 兼性厭氧或需氧菌 G(-) ,芽孢(-)直徑0.5-1.0μm，球形或略呈橢圓形
Bacillus species (芽孢桿菌屬) 兼性厭氧或需氧菌 G(+) ,芽孢(+)菌體表面生有鞭毛
Pseudomonas(假單胞菌屬) 需氧菌 G(-) ,芽孢(-)菌體表面生有一到多根鞭毛
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討論:

在環境分離菌種調查顯示，本中心菌種包括環境常在菌叢及
人體常在菌叢以及黴菌，其中 Bacillus spp. 為會產生孢子之芽
孢桿菌屬，因此環境清潔須配合使用殺孢子劑 (高程度消毒劑) 。

選擇Spor-Klenz微生物殺菌力驗證消毒劑理由:其成分中之有
效成分過醋酸自1955年即被當作消毒劑或滅菌劑使用，在美國
藥典USP1072 中亦有所敘述，可作為後續微生物殺菌力驗證之
消毒劑。

NADCC 消毒錠液有效氯濃度達1000 到10000 ppm強度時

可做為高程度消毒劑，然而經實際使用後會造成不易移除之白
色粉末，環境監控之的浮游微粒隨即上升，不利製藥潔淨室環
境之維持，故在實驗中排除。
18
討論2:

定期採樣、檢測醫用迴旋加速器中心製藥室環境分離菌之種
類及分佈，可能因人員操作、季節變換等因素而變動，需要持
續進行監測及鑑定。

全國各醫院設置之醫用迴旋加速器製藥中心，均未建置微生
物實驗室，相關菌種保存、培養及鑑定，皆須仰賴檢驗部門之
協助；因此，人力配置與工作負荷，更是落實常規工作的一大
挑戰。

19
 藉由斷層掃描用正子放射同位素調製機構查核活動
觸發品質提升之動力

必須有專責人員監督調製作業。
條件對設備或產品的污染。
員或不利於產品品質的環境
防止混淆，並防止物質、人
保能規律管理設備與原物料、
必須具備充足的設施，以確
GMP及無菌操作觀念不足，人員素質
有待提升。 正子製藥品質
畫，應加強GMP及無菌
整體教育訓練缺年度計

操作等訓練項目及考核
標準以提升人員素質。
如果無菌試驗 與
樣品放置超過
30 小 時 ， 應 證 PIC/S GMP的距離
明該延長時間 應以培養基充填
菌組裝及動態作業。
始執行，且應涵蓋無
在每日首批作業前開
區，其落下菌監控得
濾與分裝之無菌工作
執行最終產品除菌過
不會對樣品產 模擬測試無菌製
生不良影響， 程，每年至少兩
且其試驗結果 次。初始的無菌
必 須 與 在 30 小 製程必須分三日
時內開始試驗 執行並通過模擬
之結果相同。 測試三次。
20
品質思維: 防患於未然

淳於髨(ㄎㄨㄣ)

曲突徙薪無恩澤

21
CAPA的思維-品質系統管理
無須進行風險評估
Q1.現有消毒滅菌劑是否 相關風險應該被評估? Q1
適用?有失效風險?

Q2.是否制訂使用、施作 判斷:是否有 NO
SOP?與施作後成效評估 明確法規、 Q2
標準?落下菌?附著菌? SOP可遵循?
哪裡錯了? NO
YES 可能的錯誤? Q3
Q3. 環境潔淨度失效時， Q3
是否啟動矯正措施? 可能性?
成立小組
YES Q4
Q4.風險評估工具? Q4
無須進行風險評估 進行風險評估 選擇風險管理工具
Q5.文件製修訂、落實
Q4 Q4
依SOP執行作業 進行風險控制 執行風險管理步驟
Q5
文件紀錄、決策與執行 文件的建立
Q5

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 CAPA的思維-品質風險管理的可能應用

1人(Man)
2機(Machine)
3料(Materials) 品質保證

品質 優良
風險 品保
製造
管理 系統
規範

4
法(Methods)
5
環(Environment)
6
測(Measurement)
品質管制

23
 潔淨室維持的4口訣:

一流設備:
兩守策略:
定期校驗、常保功能正常
守住微生物、微粒子管制
標準

四項原則:
三流管理:
不帶入(污染物)、作業
落實人流、物流、氣流
時不發生揚塵動作、不
(空調) 管理作業
讓微生物有增殖機會、
有污染儘速排除

24
Acknowledgments

林秀鈴 醫檢師
EDAH101002
研究計畫
經費贊助
毓婷、孟姍

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Take home message-如何選擇適當的消毒滅菌劑?

1.至少2種以上: 3.清潔能力、有 6.備援計畫?

確保清潔、消毒 效性 (Disaster
劑之適用性 4.易於使用 Response Plan)
5.取得方便、供 7.SDS, COA,
2.材質相容性 應鏈時效 Stability study
…

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27
28
2019/10/26 11:10-11:50

我本時時享清修，涼風十月遇傷秋
恭逢盛會當昂首，怎奈心上常添愁

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30