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介紹中成藥生產及質量管理規範化 - 水系統解決方案
愛迪水科技 ( 香港 ) 有限公司
EDI WATER TECHNOLOGY (HONG KONG ) CO., LTD.
Room B 409 4/F Wing Wah Industrial Building, 31 Chong Yip
Street, Kwun Tong, Kowloon, Hong Kong
Tel: (852) 2389-9841 Fax: (852) 2243-4880
E-Mail: sales@ediwater.com
Water for Pharmaceutical Use LOGO
內容
•純化水定義及用途
•純化水水質標準
•儲存和分配系統的簡介
•儲存和分配系統的設計
設計理念與風險
組件衛生型設計
清洗鈍化
控制系統設計
•GMP 驗證
•符合 GMP 有純化水設備
定義和用途
純化水
為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的
方法製備的製藥用水 . 其品質應符合純化水項下的規定 .
• 可作為配製普通藥物製劑的溶劑或試驗用水 ;
• 可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌製劑所用藥材的提取溶
劑;
• 可作為口服、外用製劑配製用溶劑或稀釋 ;
• 可作為非滅菌製劑用器具的精洗用水準 ;
• 可作為非滅菌製劑所用藥材的提取溶劑 .
香港中成藥製造涉及的製藥用水主要為純化水和飲用水。
水是中成藥生產過程中的重要原料，參與了
整個生產工藝過程。使用純化水的目的是為
了減少或消除生產過程中潛在的污染源。
製造商有責任根據產品的工藝、質量標準選
擇適當質量的水用於中成藥生產，以滿足本
國、本地區和目標市場地區相關法律法規的
要求。
製藥用水通常指製藥工藝過程中用到
的各種質量標準的水。
對製藥用水的定義
和用途，通常以藥
關鍵品質標準 - 純化水典為准。各國藥典
對製藥用水通常有
不同的定義、不同
品質指標 ChP2010 USP34 EP7 的用途規定。
電導 (μm/cm)@(25℃) 5.1 1.3 5.1
TOC(ppb) 500 500 500
微生物限度 (CFU/ml) 100 100 100
CHP 2010 = 中國藥典純化水 ( 製藥用水 ) 標準

USP = US PHARMACOPEIA
EP = European PHARMACOPEIA
注意 :ChP2010 還有 : 酸鹼度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸
鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發物、重金屬
USP
飲用水、純化水、滅菌純化
關鍵品質標準 - 純化水水、注射用水、滅菌注射用水
、抑菌注射用水、滅菌沖洗用
水、滅菌吸入水、血液透析用
品質指標 ChP2010 USP34 EP7
水、特殊製藥用途水。
電導 (μm/cm)@(25℃) 5.1 1.3 5.1
TOC(ppb) 500 500 500
微生物限度 (CFU/ml) 100 100 100
EP
純化水（現場生產的純化
水和裝在容器中的純化
水）、注
鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發物、重金屬射用水（現場生產）、滅
菌注射用水、高純水
USP BACTERIA
菌落總數 100cfu/ml 。【高營
關鍵品質標準 - 純化水養培養基（ TGYA 、 m- HPC 琼
脂，
30~35℃T 培養 48~72 小时。低
品質指標 ChP2010 USP34 EP7
營養培養基（ R2A 琼
脂、 HPCA)
電導 (μm/cm)@(25℃) 5.1 1.3 5.1
20 〜 25℃ 更長時間（可延至
1~
TOC(ppb) 500 500 500
4 天）】，也可進行一些控制
菌的檢查
微生物限度 (CFU/ml) 100 100 100
EP
純化水（現場生產的純化
水和裝在容器中的純化
水）、注
鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發物、重金屬射用水（現場生產）、滅
菌注射用水、高純水
關鍵品質標準 - 純化水
品質指標內容
可檢測離子的總含量，但並不能檢測微生物和內毒素等
電導 (μm/ 含量。當電導率足夠低時，即可保證各個離子的含
cm)@(25℃) 量都在一個足夠的範圍，對製藥用水的要求得到一個總
的保證
TOC(ppb) 總有機碳含量，足夠低時就能保證眾多微生物或內毒素
含量足夠低
微生物限度檢查法系檢查非規定滅菌製劑及其原料、
微生物限度 (CFU/ml) 輔料受微生物污染程度的方法。
檢查項目包括細菌數、黴菌數、酵母菌數及控制菌檢查
純化水設備（純化水機）
生產純化水
設備分成兩部分
• 預處理部分
• 純化部分
預處理部分：
 去除原水中的顆粒、懸浮物、膠體、微生物、硬度、餘氯和臭味等。
 常用設備 : 機械沙過濾、軟化器、活性炭過濾、超濾設備
純化部分 :  儲存
 進一步去除微生物、內毒素、無機物、有機物。  分配管理
 常用設備 :RO+EDI  消毒
純化水設備（純化水機） SS TANK,
Spray Ball,
Air Filter
RECYCLE
存儲和分配系統
存儲和分配系統的特點
1 2 3
連續循環運行
Avoid any 自動化運行包括儲罐
bacteria 即時記錄水泵
cumulate 　 INLINE.INTERNET 管路安排
線上儀錶
按系統分為：
純化水儲存和分配系
統
設計理念
基於風險的品質源於
設計理念設計理念
還有：
性價比和經濟合理性的設計理念

基於風險的設計理念

• 什麼是風險？
• 如何尋找風險源？
• 風險在哪兒？

風險
定義為某一危害發生的可能性和嚴重性的組合。
風險源 :
 物的不安全狀態
 人的不安全行為
 管理的缺陷
風險
我們關注的風險：
 污染、交叉污染的風
險
 混淆、差錯的風險
 降低產品品質的風險
 健康安全的風險
CQA 與 CPP:

CQA:(Critical Quality Attribute) 關鍵品質屬性

某種物理、化學、生物或微生物特性或特徵，有合適的限度、
範圍或公佈範圍，保證預期的產品品質。

CPP:(Critical Process Parameter) 關鍵工藝參數

某種工藝參數。其變化對關鍵品質屬性有影響，因而需要對其進行
監測或控制，保證該工藝生產出預期的品質
電導率 TOC 总有機碳
<1.3 ms/cm <500 ppb
<100 CFU/100 ml <0.25 EU/ml
微生物限度內毒素
CQA: 製藥用水的品質標準
.
焊接工藝 , 無
物理或化學性死角 , 組件衛
生型設計清洗和
消毒方式純化
溫度控制無污染
運行溫度設計要求
可排盡
管道坡度
循環
流速和壓力
CPP: 製藥用水的工藝參數
主要的潛在風險
1 微生物生長
2 內毒素增加
3 雜質的引入
4 不能滿足用水需求
主要的潛在風險
微生物生長，必須具備的條件：
能量來源：碳源、其他要求的營養源
外在物理環境：氧濃度、 pH 、溫度、水

· 通常在水系統中的微生物多為革蘭氏陰性菌，在高於 60℃ 情況下不生長
· 對於耐熱菌 -- 革蘭氏陽性菌，建議要定期消毒或滅菌
· 水系統中的微生物大小通常在 0.3μm-5μm
· 殺死革蘭氏陰性菌會釋放內毒素（主要是脂多糖，可引起發熱、
微循環障礙、內毒素休克及播散性血管內凝血等），
內毒素耐熱而穩定
· 通常 10-55℃ 之間適宜生長
循環流速和壓力
ISPE International Society for Pharmaceutical Engineering 推薦
不小於 3 ft/s （ 0.914m/s ）並且 Re 數 (Reynolds number) 大於 2100
目的是：増加水流速 , 讓水渡保持湍流的狀態，達到沖刷管壁，
使微生物不易在管內表面滯留和滋長。
運行溫度

ISPE( 國際製藥工程協會 ) 有 3 種循環模式 :
• 熱循環（ 65-80℃ ）
• 冷循環（ 4-10℃ ）
• 環境溫度循環
ISPE ：注射用水建議為 75-85℃ ，如果太高，可能影響水泵的動作

（氣穴或沸騰），另外超過 87℃ ，系統將容易產生“ rouge”( 紅鐵
銹)。

•FDA 高純水要求 : 65-80℃
•WHO GMP 建議： 70-80℃
•中國新 GMP ：不小於 70℃

注：水中微生物快速生長的溫度範圍： 37℃ 左右
消毒方式

純化水系統消毒方式
巴氏消毒：最常見，也最容易操作和維護
原理是用 60~90°C的短暂加热，来杀死液体中的微生物，
以达到保质的效果
純蒸汽消毒
化學消毒（如臭氧）
注射用水系統滅菌方式
過熱水滅菌： 121℃ 30min
純蒸汽滅菌： 121℃ 30min
通氣過濾的滅菌方式
離線滅菌
線上純蒸汽滅菌
熱最傳統且最可靠的消毒方法
臭氧容易製備，沒有殘留
紫外燈水的流速 , 照射範圍 , 燈的壽命有
限
組件衛生型設計

儲罐：
• 盡可能少接口
• 衛生型設計
• 可靠的表面處理
• 符合要求的材料
• 能夠完全排淨
• 符合要求的壓力等級
• 完整的檔案系統
喷淋球：保持罐顶部水的状态与罐内相同
应能排净
Air filter
組件衛生型設計

熱交換器 :
•盡可能地降低潔淨介質受到污染的風險
•FDA 高純水指南指出了 2 種方案
•保證非潔淨介質的壓力小於潔淨介質的壓力，並監測合理的機械結
構
•板式換熱器和列管式熱交換器消毒週期：
視微生物污染水準而定，如超過 50CFU/ml ，通常 1 次 / 周。
卫生泵  结构合
理，材料合理，易
組件衛生型設計于清洗、维护，并
与选定的消毒方法
相适应
 衛生型流量計
 隔膜式壓力錶 / 感測器例如：外密封、最
低点排放、开式叶
 衛生型溫度錶 / 感測器片、 316L 材料
 衛生型電導率儀应该变频控制，以
 衛生級專用膜殼实现回水流速的要
求
可排盡無死角設計

管道坡度
• 保證重力排盡
• 不小於 0.5%-1%

儲罐
• 底部最低點排水，特別注意臥式罐
管道變徑
• 水準管道變徑使用偏心變徑
隔膜閥
• 安裝：一定的傾斜角度安裝
反滲透主機
• 最低點排淨設計
可排盡無死角設計管道的設計和安裝應避免產生死角、盲管。
管道的材料應無毒、耐腐蝕。應標明固定管道內
的物料的名稱及流向。

3D/6D
 6D 為支管閥門中心到主管中心的距離小於支管直徑的 6 倍
 3D 為支管閥門中心到主管表面的距離小於支管直徑的 3 倍
T 型閥使用點 U 型彎使用點
焊接工藝
•盡可能用焊接方式，小用其它連接方式
•盡可能用自動氬弧焊，小用手工氬弧焊
•焊接品質檢查：內窺鏡檢查
檔要求：
焊接者資質、焊接參數、焊樣、焊接點日誌、一定比例
焊接點的視覺檢查（如內窺鏡檢查）
清洗和鈍化
清洗
氫氧化鈉溶液清洗
鈍化
鈍化液（ ISPE 建議）：
 硝酸溶液 (HNO3) （強氧化性，鈍化酸）

 檸檬酸（ Citricacid ） + 檸檬酸銨（ Ammoniumcireare ）溶液
( 清洗酸。非鈍化，常加螯合劑）
 磷酸溶液（ Phosphoricacid ） ( 弱氧化性，非鈍化酸 )
 鉻氧化膜（ Cromiumoxidefilm ）厚度範圍 0.5-5.0nm
自控系統

自控功能
• 水泵變頻控制，使回用水流速不低於設定值
• 對循環溫度進行控制
• 對電導率 /TOC 的品質指標進行線上監測
• 儲罐液位控制
• 自動線上消毒 / 滅菌
• 即時記錄
2003 香港中成藥生產質量管理規範指引
第四章設備
總則
4.13 應按規程清潔輸送製造程序用水的管道。規程應訂明製造程序用
水的微生物污染的最高限度和須採取的補救措施。

4.14 應訂立措施以顯示設備或公用設施（例如：水或氣體供應設施）
故障。應停止使用已發生故障的設備，直至修理妥當為止。應按照規程
清潔製造設備，並存放設備在清潔和乾爽的環境。
為保證製藥用水的質量，水系統包括原水必須進行有效的監督。
各國家、地區或組織對製藥用水的水質標準不盡相同。
應符合本地和銷售地的製藥用水標準。
鑒於水在製藥工業中既作為原料又作
為清洗劑，且極易滋生微生物，各個
國家和組織的 GMP 均將製藥用水的製備
和儲存分配系統視為製藥生產的關鍵
附錄無菌中成藥系統，對其設計、安裝、驗證、運行
和維護等提出了明確要求。
設備
36. 製造程序用水系統的設計、安裝和保養，應確保能提供適當品質的
製造程序用水。應按照製造程序用水系統的預設能力操作。製造程序用
水的處理、貯存和輸送方式應能防止微生物滋生，例如保持製造程序用
水於 80oC 或不高於 4oC 的條件下在系統內循環。
37. 應為所有設備，包括滅菌設備、空氣淨化系統和製造程序用水系統
（包括蒸餾器）制訂保養計劃和驗證計劃。完成設備保養工作後，這些
設備應有書面的使用批准。
純化水系統的驗證驗證是
證明任何規程、製造程序、設備、
物料、活動或系統確實能達到預期
結果
系統 URS （用戶需求）
文件證明的一系列活動達到要求
製造商應按照預定的方案進行驗
系統的設計確認（ DQ ）證，並以書面報告形式記錄驗證結
果和結論
系統的安裝確認（ IQ ）驗證結果和結論應妥善保存 , 方便
衛生署查證
系統的運行確認（ OQ ）
製造程序和規程應定期接受再驗
證，以確保它們依然能達到預期的
系統的性能確認（ PQ ）效果。應特別注意製造程序、檢驗
規程和清潔規程的驗證。
純化水系統的驗證系統 URS （用戶需求）
USER REQUIREMENTS SPECIFICATION (URS)
•是使用者需要達到的目標，是使用者的最終需求。
•是編寫專案概念設計（ CDS ）、子專案設計、設施、系統、設備的功

能設計（ FDS ）、詳細設計的依據和基礎。 FUNCTIONAL design spec.
•有助於專案的實施者、設施、系統、設備的設計者、建造者、採購者、
供應者知道用戶的最終需求。
•有助於用戶自己對自己的需求更加清晰、準確，知道自己到底想要什麼。
URS 用於設計、招標、採購的依據，它是專案的開始。

根據用水量確定系統容量，儲罐容量，泵的流量
• 與用水的連續性有關
• 與用水點多少有關
• 與用水點溫度有關
• 與不同溫度用水點分佈有關
• 儲罐容量保证正常用水量
• 泵的最大流量能滿足高峰用水量 + 回水流量

確定用水質量（水質符合的標準）
•原水質量
•需要除去的水雜質
•預處理選擇
•微生物控制
確定硬件及軟件要求
•自動控制
•在線清潔、消毒
方式
純化水系統的驗證系統的設計確認
（ DQ ）
• 系統基本生產參數的確認
• 主要組件的確認（生產能力、材料、拋光等）
• 關鍵儀錶的確認（量程、精度等） range AND accuracy
• 施工程式的確認（焊接、坡度、死角、壓力測試、鈍化等）
• 系統功能的確認（主要的報警聯鎖功能、消毒 / 滅菌方式等）
管道及儀表流程圖（ P&ID ）、管道佈局

圖、電路圖 , 氣路圖
設備清單及報價
用戶需求 URS
純化水系統的驗證系統的安裝確認（ IQ ）
文件確認安裝確認的目的是對設計中的參數在
• P&ID 和佈局圖的檢查安裝過程中進行核實，確認水系統設
• 元件的檢查備是按照設計和規定進行安裝的。
• 儀錶和儀錶校準的檢查
• 材料和表面拋光的檢查文件系統檢查：通常審查設備安裝圖、說
• 元件結構的檢查明書、報告書及各種手冊、儀錶管道圖（
• 死角的確認 P&ID ）、水系統圖（取樣點 / 用水點）、
• 焊接文件水
• 排放能力的確認處理軸測圖等。圖紙審查證實能準確反應
• 水壓測試的確認水系統的最終構造。
• 脫脂鈍化的確認
• 公用設施的確認儀錶校準檢查：要求所有的工藝控制關鍵
• 控制系統硬體元件的檢查儀錶均已校準並在校驗期內，其準確度和
• 控制系統軟體配置的檢查精密度的誤差在允許的範圍內，如有超限
• 偏差報告 .......... 儀錶及時調整更換，建立好儀錶校正檔案
純化水系統的驗證系統的安裝確認（ IQ ）
文件確認材質證書的檢查：管道、儲罐等
• P&ID 和佈局圖的檢查
• 元件的檢查控制系統硬件檢查：電腦主機、顯示器、 UPS 電源、
• 儀錶和儀錶校準的檢查工業控制 PLC 機轉換介面
• 材料和表面拋光的檢查
• 元件結構的檢查控制系統軟件檢查： WINDOWS 系統、軟件支援系統等
• 死角的確認（電腦系統驗證）
• 焊接文件
• 排放能力的確認新系統要做清洗鈍化
• 水壓測試的確認 • 管道要有一定的向下傾斜度，防止積水，能夠全
• 脫脂鈍化的確認部排放。
• 公用設施的確認 • 儀錶連接應採用衛生接口。
• 控制系統硬體元件的檢查• 所有的純化水管道均應採用循環式。
• 控制系統軟體配置的檢查• 系統不能出現洩漏或滴漏。
• 偏差報告 ..........
以上確認均需要有文字、表格記錄
純化水系統的驗證系統的運行確認（ OQ ）
運行確認的目的是證明系統能達到設計要求及滿足
• 驗證儀器校準的確認
生產工藝需要。證實設備、系統和控制裝置的操作
• 人機界面的確認可靠性，
• 運行程式的確認
警戒限：系統的關鍵參數超出正常範圍 , 需要採取
• 報警和聯鎖檢查糾正措施
• 生產參數的確認
關鍵報警和聯動裝置測試（如：低壓報警、儲罐水
• 峰流量的確認位、水泵停機、溫度控制、高電導率等報警）
• 系統消毒 / 滅菌的確認
回水管路流速測試
• 偏差報告
緊急停機測試等
以上確認均需要有文字、表格記錄。
純化水系統的驗證系統的運行確認（ OQ ）
標準操作規程確認（操作、維護、清潔）例如：
• 驗證儀器校準的確認
• 純水預處理設施如活性炭過濾器的清洗、消毒反沖
• 人機界面的確認洗規程
• 運行程式的確認
• 軟化器、反滲透膜的標準操作規程
• 報警和聯鎖檢查
• 紫外滅菌燈的更換管理規程
• 生產參數的確認
• 峰流量的確認 • 呼吸器定期測試和更換的管理規程
• 系統消毒 / 滅菌的確認
• 系統清洗、消毒方法和週期的管理規程
• 偏差報告
• 關鍵儀錶校驗計畫
• 設備的日常使用日誌
純化水系統的驗證系統的性能確認（ PQ ）
• 性能確認的目的是整
 第 1 階段： 2-4 周
合制水系統運行所需的程
序、人員、系統、材料，
每個制水工序點和使用點每天取樣，連續進行 2-4 周
證明系統能持續滿足 URS
運行參數在確認
提出的水質要求。
系統清潔和消毒程式和週期的確認
國際製藥工程協會 ISPE
確定 SOP
性能確認取樣分三個階段
 第 2 階段： 2-4 周
每個制水工序點和使用點每天取樣，連續進行 2-4 周
目的 : 確認水系統能持續生產出合格水質
 第 3 階段： 1 年
每於至少 1 個使用點取樣 , 每週所有使用點輪換取樣

目的 : 確認季節的變化對水的影響
純化水系統的驗證
驗證時間及週期
1-2 星期 3 個月 1-2 星期 3 個月
DQ IQ OQ PQ
• 針對客戶要求 • 進行安裝時 , 按 • 了解操作符合參 • 證明系統能持續

• 設計符合認証照設計安裝圖進數要求 , 明白報滿足 URS 提出的
行警範圍水質要求
標準
• 材質、儀表證書 • 裝置測試 , 如低 • 日常監測主要是
的檢查壓報警、儲罐水微生物限
• 控制系統硬件及位、水泵停機、度、 TOC 及電導
溫度控制、高電率
軟件檢查
導率等報警
純化水製備系統的配置通常根據原
純化水系統的驗證水水質、水質變化、用戶對純化水
質量的要求、投資費用、運行費
費用估算 = HKD 30 –60 萬用等技術經濟指標綜合考慮確定。
空間 = 1 米 X 3 米總的原則是滿足要求，量力而行。
設計安裝 ,
調試
URS
與客戶
300 公升純水
共同制定
GMP 原水的水質應達到飲用水標準
文件
設備
Job Reference LOGO
UltraPure Water
100 Litres/Hr (RO + EDI)
UltraPure Water
Job Reference LOGO
UltraPure Water
LOGO
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TOC(ppb) 500 500 500

微生物限度 (CFU/ml) 100 100 100

CHP 2010 = 中國藥典純化水 ( 製藥用水 ) 標準

電導 (μm/cm)@(25℃) 5.1 1.3 5.1

TOC(ppb) 500 500 500

微生物限度 (CFU/ml) 100 100 100

CQA:(Critical Quality Attribute) 關鍵品質屬性

CPP:(Critical Process Parameter) 關鍵工藝參數

電導率 TOC 总有機碳

<1.3 ms/cm <500 ppb

<100 CFU/100 ml <0.25 EU/ml

不小於 3 ft/s （ 0.914m/s ）並且 Re 數 (Reynolds number) 大於 2100

ISPE ：注射用水建議為 75-85℃ ，如果太高，可能影響水泵的動作

過熱水滅菌： 121℃ 30min

純蒸汽滅菌： 121℃ 30min

•FDA 高純水指南指出了 2 種方案

 硝酸溶液 (HNO3) （強氧化性，鈍化酸）

純化水系統的驗證 系統 URS （用戶需求）

USER REQUIREMENTS SPECIFICATION (URS)

•是編寫專案概念設計（ CDS ）、子專案設計、設施、系統、設備的功

純化水系統的驗證 系統 URS （用戶需求）

純化水系統的驗證 系統 URS （用戶需求）

管道及儀表流程圖（ P&ID ）、管道佈局

每於至少 1 個使用點取樣 , 每週所有使用點輪換取樣

• 針對客戶要求 • 進行安裝時 , 按 • 了解操作符合參 • 證明系統能持續

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