Journal Reading

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA GASTROENTEROPATI YANG BERHUBUNGAN

DENGAN OBAT ANTI INFLAMASI NON STEROID

Oleh:
Bilqis Elfarianti 1940312166

Preseptor :

dr. Ardian, Sp.PD

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

RSUD DR M ZEIN

PAINAN 2021
 REVIEW ARTICLE

'LDJQRVLVDQG0DQDJHPHQWRI*DVWURHQWHURSDWK\
$VVVRFLDWHGWR1RQVWHURLGDO$QWL,QÀDPPDWRU\'UXJV
Stella Ilone, Marcellus Simadibrata
*Faculty of Medicine, Universitas Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo General National Hospital,
Jakarta
** Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine
Universitas Indonesia/ Dr. Cipto Mangunkusumo General National Hospital, Jakarta

Corresponding author:
Marcellus Simadibrata. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Dr. Cipto
Mangunkusumo General National Hospital. Jl. Diponegoro No. 71 Jakarta Indonesia. Phone: +62-21-3153957;
Facsimile: +62-21-3142454. Email: prof.marcellus.s@gmail.com

$%675$&7

1RQVWHURLGDODQWLLQÀDPPDWRU\GUXJV16$,'VLVDJURXSRIGUXJVXVHGWRWUHDWSDLQLQÀDPPDWLRQDQG

fever. High consumption of NSAIDs associated with high gastrointestinal side effects. Common complaint
from patients, which ranging from mild heartburn to the onset of gastrointestinal bleeding, often complicates
the adequate administration of NSAIDs. Various methods have been developed to reduce the likelihood of
gastroenteropathy complication. Early diagnosis, appropriate prompt treatment, as well as adequate monitoring
will reduce morbidity and mortality from complications due to NSAIDs. This paper will discuss the diagnosis
and management of gastro-enteropathy NSAID through approaching the underlying pathophysiology.
Keywords:QRQVWHURLGDODQWLLQÀDPPDWRU\GUXJV16$,'VJDVWURSDWK\HQWHURSDWK\

$%675$.

2EDWREDWDQDQWLLQÀDPDVLQRQVWHURLG2$,16PHUXSDNDQNHORPSRNREDW\DQJGLJXQDNDQXQWXNPHQJDWDVL

Q\HULLQÀDPDVLGDQGHPDP6HLULQJGHQJDQWLQJJLQ\DWLQJNDWNRQVXPVLWHUKDGDSJRORQJDQREDWLQLVHPDNLQ
tinggi pulalah efek samping gastrointestinal yang dilaporkan terkait dengan penggunaannya. Keluhan umum
yang dirasakan pasien mulai dari nyeri ulu hati ringan hingga timbulnya perdarahan saluran cerna kerap
menjadi penyulit dalam pemberian OAINS secara adekuat. Berbagai cara telah dikembangkan guna mengurangi
kemungkinan terjadinya komplikasi gastro-enteropati. Penegakkan diagnosis secara dini, penanganan awal yang
tepat, serta pemantauan yang adekuat akan menurunkan angka morbiditas dan mortalitas akibat komplikasi
akibat OAINS. Pada makalah ini akan dibahas mengenai diagnosis dan tatalaksana gastro-enteropati OAINS
PHODOXLSHQGHNDWDQSDWR¿VLRORJL\DQJPHQGDVDULQ\D
Kata kunci:REDWREDWDQDQWLLQÀDPDVLQRQVWHURLG2$,16JDVWURSDWLHQWHURSDWL

,1752'8&7,21 WR JDVWURLQWHVWLQDO EOHHGLQJ RIWHQ FRPSOLFDWHV WKH

1RQVWHURLGDODQWLLQÀDPPDWRU\GUXJV16$,'VLV
DJURXSRIGUXJVXVHGWRWUHDWSDLQLQÀDPPDWLRQDQG
fever. High consumption of NSAIDs associated with
high gastrointestinal side effects. Common complaint
IURP SDWLHQWV ZKLFK UDQJLQJ IURP PLOG KHDUWEXUQ
adequate administration of NSAIDs.  *OREDOO\
incidence of NSAID-induced gastropathy is increasing
along with the high consumption of NSAIDs. In the
8QLWHG 6WDWHV RI$PHULFD DSSUR[LPDWHO\  RI
WKHSRSXODWLRQDJHGRYHU\HDUVLVWDNLQJ16$,'V
 Diagnosis and Management of Gastroenteropathy Asssociated to Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs

RQFHDZHHNDQGDVPXFKDVFRQVXPLQJLWHYHU\
GD\ %DVHG HQGRVFRS\ GDWD REWDLQHG LQ ,QGRQHVLD
gastrointestinal complications due to NSAID ranging
EHWZHHQ
These drugs are commonly used in patients with
autoimmune or elderly patients with joint pain in
RUGHUWRVXSSUHVVWKHLQÀDPPDWLRQSURFHVVDQGSDLQ
)XUWKHUPRUH SDWLHQWV ZLWK FDUGLRYDVFXODU GLVHDVH
 RI SDWLHQWV ZLWK ORQJWHUP XVH RI 16$,'V ZLOO
H[SHULHQFH XOFHUV DQG DERXW  ZLOO KDYH EOHHGLQJ
or perforation in gastrointestinal tract. The incidence of
JDVWURLQWHVWLQDOVLGHHIIHFWVKDYHFDXVHPRUHWKDQ
KRVSLWDOL]DWLRQV SHU \HDU DQG  GHDWKV SHU
year. Gastrointestinal tract bleeding is the most often
manifestation of bleeding which occurs as the result of
antiplatelet use. Studies show the use of low-dose aspirin
often use NSAIDs wheter as single theraphy or in PJVWLOOLQFUHDVHULVNRIEOHHGLQJ25 
combination with other anti platelet aggregation drugs The incidence rate of upper gastrointestinal bleeding due
to minimize the thrombus formation.,QWKHVHJURXSV WR16$,'VUHDFKHVSHU\HDUDQGKDYHPRUWDOLW\UDWH
gastrointestinal side effects become a problem which DOWKRXJKWKHRYHUDOOPRUWDOLW\UDWHLVVWLOOORZDW
led to inappropriate drug discontinuation. Along with SHU\HDU In Indonesia gastrointestinal bleeding
WKH SURJUHVVLQJ NQRZOHGJH HIIRUWV WR SUHYHQW WKH due to NSAID gastropathy was ranked second after the
gastrointestinal side effects associated with NSAIDs rupture of esophageal varices. NSAID gastropathy itself
consumption is increasing. Prevention efforts began was ranked second after gastropathy due to Helicobacter
with the early diagnosis of patients who have high- pylori infection.&ODVVL¿FDWLRQRI16$,'FDQEHVHHQ
risk to have gastrointestinal bleeding due to NSAIDs at Table 1.
consumption to the administration of mucoprotective
7DEOH&ODVVL¿FDWLRQRI16$,'V
drugs and gastric acid–suppressive drugs. &KHPLFDO
7\SHV &RPPRQ16$,'V
*HQHUDOO\ WKH PHFKDQLVP RI DFWLRQ RI 16$,'V FRPSRVLWLRQ
Salicylates Derivatives of $VSLULQGLÀXQLVDODQG
is based on its ability to inhibit the biosynthesis of 2-hydroxybenzoic salsalate
prostaglandins from arachidonic acid on the molecular acid (salicylic acid)
Propionic acid Derivatives of Ibuprofen,
OHYHO E\ LQKLELW WKH F\FORR[\JHQDVH &2; ZKLFK derivatives or arylacetic acids dexibuprofen,
FRQVLVWV RI WZR LVRIRUPV &2; DQG &2; %RWK “profens” ketoprofen,
dexketoprofen,
RIWKHVHLVRIRUPVZRUNHGRSSRVLWHO\ZKHUHDV&2; naproxen, fenoprofen,
activation is protective in maintaining the integrity of the ÀXUELSURIHQ
JDVWULFPXFRVDDQGNHHSLQJWKHSODWHOHWVLQRQHSLHFH oxaprozin, and
loxoprofen
ZKLOH&2;ZLOOLQFUHDVHDORQJZLWKWKHLQÀDPPDWLRQ Acetic acid Derivatives of acetic Indomethacin,
process which occurs. Inhibition to the gastroprotective derivatives acids diclofenac,
nabumetone, tolmetin,
prostaglandins will cause a variety of gastrointestinal sulindac, etodolac,
side effects associated with the use of NSAIDs.These Enolic acid Derivatives
and ketorolac
Piroxicam, isoxicam,
HIIHFWVDUHGRVHGHSHQGHQWDQGWKHXVHRIVORZDFWLQJ derivatives or of 4-hydroxy meloxicam,
16$,'V ZKLFK UHOHDVH VORZO\ LQWR WKH EORRGVWUHDP fenamates benzothiazine tenoxicam, droxicam,
heterocycle and lornoxicam
increasing the risk of gastrointestinal disruption. This Fenamic acid Derivatives of Mefenamic, acid,
paper will discuss the diagnosis and management of derivatives or anthranilic acid ÀXIHQDPLFDFLG
fenamates tolfenamic acid, and
gastropathy and enteropathy due to NSAID as well as meclofenamic acid
prevention which can be done to reduce the morbidity Phenylpyrazolones Derivatives Phenylbutazone,
of 1-aryl-3,5- oxyphenbutazone
and mortality due to NSAIDs consumption. pyrazolidinedione
COX-2 selective Diaryl-5-membered Celecoxib, rofecoxib,
inhibitors heterocycles and valdecoxib
(3,'(0,2/2*< Anilides and Acetamides of Acetaminophen,
sulphoanilides aniline with or phenacetin, and
without a 4-hydroxy nimesulide
Gastro-enteropathy is a medical term used to describe or 4-alkoxy group
abnormalities in gastric mucosa and the small intestine
ZKLFKFKDUDFWHUL]HGE\VXEHSLWKHOLDOKHPRUUKDJHDQG
0(&+$1,602)$&7,212)16$,'6
RUPXFRVDOGDPDJHRUHURVLRQ,QSDUWLFXODU16$,'
induced gastro-enteropathy is a disorder of the gastric Mechanism of gastric and proximal duodenal
mucosa and intestine due to consumption of NSAIDs. PXFRVDO GDPDJH GXH WR 16$,'V LV DOUHDG\ NQRZQ
The incidence of NSAID-induced gastropathy is while the pathogenesis of small intestine damage
relatively high due to widespread use. due to NSAIDs is not known clearly. The occurrence
,Q WKH 8QLWHG 6WDWHV RI$PHULFD DSSUR[LPDWHO\ of NSAID enteropathy involves more complex
Stella Ilone, Marcellus Simadibrata
PHFKDQLVPWKDQMXVWH[FHVVLYHJDVWULFDFLGVHFUHWLRQ
it also involve intestinal bacteria and the NSAIDs
enterohepatic recirculation.4 Several studies have found
that the use of gastric acid suppresive drugs does not
have satisfactory results in lowering the incidence of
NSAID enteropathy.
NSAIDs consisting of carboxylic acid or enol groups
ZKLFK XVHIXO LQ WKH DFWLYDWLRQ RI &2; LQKLELWLRQ
Prostaglandins which synthesized from arachidonic acid
LVDQHVVHQWLDOPHGLDWRURILQÀDPPDWLRQSDLQIHYHUDQG
became the main target of NSAIDs (Figure 1).
)LJXUH0HFKDQLVPRIDFWLRQRI16$,'V
The main pathophysiology of NSAID-induced
gastrointestinal damage consists of three main
PHFKDQLVPV ZKLFK DUH LQKLELWLRQ RI &2; DQG
SURVWDJODQGLQVFKDQJHVLQPHPEUDQHSHUPHDELOLW\DQG
production of the main pathophysiology of NSAID-
induced gastrointestinal damage consists of three main
PHFKDQLVPV QDPHO\ WKH LQKLELWLRQ RI &2; DQG
SURVWDJODQGLQVFKDQJHVLQPHPEUDQHSHUPHDELOLW\DQG
WKH SURGXFWLRQ RI SURLQÀDPPDWRU\ PHGLDWRUV RWKHU
SURLQÀDPPDWRU\ PHGLDWRUV 7LVVXH SURVWDJODQGLQV
DUH SURGXFHG WKURXJK WZR SDWKZD\V &2; DQG
&2; &2; SDWKZD\ LV D FRQVWLWXWLYH SDWKZD\
ZKLFK GRPLQDQW LQ JDVWURGXRGHQDO F\WRSURWHFWLRQ
UHQDOSHUIXVLRQDQGSODWHOHWDFWLYLW\2WKHUZLVH&2;
SDWKZD\LVSURLQÀDPPDWRU\SDWKZD\ZKLFKPDQLIHVWV
LQ WKH IRUP RI SDLQ DQG IHYHU ,QKLELWLRQ RI &2;
pathway inhibits the production of prostaglandins
ZKLFK KDYH DQ LPSRUWDQW UROH LQ JDVWULF SURWHFWLRQ
HVSHFLDOO\LQSURPRWLQJPXFRVDOEORRGÀRZHSLWKHOLDO
SUROLIHUDWLRQ DV ZHOO DV V\QWKHVLV DQG VHFUHWLRQ RI
mucus and bicarbonate. The inhibition of prostaglandin
ZRXOG GLVUXSW SURWHFWLYH IDFWRUV PHQWLRQHG DERYH
which resulting in the gastric environment becomes
more vulnerable to endogenous factors such as bile
VDOWVSHSVLQDQGDFLG
Suppression of mucosal prostaglandin will cause
mucosal damage. This is related to the role of prostaglandins
in improving many components of mucosal defenses such
as bicarbonate and mucus secretion by epithelial cells
which caused cell resistance to acid and pepsin as well as
the promotion of epithelial damage repair.4 Prostaglandins
SURGXFHGPDLQO\E\JDVWURGXRGHQDOPXFRVDODUH3*(
DQG 3*, %RWK RI WKHVH SURVWDJODQGLQV DUH SRWHQW
YDVRGLODWRUUROHLQPDLQWDLQLQJEORRGÀRZWRWKHPXFRVD
when the damage epithelial barrier in occurred. Increased
EORRG ÀRZ KDYH UROH LQ QHXWUDOL]LQJ WKH DFLG ZKLFK
diffuses back and in clean the toxic substances which
enter into the sub epithelial.4
%DVHGRQWKLVWKRJKWQRZDQHZW\SHRI16$,'V
has developed with combination with NO or hydrogen
VXOILGH ZKLFK ERWK DFW DV SRWHQW LQKLELWRU RI WKH
OHXNRF\WHV DGKHVLRQ WR WKH YDVFXODU HQGRWKHOLXP
leading to damage of the gastric and intestine mucosal.
)LJXUH3DWKRSK\VLRORJ\RI16$,'*DVWURHQWHURSDWK\
)XUWKHUPRUH 16$,'V HVSHFLDOO\ DVSLULQ FDQ
directly damage the gastric mucosa and causes
XOFHUDWLRQZLWKLWVDFLGLFSURSHUWLHV7KHLQÀXHQFHRI
WKLVDFLGJLYHULVHWRWKHLRQWUDSSLQJSKHQRPHQRQ
ZKLFK OHG WR WKH DFFXPXODWLRQ RI LRQL]HG 16$,'
which then led to changes in permeability of the
mucosa as well as induces apoptosis and necrosis of
mucosal cells. Inhibition of prostaglandin synthesis
by NSAIDs causes stimulation of lipo-oxygenase
pathway activation and increases leukotrienes
production. Leukotrienes cause inflammation and
tissue ischemia which led to injury in gastric mucosa.
0RUHRYHU DFWLYDWLRQ RI SURLQÀDPPDWRU\ PHGLDWRUV
such as TNF also occurs. This will increase the risk of
microcirculation occlusion which will cause a decrease
LQ JDVWULF EORRG ÀRZ DQG UHOHDVH IUHH UDGLFDOV )UHH
radicals will bind with fatty acids which then cause
lipid peroxidation and tissue damage.
 Diagnosis and Management of Gastroenteropathy Asssociated to Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs

3DWKRJHQHVLVRI*DVWURGXRGHQDO'DPDJH 5,6.)$&72562)16$,'*$6752(17(523$7+<

The ability of NSAIDs to cause damage to the 6HYHUDO VWXGLHV KDYH LGHQWL¿HG ULVN IDFWRUV IRU
gastrointestinal mucosa associated with its ability NSAIDs gastrointestinal complications. Studies show
to inhibit the synthesis of prostaglandin. The use of SDWLHQWVZLWKDJHRYHU\HDUVKDYHDKLJKHUULVNRI
16$,'VWKDWVHOHFWLYHO\LQKLELW&2;RU&2;ZLOO gastrointestinal side effects than patients with age
reduce the risk of gastrointestinal disorders. The use XQGHU\HDUV25 WKHXVHRIDKLJKHUGRVH
RI+UHFHSWRUDQWDJRQLVWVDQGSURWRQSXPSLQKLELWRU 25 WKHXVHRIVKRUWWHUP16$,'VOHVVWKDQ
(PPI) effectively shows that acid plays major role in PRQWK25 WKHXVHRIFRUWLFRVWHURLGV25 
the pathogenesis of gastroduodenal mucosal damage.
,QFRQGLWLRQVZKHUHWKHPXFRVDOGDPDJHKDVRFFXUUHG
the acidic pH will penetrate the mucosa causing further
damage and mucosal bleeding. This is due to the loss of
the platelet aggregation ability at a pH of less than 4.4
3DWKRJHQHVLVRI6PDOO,QWHVWLQH'DPDJH
Pathogenesis of small intestine is damage different
than gastroduodenal damage. A longer time is
needed in order to trigger the small intestine mucosal
GDPDJH FRPSDUHG WR JDVWULF PXFRVDO GDPDJH ,Q
JHQHUDOWKHSDWKRJHQHVLVRIVPDOOLQWHVWLQHPXFRVDO
damage similar to the pathogenesis of gastric mucosal
DQGWKHXVHRIDQWLFRDJXODQWV25 
History of complicated or non-complicated ulcers
is the most important risk factor for the occurrence of
16$,'JDVWURSDWK\:LWKDKLVWRU\RIXOFHUVWKHULVN
RIJDVWURLQWHVWLQDOVLGHHIIHFWVLQFUHDVHGWLPHV
The risk become greater if complications occur in the
history of previous ulcers.Age is the second risk factor
which plays role. Studies clearly showed an increased
ULVNRI16$,'JDVWURSDWK\DURXQGWKHDJHRI\HDUV
HYHQDVLJQL¿FDQWLQFUHDVHIRUWKHDJHDERYH\HDUV
$JHRYHU\HDUVKDYHDVLPLODUULVNZLWKDKLVWRU\
of previous ulcer.
Some studies have found that short-term use
RI 16$,'V OHVV WKDQ  PRQWKV KDV KLJKHU ULVN RI
GDPDJH+RZHYHU5HXWHUHWDOLQVKRZHGWKDW
peptic ulcer. Although that risk will be reduced after
the supressed synthesis of prostaglandins does not
a few months NSAID usage but it will not disappear
necessarily lead to ulcers formation and bleeding.
LQ WKH ORQJWHUP XVH ,Q D FRKRUW VWXG\ ZLWK 
Important pattern which connected the use of
rheumatoid arthritis patients showed that patients
NSAIDs with small intestinal mucosal damage is the
with cardiovascular disease have the highest risk of
absorption of secreted material in the ileum back into
upper gastrointestinal complications with the usage of
the duodenum through the enterohepatic circulation.
16$,'V25 3DWLHQWVZLWKSUHYLRXVKLVWRU\RI
)LJXUH4 A mixture of bile components and NSAIDs
SHSWLFXOFHUGLVHDVH25 DQGJDVWURLQWHVWLQDO
can directly damage the intestinal mucosa through the
EOHHGLQJ25 DVVRFLDWHGZLWKLQFUHDVHGULVN
uncoupling oxidative phosphorylation mechanism.
Another study showed that the risk of gastrointestinal
,Q¿OWUDWLRQ RI QHXWURSKLOV DQG WKH UHOHDVH RI 71)Į
complications is lower in the use of NSAIDs such as
DUHDVVRFLDWHGZLWKPXFRVDOGDPDJHEXWLQFUHDVHLQ
LEXSURIHQ QDSUR[HQ PHOR[LFDP DQG HWRGRODF DQG
gram-negative bacteria is important in causing ulcers
KLJKHURQ16$,'VVXFKDVVXOLQGDFSLUR[LFDPDQG
in patients with NSAIDs enteropathy.4
ketorolac. It is suspected due to low doses in daily
XVH IRU LEXSURIHQ ZKLOH PHOR[LFDP DQG HWRGRODF
WKRXJKWWRKDYHDQHIIHFWRQ&2;PRUHVHOHFWLYHO\
Increased risk of gastrointestinal complications in the
XVH RI VXOLQGDF SLUR[LFDP DQG NHWRURODF DOOHJHGO\
because longer half-life and therefore that longer
mucosal exposure. A SOS study showed aceclofenac
DQGLEXSURIHQKDYHDORZULVN5IRUWKHRFFXUUHQFH
RI JDVWURLQWHVWLQDO VLGH HIIHFWV 0HOR[LFDP VXOLGDF
GLFORIHQDFDQGNHWRSURIHQKDYHLQWHUPHGLDWHULVN55
)LJXUH3DWKRJHQHVLVRI16$,'HQWHURSDWK\
  ZKLOH WHQR[LFDP QDSUR[HQ SLUR[LFDP DQG
ketorolac high risk (RR > 4).
The role of H. pylori infection as a risk factor
of gastrointestinal bleeding in patients with NSAID
therapy remains controversial. Most of the studies
showed an increased risk of NSAID gastropathy
Stella Ilone, Marcellus Simadibrata

complications with H. pylori infection. One study ',$*126,62)16$,'*$6752(17(523$7+<

VKRZHG DQ LQFUHDVHG ULVN RI  LQ WKH WUHDWPHQW
Diagnosis of the occurrence of NSAID gastro-
of NSAIDs with H. pylori infection and it is higher
HQWHURSDWK\LVEDVHGRQWKH¿QGLQJVRISDWLHQWKLVWRU\
FRPSDUHG WR 16$,' WKHUDS\ DORQH 25  
of complaints and signs which found by physical
Another study indicated that presence of H. pylori
examination. The severity of mucosal erosions or
infection with the use of NSAIDs increases the risk
ulcers that occur will determine the severity of the
of gastrointestinal bleeding of 6.1 times.
patient's clinical manifestations.
Eradication of H. pylori infection also showed a
Forms of bleeding which can be encountered
decreased risk of gastropathy OANS. But the role of
ranging from occult bleeding to life-threatening
H. pylori eradication in patients with NSAID therapy
hematemesis melena. The occurred damage could be
UHPDLQV FRQWURYHUVLDO ,Q D UHFHQW VWXG\ HUDGLFDWLRQ
JDVWURLQWHVWLQDOEOHHGLQJREVWUXFWLRQDQGSHUIRUDWLRQ
of H. pylori may be as effective for lowering the
The most encountered clinical manifestation is vague
risk of peptic ulcers either as primary or secondary
gastrointestinal bleeding. Bleeding associated with
prophylaxis at the beginning of NSAID use. But in
LQIODPPDWLRQ XVXDOO\ UDQJHV IURP  P/GD\
WKH ORQJWHUP XVH RI 16$,'V HUDGLFDWLRQ GLG QRW
ZKHUHDVDSSDUHQWEOHHGLQJIRXQGLQSDWLHQWV A
VKRZ D VLJQL¿FDQW EHQH¿W 7KLV PD\ FDXVHG E\ WKH
typical sign of NSAID gastropathy was the discovery
risk of NSAIDs gastrointestinal complications which
RIDFLUFXPIHUHQWLDOVKDSHG¿EURXVPXOWLSOHDQGWKLQ
is highest in the early months of use. In patients who
stricture.
did not experience the initial effects presumed to be
Diagnosis via endoscopic examination of the upper
able to tolerate these drugs without concerning their
gastrointestinal tract and radiographic examination
H. pyloriVWDWXV)XUWKHUPRUHVRPHVWXGLHVVKRZWKDW
XVLQJ EDULXP FRXOG EH GRQH WR FRQ¿UP GLDJQRVLV
WKHUHLVQRVLJQL¿FDQWGLIIHUHQFHLQWKHXVHRIORZGRVH
8VLQJ WKH HQGRVFRSLF H[DPLQDWLRQ OHVLRQV FDQ EH
aspirin. This is presumably because low-dose aspirin
viewed directly and followed by biopsy for additional
has an lower ulserogenic effect than NSAIDs.
H[DPLQDWLRQ)XUWKHUPRUHHQWHURVFRS\FRXOGDOVREH
The use of NSAIDs with gastrotoxic drugs also
done to see the small intestinal mucosal involvement.
increase the risk of NSAID gastropathy. Antiplatelet
3DWKRORJLFDO PXFRVDO DSSHDUDQFHV FRXOG EH HGHPD
use as mentioned above has a risk gastrointestinal
HURVLRQEOHHGLQJWRVWULFWXUH&DSVXOHHQGRVFRS\FRXOG
complications. Antiplatelet without the use of NSAIDs
also be done as one of non-invasive modalities.
KDYHWZLFHWKHULVNDQGLQFUHDVHWRZKHQXVHG
ZLWK16$,'V,QSDWLHQWVZLWKWKHXVHRIDQWLSODWHOHW
ibuprofen and naproxen are considered to have the 35(9(17,21$1'7+(5$3+<2)16$,'*$6752
PRVWPLQLPDOFDUGLRWR[LFHIIHFWV+RZHYHUWKHXVHRI (17(523$7+<
both still can affect the antiplatelet effects which can
increase the cardiovaskular risk.
3UHYHQWLRQ
The relationship between use of corticosteroids
alone and risk of gastrointestinal bleeding is still Prevention of NSAID gastro-enteropathy starts
XQFOHDUEXWWKHXVHRIFRUWLFRVWHURLGVLQFUHDVHVWKHULVN IURPLGHQWL¿FDWLRQRISDWLHQWV¶ULVNJURXSDFFRUGLQJ
of bleeding when combined with NSAIDs. Treatment WRWKHLUULVNIDFWRUV0RUHRYHUWKRURXJKDVVHVVPHQW
of NSAID gastropathy requires an assessment of the RISDWLHQWV¶FRQGLWLRQDUHQHHGHGHVSHFLDOO\RIWKHLU
ULVNSUR¿OHRIHDFKSDWLHQW$VVHVVPHQWRIULVNSUR¿OH indications and duration of NSAIDs administration.
which used today is by the American College of Several approaches are used in the prevention
Gastroenterology  RI 16$,' JDVWURSDWK\ VXFK DV FRPELQLQJ ZLWK
JDVWURSURWHFWRUDJHQWVUHSODFLQJ16$,'VZLWK&2;
7DEOH  5LVN SUR¿OH DVVHVPHQW E\ $PHULFDQ &ROOHJH
*DVWURHQWHURORJ\ VHOHFWLYHLQKLELWRUVDVZHOODVHelicobacter pylori
5LVN 5LVNSUR¿OHDVVHVPHQW eradication. Substitution of ASA with clopidogrel in
High risk History of previous complicated ulcers
> 2 risk factors
FRPELQDWLRQZLWK33,HVSHFLDOO\RPHSUD]ROHVKRXOG
Intermediate risk age > 65 years old administrated carefully because omeprazole can inhibit
High dose NSAIDs use
History of previous non-complicated ulcers
WKH DFWLRQ RI F\WRFKURPH 3 ZKLFK ZLOO LQKLELW
Use with aspirin, corticosteroids, or anticoagulants clopidogrel metabolism into their active metabolites.
Low risk No risk factor
Independent risk H pylori infection Prevention methods of mucosal damage and
factor NSAID-induced peptic ulcer disease are by cotreatment
 Diagnosis and Management of Gastroenteropathy Asssociated to Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs
ZLWK33,+UHFHSWRUDQWDJRQLVWVRUPLVRSURVWRODV
ZHOO DV VXEVWLWXWLRQ ZLWK &2; VHOHFWLYH 16$,'V
Enteric coated NSAID administration give no
VLJQL¿FDQWUHVXOWVLQUHGXFLQJWKHLQFLGHQFHRISHSWLF
ulcer.
$FLG6XSSUHVVLRQ$JHQWV
Acid increases the risk of mucosal injury by
16$,'V DQG DEVRUSWLRQ RI 16$,'V + UHFHSWRU
antagonists and proton pump inhibitors (PPIs) are
most commonly used suppression agents. PPI not only
reduce acid but also maintain the gastric pH and has a
role in the free radical binding.6
+UHFHSWRUDQWDJRQLVWVDUHWKH¿UVWGUXJXVHGLQ
preventing NSAID gastropathy particularly peptic
3URVWDJODQGLQ$QDORJV
Prostaglandin analogs are used to replace
prostaglandin formation which inhibited by NSAIDs.
Prostagladin in gastrointesinal mucosa works to increase
PXFRVDOELFDUERQDWHVHFUHWLRQVWLPXODWHPXFRVDOEORRG
ÀRZDQGGHFUHDVHPXFRVDOFHOOWXUQRYHU Misoprostol
LV WKH PRVW FRPPRQO\ XVHG SURVWDJODQGLQ DQDORJ
was found able to decrease gastrointestinal ulceration
induced by NSAIDs. Misoprostol is a E1 synthetic
prostaglandin analog used to replace cytoprotector
prostaglandin which decreased by NSAIDs. In the
ODWHVWVWXGLHVFRPELQDWLRQRIVLQJOHWDEOHWGLFORIHQDF
and misoprostol is effective for arthritis and decrease
the incidence of NSAID gastropathy.
Studies have showed that misoprostol therapy of low-
XOFHUV+UHFHSWRUDQWDJRQLVWVDUHFXUUHQWO\DYDLODEOH
LQIRXUIRUPVFLPHWLGLQHUDQLWLGLQHIDPLWLGLQHDQG
QL]DWLGLQH+UHFHSWRUDQWDJRQLVWVZRUNE\GLUHFWO\
LQKLELWLQJ KLVWDPLQH + E\ ELQGLQJ WR LWV UHFHSWRUV
LQJDVWULFSDULHWDOFHOOV6WDQGDUGGRVHRI+UHFHSWRU
antagonists which about twice a day use is considered
GRVHPFJGD\KDVWKHVDPHHIIHFWLYHQHVVDV33,
in preventing duodenal ulcer. It was considered because
of minimal incidence of H. pylori in the study. Another
study showed there was no significant difference
between PPI and misoprostol in preventing endoscopic
ulcers. MUCOSA study showed that standard dose
effective in preventing the occurrence of duodenal [ PJ PLVRSURVWRO LV FRQVLGHUHG HIIHFWLYH LQ
XOFHUDWLRQEXWSURWHFWLRQDJDLQVWJDVWULFXOFHUDWLRQLV preventing NSAID gastropathy ulcer (prevention
ORZ :KHQ DGPLQLVWUDWHG LQ KLJK GRVH +UHFHSWRU RI FRPSOLFDWLRQV LV XS WR  Misoprostol also
antagonists may reduce the incidence of gastric and have adverse effects on the gastrointestinal tract. The
duodenal ulceration.
+RZHYHU + UHFHSWRU DQWDJRQLVWV DUH DOVR
VLJQL¿FDQWO\ OHVV HIIHFWLYH WKDQ WKH 33, LQ UHGXFLQJ
WKHULVNRIXOFHUV+UHFHSWRUDQWDJRQLVWVDOVRGLGQRW
VKRZDQ\VLJQL¿FDQWUHVXOWVLQFDVHRIJDVWULFEOHHGLQJ
DQG SUHYHQWLRQ RI XOFHU FRPSOLFDWLRQV &XUUHQWO\
+ UHFHSWRU DQWDJRQLVWV DUH QRW UHFRPPHQGHG IRU
the prevention and treatment of NSAID gastropathy
especially in asimptomatic cases.
PPIs are effective drugs in the acid suppression
and prevent the incidence of peptic ulcers in patients
with NSAID therapy. PPIs showed minimal side
HIIHFW WKHUHIRUH FDQ EH XVHG LQ WKH ORQJ WHUP ,Q
WZR5&7VWXGLHVLWZDVIRXQGWKDWWKHUDS\ZLWK33,
(omeprazole) significantly decrease the incidence
rate of ulcers associated with NSAIDs. Another study
VKRZHG WKHUDS\ ZLWK  PJ RU  PJ ODQVRSUD]ROH
per day is more effective than the use of misoprostol
to prevent gastric ulcers in patients on NSAID therapy
with negative H. pylori,QDQRWKHU5&7LWZDVIRXQG
that PPIs may reduce the risk of NSAID gastropathy
XOFHU EOHHGLQJ ,Q WKDW VWXG\ LW ZDV IRXQG WKDW ULVN
UHGXFWLRQRIJDVWURLQWHVWLQDOEOHHGLQJLV&,
PRVW IUHTXHQW WR[LFLWLHV DUH GLDUUKHD  EXW LW
DOVR FDQ FDXVH DEGRPLQDO SDLQ QDXVHD DQG XWHULQH
bleeding. These limitations of misoprostol cause the
patient compliance becomes vulnerable. Several studies
showed that misoprostol is more inferior than PPIs in the
treatment of gastric and duodenal ulcers associated with
NSAIDs. Studies showed low doses of misoprostol have
QRVLJQL¿FDQWVLGHHIIHFWVEXWQRPRUHHIIHFWLYHWKDQ
VWDQGDUGGRVHRI33,+RZHYHUSURVWDJODQGLQDQDORJV
fail to show a reduction in the risk of dypepsia and other
gastrointestinal side effects.
5HEDPLSLGH
Rebamipide is gastro-enteroprotective drug which
working mechanisms are to stimulating endogenous
SURVWDJODQGLQ IRUPDWLRQ HOLPLQDWLQJ IUHH UDGLFDOV
and reducing pro-inflammatory cytokines in the
gastrointestinal tract. Several studies showed that
rebamipide effectively prevents NSAID-induced
gastropathy including aspirin. STORM Study
showed that rebamipide as effective as misoprostol
in preventing NSAID gastropathy with a better
VDIHW\ SUR¿OH 5HEDPLSLGH DOVR SOD\V D UROH LQ WKH
WR+RZHYHU33,VDUHQRWHIIHFWLYHIRU
prevention of lesions in the small intestine mucosa.
the treatment of mucosal injury in the distal part of the
5HEDPLSLGH¶VPHWDEROLVPRQ$VXEVWUDWHFDXVHVWKH
colon as well as NSAID colonopathy.
Stella Ilone, Marcellus Simadibrata

GUXJKDVDGYDQWDJHVFRPSDUHGWR33,V¶LQWHUDFWLRQZLWK study showed that celexocib administration have less

FORSLGRJUHO,QWKHFDVHRIJDVWULFXOFHUVUHEDPLSLGH incidence compared to conventional NSAIDs within
combination with PPIs proved to increase the cure rate WKH ¿UVW  PRQWKV EXW LW IDLOHG WR VKRZ D VLJQL¿FDQW
and reduce the recurrence rate. difference after one year use.
$OWKRXJK &2; LQKLELWRU SURYHG WR UHGXFH
0XFRSURWHFWRU$JHQWV gastrointestinal toxicity but it has a corelation with
the risk of cardiovascular events such as myocardial
Sucralfate is aluminum salts based mucoprotector
LQIDUFWLRQDQGWKURPERVLV%HVLGHWKDWWKHXVHRI&2;
which form complexes adherent to duodenal ulcer.
 VHOHFWLYH LQKLELWRUV LQ FRPELQDWLRQ ZLWK ORZGRVH
6XFUDOIDWHKDVDEHQH¿FLDOHIIHFWLQWKHWUHDWPHQWRI
aspirin showed unsatisfactory results.
duodenal ulcer which only effective if NSAIDs therapy
is stopped. Sucralfate is not effective in the prevention
&2;/2;,QKLELWRUV
of gastric ulcers associated with NSAIDs.
,QKLELWLRQRI&2;DOVRFDXVHVVWLPXODWLRQRIWKH
&2;6HOHFWLYH,QKLELWRUV production of leukotrienes. Leukotriene is a potent
LQÀDPPDWRU\PHGLDWRU%HFDXVHRIWKLVGHYHORSPHQ
Research on low gastrotoxic NSAIDs led to the
RIDFODVVRIGUXJVZKLFKLQKLELW&2;DQGOHXNRWULHQH
GHYHORSPHQW RI &2; LQKLELWRUV ,W ZDV NQRZQ
LV EHJLQHG VXFK DV /LFRIHORQH DQG %HQR[DSURIHQ
16$,'VLQKLELW&2;OHDGLQJWRGHFUHDVHGSURGXFWLRQ
,Q SUHFOLQLFDO WHVWLQJ /LFRIHORQH VKRZHG SURPLVLQJ
RISURVWDJODQGLQV&2;FRQVLVWVRIWZRLVRHQ]\PHV
pharmacodynamic effect. Licofelone expected to have
QDPHO\ &2; DQG &2; D7KLV HQFRXUDJHV WKH
SRWHQWDQWLLQÀDPPDWRU\DQGDQDOJHVLFHIIHFWVEXWKDYH
GLVFRYHU\ RI &2; LQKLELWRUV 7KLV FODVV RI GUXJV
minimal gastrointestinal effects. While development
KDVDQWLLQÀDPPDWRU\SURSHUWLHVVLPLODUWR16$,'V
of Benoxaprofen has discontinued because its severe
but has no gastrointestinal effects.
WR[LFHIIHFWVHVSHFLDOO\IRUOLYHU
Examples of this class of drugs are rofecoxib and
FHOHFR[LE$5&7VWXG\RISDWLHQWVRYHU\HDUV
/DFWRIHUULQ
ZLWK DUWKULWLV FRPSDUHG WZR GRVHV RI URIHFR[LE 
RU PJ DQG LEXSURIHQ  PJ DQG SODFHER ,Q
WKHVWXG\DIWHUZHHNVUDWHRIXOFHUZDVIRU
URIHFR[LEPJIRUURIHFR[LEPJIRU
LEXSURIHQPJDQGIRUSODFHER,QDQRWKHU
VWXG\ZKLFKFRPSDULQJFHOHFR[LEPJWRPJ
QDSUR[HQLWZDVIRXQGWKHLQFLGHQFHRISHSWLFXOFHU
ZDVIRUFHOHFR[LEDQGIRUQDSUR[HQ&RFKUDQH
VWXG\VKRZHGWKHXVHRI&2;VHOHFWLYHLQKLELWRUV
KDYH ORZHU JDVWURGXRGHQDO XOFHU LQFLGHQFH 55 
Some studies found that human recombinant
lactoferrin can reduce gastric ulceration and
gastrointestinal bleeding associated with NSAIDs
therapy. The latest report also shows the C-lobe of
lactoferrin are able to bind to the drug that binds to
&2;DQGKDYHWKHHIIHFWRISUHYHQWLQJLQÀDPPDWLRQ
DQGEOHHGLQJRIWKHVWRPDFK,QDQLPDOVWXGLHVLWZDV
obtained that the effectiveness of lactoferrin is same
DV&2;
DQGFRPSOLFDWLRQVIURPXOFHUVFRPSDUHG
to non- selective NSAIDs. 1HZ7\SH16$,'V
7KHFRPELQDWLRQRI&2;LQKLELWRUVDQGORZGRVH
New types of NSAIDs have been developed such as
aspirin has a smaller risk of bleeding compared with
1216$,'VDQG+616$,'V1LWULFR[LGH12DQG
FRPELQDWLRQRI16$,'DQGORZGRVHDVSLULQ55 
K\GURJHQVXO¿GH+6DUHSRWHQWYDVRGLODWRUVDQGWKH\
&,0RUHRYHUWKHFRPELQDWLRQRI&2;
stimulate mucosal integrity. The interaction of NSAIDs
inhibitor and anticoagulant also has lower risk of bleeding
ZLWK12RU+6DUHDEOHWRPLQLPL]HVLGHHIIHFWVGXHWR
than conventional NSAIDs. The latest recommendation
the inhibition of prostaglandin production.
VKRZV WKDW &2; LQKLELWRU LV UHTXLUHG DV 16$,'V
therapy in patients on therapy antikoagulan.
$VWXG\FRPSDUHGFHOH[RFLEPJLQFRPELQDWLRQ 7+(5$3<
ZLWK GLFORIHQDF  PJ DQG  PJ RPHSUD]ROH IRU 
*HQHUDOO\WUHDWPHQWVRI16$,'JDVWURHQWHURSDWK\
PRQWKVIRXQGWKDWWKHLQFLGHQWVRISHSWLFXOFHUVZHUH
are by discontinuing NSAID or replacing it with an
IRUFHOHFR[LEDQGWRIRUGLFORIHQDFRPHSUD]ROHDQG
DOWHUQDWLYHWKHUDS\33,VDGPLQLVWUDWLRQDQGORZHULQJ
WKHLQFLGHQWVRIJDVWURLQWHVWLQDOEOHHGLQJZHUHIRU
GRVHVRI16$,'V+RZHYHULQVHULRXVFDVHVVXFKDV
FHOHFR[LEDQGIRUGLFORIHQDFRPHSUD]ROH&/$66
XOFHUV DQG EOHHGLQJ WKH XVH RI 16$,'V VKRXOG EH
 Diagnosis and Management of Gastroenteropathy Asssociated to Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs

7DEOH5HFRPPHQGDWLRQRI16$,'JDVWURHQWHURSDWK\SUHYHQWLRQ
*DVWURLQWHVWLQDO5LVN
/RZ 0LOG +LJK
Low cardiovaskular risk Conventional NSAID Convensional NSAID + PPI/misoprostol Alternative theraphy or
COX-2 inhibitor + PPI/
misoprostol
High cardiovaskular risk Convensional NSAID + PPI/misoprostol Convensional NSAID + PPI/misoprostol Alternative theraphy Avoid
(consider aspirin) or alternative theraphy or alternative theraphy NSAID or COX-2 inhibitor
*Low cardiovaskular risk: No need of low dose aspirin or clopidogrel; High cardiovaskular risk: Need of low dose aspirin or clopidogrel

VWRSSHG,QVHYHUHFDVHVWKHWUHDWPHQWLVGLYLGHGLQWR
short-term and long-term therapy.6
Short-term therapy of peptic ulcers and
gastrointestinal bleeding due to NSAID gastropathy
are no different from therapy for other causes which
LQFOXGLQJ LQLWLDO UHVXVFLWDWLRQ SKDUPDFRWKHUDS\ DQG
HQGRVFRSLFWUHDWPHQW,QORQJWHUPWKHUDS\DOWHUQDWLYH
therapy for NSAIDs should be given. In patients who
UHTXLULQJ16$,'WKHUDS\FRPELQDWLRQWKHUDS\VKRXOG
EHJLYHQ+UHFHSWRUDQWDJRQLVWVPD\KHOSKHDOXOFHUV
LQSDWLHQWVZLWK16$,'WKHUDS\EXWWKHUDWHRIKHDOLQJ
decreased significantly when patients keep taking
16$,'V+RZHYHU33,VVKRZHGGLIIHUHQWUHVXOWV33,V
DUH PRUH HIIHFWLYH WKDQ +UHFHSWRU DQWDJRQLVWV DQG
)LJXUH6FKHPHRI16$,'JDVWURHQWHURSDWK\WUHDWPHQW
misoprostol in healing ulcers in patients who continuing
16$,'V WKHUDS\ )XUWKHUPRUH WKH FRPELQHG XVH RI 5()(5(1&(6
PPIs and NSAIDs themselves also have the same risk of
1. :DOODFH-/0HFKDQLVPVSUHYHQWLRQDQGFOLQLFDOLPSOLFDWLRQV
UHFXUUHQWEOHHGLQJE\DGPLQLVWUDWLRQRI&2;LQKLELWRU RIQRQVWHURLGDODQWLLQÀDPPDWRU\GUXJHQWHURSDWK\:RUOG-
+RZHYHU FRPELQDWLRQ RI &2; DQG 33, KDV ORZHU *DVWURHQWHURO
ULVNWKDQWKHVLQJOHDGPLQLVWUDWLRQRI&2;YV
7KHUHIRUHWKHFRPELQDWLRQRID33,DQGD&2;LVWKH
¿UVWOLQHWKHUDS\WRUHGXFHWKHULVNRIUHFXUUHQWEOHHGLQJ
This also applies to NSAID gastropathy with H. pylori
patients.6 Prevention scheme in the treatment of NSAID
gastropathy can be seen in Figure 4.
&21&/86,21
7KHXVHRI16$,'VLVLQFUHDVLQJQRZDGD\VZKLFK
lead to high incidence of complications associated with
patient gastrointestinal complaints. Complications can
be mild or severe. Early diagnosis for assessing the
severity of mucosal damage which occurs is based on
SDWLHQWV¶FRPSODLQWVDQGVLJQV8SSHUJDVWURLQWHVWLQDO
endoscopy is still the gold standard in to assess mucosal
damage which occurs.
The frequent NSAID-induced gastrointestinal side
effects complicate the administration of the drugs
according the appropriate dose and indication. Assessment
RIWKHSDWLHQWV¶ULVNDVZHOODVWKHDGPLQLVWUDWLRQRIYDULRXV
prevention methods are needed to be done in order to
decrease the morbidity and mortality of gastrointestinal
complications due to NSAIDs.
 0DX6LQKD/*3UDNDVK.XPDU6KXNOD3XQLW.DXU6XMDWD
Sharma. Current Perspectives in NSAID-Induced Gastropathy.
0HGLDWRUVRI,QÀDPPDWLRQ
 Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia. Konsensus nasional
SHQDWDODNVDQDDQJDVWURHQWHURSDWL2$,16GL,QGRQHVLD
4. Wallace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct
pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies.
%U-3KDUPDFRO
 /DQ]D)/4XLJOH\(0*XLGHOLQHVIRUSUHYHQWLRQRI16$,'
UHODWHGXOFHUFRPSOLFDWLRQV$P-*DVWURHQWHURO
6. *DUJDOOR&-6&/DQDV$3UHYHQWLRQDQGWUHDWPHQWRI16$,'
JDVWURSDWK\&XUU7UHDW2SWLRQV*DVWURHQWHURO
 Schellack N. An overview of gastropathy induced by non-
VWHURLGDODQWLLQÀDPPDWUR\GUXJV6$IU3KDUP-
 %HUDUGL 55 )XJLW 59 3HSWLF XOFHU GLVHDVH ,Q 'L3LUR -7
7DOEHUW5/<HH*&HGV3KDUPDFRWKHUDS\DSDWKRSK\VLRORJLF
DSSURDFKthHG1HZ<RUN7KH0F*UDZ+LOO&RPSDQLHV
 *ROGVWHLQ -/ &U\HU % *DVWURLQWHVWLQDO LQMXU\ DVVRFLDWHG
with NSAID use: a case study and review of risk factors and
SUHYHQWDWLYHVWUDWHJLHV'UXJ+HDOWKFDUHDQG3DWLHQW6DIHW\

10. 7DFKHFL , .RSDFRYD 0 5HMFKUW 6 %XUHV - 1RQVWHURLGDO
DQWLLQÀDPPDWRU\GUXJLQGXFHGLQMXU\WRVPDOOLQWHVWLQH$FWD
0HGLFD
11. 3DUN 6& &KXQ +- .DQJ &' 6XO ' 3UHYHQWLRQ DQG
PDQDJHPHQWRIQRQVWHURLGDODQWLLQÀDPPDWRU\GUXJVLQGXFHG
VPDOOLQWHVWLQDOLQMXU\:RUOG-*DVWURHQWHURO
 %HFNHU -& 'RPVFKNH : 3RKOH 7 &XUUHQW DSSURDFKHV WR
SUHYHQW16$,'LQGXFHGJDVWURSDWK\±&2;VHOHFWLYLW\DQG
EH\RQG%U-&OLQ3KDUPDFRO
 DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA GASTROENTEROPATI YANG
BERHUBUNGAN DENGAN OBAT ANTI INFLAMASI NON
STEROID

Stella Ilone, Marcellus Simadibrata

*Faculty of Medicine, Universitas Indonesia/Dr. Cipto Mangunkusumo General National
Hospital, Jakarta ** Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Faculty of
Medicine Universitas Indonesia/ Dr. Cipto Mangunkusumo General National Hospital, Jakarta

ABSTRAK

NSAID merupakan kelompok obat yang digunakan untuk mengatasi nyeri, inflamasi, dan
demam. Seiring dengan tingginya tingkat konsumsi golongan obat ini, semakin tinggi pulalah efek
samping gastrointestinal yang dilaporkan terkait dengan penggunaannya. Keluhan umum yang
dirasakan pasien mulai dari nyeri ulu hati ringan hingga timbulnya perdarahan saluran cerna kerap
menjadi penyulit dalam pemberian NSAID secara adekuat. Berbagai cara telah dikembangkan
guna mengurangi kemungkinan terjadinya komplikasi gastro-enteropati. Penegakkan diagnosis
secara dini, penanganan awal yang tepat, serta pemantauan yang adekuat akan menurunkan angka
morbiditas dan mortalitas akibat komplikasi akibat NSAID. Pada makalah ini akan dibahas
mengenai diagnosis dan tatalaksana gastro-enteropati NSAID melalui pendekatan patofisiologi
yang mendasarinya.

Kata kunci : obat-obatan anti inflamasi non-steroid, gastropati, enteropati

LATAR BELAKANG

Obat antiinflamasi non steroid (NSAID) adalah golongan obat yang digunakan untuk
mengobati nyeri, peradangan, dan demam.2 Konsumsi NSAID yang tinggi berkaitan dengan efek
samping gastrointestinal. Keluhan umum dari pasien, mulai dari heartburn yang ringan hingga
perdarahan gastrointestinal, seringkali mempersulit pemberian NSAID yang adekuat. Secara
global, kejadian gastropati yang diinduksi oleh NSAID meningkat seiring dengan tingginya
konsumsi NSAID. Di Amerika Serikat, sekitar 70% populasi berusia di atas 65 tahun
mengonsumsi NSAID seminggu sekali dan sebanyak 34% mengonsumsinya setiap hari.
Berdasarkan data endoskopi yang diperoleh di Indonesia, komplikasi gastrointestinal akibat
NSAID berkisar antara 20-70% .3

Obat ini biasa digunakan pada pasien autoimun atau pasien lanjut usia dengan nyeri sendi
untuk menekan proses inflamasi dan nyeri. Selain itu juga pada pasien dengan penyakit
kardiovaskuler dimana NSAID digunakan sebagai terapi tunggal atau kombinasi dengan obat anti
agregasi platelet lainnya untuk meminimalkan pembentukan trombus. 2 Pada pasien-pasien
tersebut, efek samping berupa gangguan gastrointestinal menjadi masalah yang menyebabkan
penghentian obat yang tidak tepat. Seiring dengan perkembangan pengetahuan, upaya preventif
dari kemunculan efek samping gastrointestinal terkait konsumsi NSAID juga semakin meningkat.
Upaya preventif diawali dengan diagnosis dini pasien yang berisiko tinggi mengalami perdarahan
gastrointestinal akibat konsumsi NSAID hingga pemberian obat mukoprotektif dan obat penekan
asam lambung.

Secara umum mekanisme kerja NSAID didasarkan pada kemampuannya dalam

menghambat biosintesis prostaglandin dari asam arakidonat pada tingkat molekuler, dengan cara
menghambat siklooksigenase (COX) yang terdiri dari dua isoform: COX-1 dan COX-2. Kedua
isoform ini bekerja berlawanan, dimana aktivasi COX-1 bersifat protektif dalam menjaga keutuhan
mukosa lambung dan menjaga trombosit tetap utuh, sedangkan COX-2 akan meningkat seiring
dengan proses inflamasi yang terjadi. Penghambatan gastroprotektif prostaglandin akan
menyebabkan berbagai efek samping gastrointestinal yang terkait dengan penggunaan NSAID.1,4
Efek ini tergantung dosis, dan penggunaan NSAID kerja lambat yang dilepaskan secara perlahan
ke dalam aliran darah, yang kemudian meningkatkan risiko terjadinnya gangguan
gastrointestinal.1,2 Makalah ini akan membahas tentang diagnosis dan penatalaksanaan gastropati
dan enteropati akibat NSAID serta pencegahan yang dapat dilakukan untuk menurunkan
morbiditas dan mortalitas akibat konsumsi NSAID.
 Tabel 1. Klasifikasi NSAID

EPIDEMIOLOGI

Gastroenteropati adalah istilah medis yang digunakan untuk menggambarkan kelainan

pada mukosa lambung dan usus halus yang ditandai dengan perdarahan subepitel dan / atau
kerusakan atau erosi mukosa. Secara khusus, gastroenteropati yang diinduksi NSAID adalah
gangguan pada mukosa lambung dan usus akibat konsumsi NSAID. Insiden gastropati yang
diinduksi NSAID relatif tinggi karena penggunaan yang luas.

Di Amerika Serikat, sekitar 25% pasien dengan penggunaan NSAID jangka panjang akan
mengalami ulkus dan sekitar 2-4% akan mengalami perdarahan atau perforasi pada saluran
gastrointestinal. Insidensi efek samping gastrointestinal telah menyebabkan lebih dari 100.000
kasus rawat inap per tahun dan 7.000-10.000 kematian per tahun.2 Perdarahan saluran cerna
merupakan manifestasi paling sering dari perdarahan yang terjadi akibat penggunaan antiplatelet.
Studi menunjukkan penggunaan aspirin dosis rendah (75-325 mg) masih meningkatkan risiko
perdarahan (OR = 2,07). Angka kejadian perdarahan saluran cerna bagian atas akibat NSAID
mencapai 1 -2% per tahun dan memiliki angka kematian 5-10%, walaupun secara keseluruhan
angka kematian masih rendah yaitu 0,22% per tahun. 2 Di Indonesia perdarahan saluran cerna
akibat NSAID gastropati masih tergolong rendah, yaitu peringkat kedua setelah pecahnya varises
esofagus. Gastropati NSAID sendiri menduduki peringkat kedua setelah gastropati akibat infeksi
Helicobacter pylori. Klasifikasi NSAID dapat dilihat pada Tabel 1.

MEKANISME KERJA NSAID

Mekanisme kerusakan mukosa lambung dan proksimal duodenum akibat NSAID sudah
diketahui, sedangkan patogenesis kerusakan usus halus akibat NSAID belum diketahui secara
jelas. Terjadinya enteropati NSAID melibatkan mekanisme yang lebih kompleks dari sekedar
sekresi asam lambung yang berlebihan, tetapi juga melibatkan bakteri usus dan resirkulasi
enterohepatik NSAID.4 Beberapa penelitian menemukan bahwa penggunaan obat penekan asam
lambung tidak memiliki hasil yang memuaskan dalam menurunkan kejadian Enteropati NSAID.

NSAID terdiri dari asam karboksilat atau gugus enol yang berguna dalam penghambatan
COX. Prostaglandin yang disintesis dari asam arakidonat merupakan mediator esensial inflamasi,
nyeri, demam dan menjadi target utama NSAID (Skema 1).

Skema 1. Mekanisme aksi NSAID

 Patofisiologi utama kerusakan saluran cerna akibat NSAID terdiri dari tiga mekanisme
utama, yaitu penghambatan COX-1 dan prostaglandin, perubahan permeabilitas membran, dan
produksi mediator pro-inflamasi. Prostaglandin jaringan diproduksi melalui dua jalur: COX-1 dan
COX-2. Jalur COX-1 merupakan jalur konstitutif yang dominan dalam sitoproteksi
gastroduodenal, perfusi ginjal dan aktivitas platelet. Sedangkan jalur COX-2 merupakan jalur pro
inflamasi yang bermanifestasi sebagai nyeri dan demam. Penghambatan jalur COX-1 juga
menurunkan produksi prostaglandin yang berperan penting dalam proteksi lambung, terutama
dalam meningkatkan aliran darah mukosa, proliferasi epitel, serta sintesis dan sekresi mukus dan
bikarbonat. Penurunan prostaglandin akan mengganggu faktor pelindung tersebut di atas, yang
mengakibatkan lingkungan lambung menjadi lebih rentan terhadap faktor endogen seperti garam
empedu, pepsin dan asam.2

Penekanan prostaglandin mukosa akan menyebabkan kerusakan mukosa. Hal ini terkait
dengan peran prostaglandin dalam meningkatkan banyak komponen pertahanan mukosa seperti
bikarbonat dan sekresi lendir oleh sel epitel yang menyebabkan resistensi sel terhadap asam dan
pepsin serta meningkatkan perbaikan kerusakan epitel. Prostaglandin paling banyak diproduksi
oleh mukosa gastroduodenal PGE2 dan PGI2. Kedua prostaglandin ini merupakan vasodilator
poten yang berperan dalam menjaga aliran darah ke mukosa saat terjadi kerusakan epitel.
Peningkatan aliran darah berperan dalam menetralkan asam yang berdifusi kembali dan
membersihkan zat-zat beracun yang masuk ke sub epitel.

Berdasarkan teori ini, sekarang telah dikembangkan jenis baru NSAID dengan kombinasi
NO atau hidrogen sulfida, yang keduanya bertindak sebagai penghambat adhesi leukosit ke endotel
vaskular, yang menyebabkan kerusakan mukosa lambung dan usus.

NSAID, terutama aspirin, juga dapat langsung merusak mukosa lambung dan
menyebabkan ulserasi dengan sifat asamnya. Pengaruh asam ini menimbulkan fenomena “ion
trapping”, yang berujung pada akumulasi NSAID terionisasi, yang kemudian menyebabkan
perubahan permeabilitas mukosa serta menginduksi apoptosis dan nekrosis sel mukosa. 2
Penghambatan sintesis prostaglandin oleh NSAID menyebabkan aktivasi jalur lipooksigenase dan
meningkatkan produksi leukotrien. Leukotrien menyebabkan peradangan dan iskemia jaringan
sehingga terjadi cedera pada mukosa lambung. Selain itu, aktivasi mediator proinflamasi seperti
TNF juga terjadi. Hal tersebut akan meningkatkan risiko oklusi mikrosirkulasi yang akan
menyebabkan penurunan aliran darah lambung dan pelepasan radikal bebas. Radikal bebas akan
berikatan dengan asam lemak yang kemudian menyebabkan terjadinya peroksidasi lipid dan
kerusakan jaringan.2

Skema 2. Patofisiologi gastroenteropati NSAID

Patogenesis Kerusakan Gastroduodenal

Kemampuan NSAID untuk menyebabkan kerusakan pada mukosa saluran cerna

berhubungan dengan fungsi utamanya dalam menghambat sintesis prostaglandin. Penggunaan
NSAID yang secara selektif menghambat COX-1 atau COX-2 dapat menurunkan risiko gangguan
gastrointestinal. Penggunaan antagonis reseptor H2 dan inhibitor pompa proton (PPI) juga
menunjukkan bahwa asam berperan besar dalam patogenesis kerusakan mukosa gastroduodenal.
Pada kondisi dimana telah terjadi kerusakan mukosa maka pH asam akan menembus mukosa
sehingga menyebabkan kerusakan lebih lanjut dan perdarahan mukosa. Hal ini disebabkan karena
hilangnya kemampuan agregasi platelet pada pH kurang dari 4.4

Patogenesis Kerusakan Usus Kecil

Patogenesis kerusakan usus halus berbeda dengan kerusakan gastroduodenal. Dibutuhkan

waktu yang lebih lama agar dapat memicu terjadinya kerusakan mukosa usus halus, dibandingkan
dengan kerusakan mukosa lambung. Secara umum patogenesis kerusakan mukosa usus halus mirip
dengan patogenesis kerusakan mukosa lambung. Namun, Reuter et al pada tahun 1997
menunjukkan bahwa supresi sintesis prostaglandin tidak selalu menyebabkan pembentukan ulkus
dan perdarahan. Pola penting yang menghubungkan penggunaan NSAID dengan kerusakan
mukosa usus halus adalah absorpsi bahan yang disekresikan di ileum kembali ke duodenum
melalui sirkulasi enterohepatik. (Gambar 3).4 Campuran komponen empedu dan NSAID dapat
secara langsung merusak mukosa usus melalui mekanisme pelepasan fosforilasi oksidatif.
Infiltrasi neutrofil dan pelepasan TNF-a memang berhubungan dengan kerusakan mukosa, namun
peningkatan bakteri gram negatif juga tetap penting dalam menyebabkan terjadinya ulkus pada
pasien dengan enteropati NSAID.4

Skema 3. Patogenesis enteropati NSAID

FAKTOR RISIKO GASTROENTEROPATI NSAID

Beberapa penelitian telah mengidentifikasi faktor risiko komplikasi gastrointestinal

NSAID. Studi menunjukkan pasien dengan usia di atas 65 tahun memiliki risiko lebih tinggi
mengalami efek samping gastrointestinal dibandingkan pasien dengan usia di bawah 65 tahun (OR
= 4.7), penggunaan dosis yang lebih tinggi (OR = 8.0), penggunaan NSAID jangka pendek (kurang
dari dari 1 bulan, OR = 7.2), penggunaan kortikosteroid (OR = 4.4), dan penggunaan antikoagulan
(OR = 12.7).5

Riwayat ulkus komplikasi atau non-komplikasi merupakan faktor risiko terpenting

terjadinya gastropati NSAID. Dengan riwayat maag, risiko efek samping gastrointestinal
meningkat 2,5-5 kali lipat. Risiko menjadi lebih besar jika terjadi komplikasi pada riwayat ulkus
sebelumnya.2 Usia merupakan faktor risiko kedua yang berperan. Studi menunjukkan adanya
peningkatan risiko gastropati NSAID di sekitar usia 60 tahun.2

Beberapa penelitian menemukan bahwa penggunaan NSAID jangka pendek (kurang dari
3 bulan) memiliki risiko lebih tinggi terkena ulkus lambung. Meskipun risiko tersebut akan
berkurang setelah beberapa bulan pemakaian NSAID, tetapi risiko tidak akan hilang sepenuhnya
dengan penggunaan jangka panjang. Studi kohort dengan 8000 pasien rheumatoid arthritis
menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit kardiovaskuler memiliki resiko tertinggi untuk
komplikasi gastrointestinal bagian atas dengan penggunaan NSAID (OR = 1.84). Pasien dengan
riwayat penyakit ulkus lambung (OR = 2.29) dan perdarahan gastrointestinal (OR = 2.56) juga
dikaitkan dengan peningkatan risiko.5

Studi lain menunjukkan bahwa risiko komplikasi gastrointestinal lebih rendah pada
penggunaan NSAID seperti ibuprofen, naproxen, meloxicam, dan etodolac dan risiko menjadi
lebih tinggi pada penggunaan NSAID seperti sulindac, piroxicam, dan ketorolac. Hal ini diduga
karena dosis rendah dalam penggunaan sehari-hari untuk ibuprofen, sementara meloxicam dan
etodolac dianggap memiliki efek pada COX-2 secara lebih selektif. Meningkatnya risiko
komplikasi gastrointestinal pada penggunaan sulindac, piroxicam, dan ketorolac juga diduga
karena waktu paruh yang lebih lama sehingga terjadi paparan terhadap mukosa yang lebih lama.
Sebuah studi SOS menunjukkan aceclofenac dan ibuprofen memiliki risiko rendah (R <2) untuk
terjadinya efek samping gastrointestinal. Meloxicam, sulidac, diklofenak, dan ketoprofen memiliki
risiko sedang (RR = 2-4), sedangkan tenoxicam, naproxen, piroxicam, dan ketorolac berisiko
tinggi (RR> 4).5

Peran infeksi H. pylori sebagai faktor risiko perdarahan gastrointestinal pada pasien dengan
terapi NSAID masih kontroversial. Sebagian besar penelitian menunjukkan terdapat peningkatan
risiko komplikasi gastropati NSAID dengan infeksi H. pylori. Satu studi menunjukkan
peningkatan risiko sebesar 6,13 pada pengobatan NSAID dengan infeksi H. pylori dan lebih tinggi
dibandingkan dengan terapi NSAID saja (OR = 4,85). Studi lain menunjukkan bahwa adanya
infeksi H. pylori dengan penggunaan NSAID meningkatkan risiko perdarahan gastrointestinal
sebesar 6,1 kali.5

Eradikasi infeksi H. pylori juga menunjukkan penurunan risiko gastropati NSAID. Tetapi
peran eradikasi H. pylori pada pasien dengan terapi NSAID masih kontroversial. Dalam penelitian
terbaru, eradikasi atau pemberantasan H. pylori mungkin sama efektifnya untuk menurunkan risiko
ulkus lambung baik sebagai profilaksis primer maupun sekunder pada awal penggunaan NSAID.
Tapi dalam penggunaan NSAID jangka panjang, eradikasi ini tidak menunjukkan manfaat yang
signifikan. Hal ini mungkin disebabkan oleh risiko komplikasi gastrointestinal NSAID yang paling
tinggi pada bulan-bulan awal penggunaan. Pada pasien yang tidak mengalami efek inisial,
dianggap dapat mentolerir obat ini tanpa memperhatikan status H. pylori mereka. Lebih lanjut,
beberapa penelitian menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam
penggunaan aspirin dosis rendah. Hal ini diduga karena aspirin dosis rendah memiliki efek
ulserogenik yang lebih kecil daripada NSAID.5

Penggunaan NSAID dengan obat gastrotoksik juga meningkatkan risiko gastropati

NSAID. Penggunaan antiplatelet seperti yang disebutkan diatas memiliki risiko komplikasi
saluran cerna. Antiplatelet tanpa penggunaan NSAID memiliki risiko dua kali lipat dan meningkat
menjadi 3.8-7.4 bila digunakan dengan NSAID. Pada pasien dengan penggunaan antiplatelet,
ibuprofen dan naproxen dianggap memiliki efek kardiotoksik paling minimal. Namun penggunaan
keduanya tetap dapat mempengaruhi efek antiplatelet yang dapat meningkatkan risiko gangguan
kardiovaskular.2,6

Hubungan antara penggunaan kortikosteroid dan risiko perdarahan gastrointestinal masih

belum jelas, namun penggunaan kortikosteroid meningkatkan risiko perdarahan bila
dikombinasikan dengan NSAID.5,6 Pengobatan gastropati NSAID memerlukan penilaian profil
risiko setiap pasien. Penilaian profil risiko yang digunakan saat ini adalah penilaian American
College of Gastroenterology (2009).5
 Tabel 2. Penilaian profil risiko pasien oleh American College of Gastroenterology

DIAGNOSIS GASTROENTEROPATI NSAID

Diagnosis terjadinya gastroenteropati NSAID didasarkan pada riwayat keluhan pasien dan
tanda yang ditemukan melalui pemeriksaan fisik. Tingkat keparahan erosi atau ulkus mukosa akan
menentukan beratnya manifestasi klinis pasien. Bentuk perdarahan yang dapat ditemui mulai dari
perdarahan samar hingga hematemesis melena yang mengancam jiwa. Kerusakan yang terjadi
dapat berupa perdarahan gastrointestinal, obstruksi, dan perforasi.

Manifestasi klinis yang paling banyak dijumpai adalah perdarahan gastrointestinal yang
samar. Perdarahan yang berhubungan dengan inflamasi biasanya berkisar antara 2-10 mL / hari,
sedangkan perdarahan nyata ditemukan pada 5-10% pasien. Tanda khas gastropati NSAID adalah
ditemukannya striktur berbentuk melingkar, berserat, multipel, dan tipis. 9

Diagnosis melalui pemeriksaan endoskopi saluran cerna bagian atas dan pemeriksaan
radiografi menggunakan barium dapat dilakukan untuk memastikan diagnosis. Dengan
menggunakan pemeriksaan endoskopi, lesi dapat dilihat secara langsung dan dilanjutkan dengan
biopsi untuk pemeriksaan tambahan. Selain itu, enteroskopi juga dapat dilakukan untuk melihat
keterlibatan mukosa usus halus. Munculnya mukosa patologis bisa berupa edema, erosi,
perdarahan hingga striktur. Endoskopi kapsul juga dapat dilakukan sebagai salah satu modalitas
pemeriksaan non-invasif.8,9
PENCEGAHAN DAN TERAPI GASTROENTEROPATI NSAID

Pencegahan

Pencegahan gastroenteropati NSAID dimulai dari identifikasi kelompok risiko pasien

menurut faktor risikonya. Selain itu, diperlukan penilaian menyeluruh terhadap kondisi pasien,
terutama indikasi dan durasi pemberian NSAID.

Beberapa pendekatan yang digunakan dalam pencegahan gastropati NSAID, yaitu:

kombinasi dengan agen gastroprotektor, penggantian NSAID dengan inhibitor selektif COX-2,
serta pemberantasan Helicobacter pylori.2,12 Penggantian ASA dengan clopidogrel yang
dikombinasikan dengan PPI, terutama omeprazole harus diberikan secara hati-hati karena
omeprazole dapat menghambat kerja sitokrom P450 yang akan menghambat metabolisme
clopidogrel menjadi metabolit aktifnya.2,3

Metode pencegahan kerusakan mukosa dan penyakit ulkus lambung yang diinduksi
NSAID adalah dengan co-treatment menggunakan PPI, antagonis reseptor H2, atau misoprostol
serta substitusi dengan NSAID selektif COX-2.

Tabel 3. Rekomendasi pencegahan gastroenteropati NSAID

Agen Penekan Asam

Asam meningkatkan risiko cedera mukosa oleh NSAID dan absorpsi NSAID. Antagonis
reseptor H2 dan inhibitor pompa proton (PPI) adalah agen penekan yang paling umum digunakan.
PPI tidak hanya mereduksi asam tetapi juga menjaga pH lambung dan berperan dalam pengikatan
radikal bebas.

Antagonis reseptor H2 merupakan obat pertama yang digunakan untuk mencegah

gastropati NSAID terutama ulkus lambung. Antagonis reseptor H2 saat ini tersedia dalam empat
bentuk: simetidin, ranitidin, famitidin, dan nizatidin. Antagonis reseptor H2 bekerja dengan cara :
langsung menghambat histamin H-2 dengan mengikat reseptornya di sel parietal lambung. Dosis
standar antagonis reseptor H2 yang pemakaiannya sekitar dua kali sehari dianggap efektif
mencegah terjadinya ulkus duodenum, namun perlindungan terhadap lambung masih rendah.
Ketika diberikan dalam dosis tinggi, antagonis reseptor H2 juga dapat mengurangi kejadian
ulserasi lambung dan duodenum.

Namun, antagonis reseptor H2 juga secara signifikan kurang efektif dibandingkan PPl
dalam mengurangi risiko ulkus. Antagonis reseptor H2 juga tidak menunjukkan hasil yang
signifikan pada kasus perdarahan lambung dan pencegahan komplikasi ulkus. Saat ini, antagonis
reseptor H2 tidak direkomendasikan untuk pencegahan dan pengobatan gastropati NSAID
terutama pada kasus asimptomatik.2,6

PPI adalah obat yang efektif dalam menekan asam dan mencegah timbulnya ulkus lambung
pada pasien dengan terapi NSAID. PPI menunjukkan efek samping yang minimal, oleh karena itu
dapat digunakan dalam jangka panjang. Dalam dua studi RCT, ditemukan bahwa terapi dengan
PPI (omeprazole) secara signifikan menurunkan angka kejadian ulkus yang terkait dengan NSAID.
Studi lain menunjukkan terapi dengan lansoprazole 15 mg atau 30 mg per hari lebih efektif
daripada penggunaan misoprostol untuk mencegah ulkus lambung pada pasien yang menjalani
terapi NSAID dengan H. pylori negatif. Dalam RCT lain, ditemukan bahwa PPI dapat mengurangi
risiko perdarahan ulkus gastropati NSAID. Pada penelitian tersebut didapatkan bahwa penurunan
risiko perdarahan saluran cerna adalah 0,13 (95% CI = 0,09-0,19). Namun, PPI tidak efektif untuk
pengobatan cedera mukosa di bagian distal usus besar serta kolonopati NSAID. 2,5,6

Analog Prostaglandin

Analog prostaglandin digunakan untuk menggantikan pembentukan prostaglandin yang

dihambat oleh NSAID. Prostagladin dalam mukosa gastrointesinal bekerja untuk meningkatkan
sekresi bikarbonat mukosa, merangsang aliran darah mukosa dan menurunkan pergantian sel
mukosa.5 Misoprostol adalah analog prostaglandin yang paling umum digunakan, dan ditemukan
mampu dalam mengurangi ulserasi gastrointestinal yang diinduksi oleh NSAID. Misoprostol
adalah analog prostaglandin sintetik El yang digunakan untuk menggantikan prostaglandin
sitoprotektor yang diturunkan oleh NSAID. Dalam studi terbaru, kombinasi tablet tunggal
diklofenak dan misoprostol efektif untuk arthritis dan menurunkan kejadian gastropati NSAID.
Studi menunjukkan bahwa terapi misoprostol dosis rendah (400 mcg / hari) memiliki efektivitas
yang sama dengan PPI dalam mencegah ulkus duodenum. Hal ini dianggap karena insiden H.
pylori minimal dalam penelitian ini. Studi lain menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan
antara PPI dan misoprostol dalam mencegah ulkus dalam pemeriksaan endoskopi. Studi
MUCOSA menunjukkan bahwa misoprostol dosis standar (4x200 mg) dianggap efektif dalam
mencegah ulkus gastropati NSAID (pencegahan komplikasi hingga 40%).12 Misoprostol juga
memiliki efek buruk pada saluran cerna. Toksisitas yang paling sering adalah diare (10-30%)
selain itu juga dapat menyebabkan sakit perut, mual, dan perdarahan uterus. Keterbatasan
misoprostol ini menyebabkan penurunan tingkat kepatuhan pasien. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa misoprostol lebih inferior daripada PPI dalam pengobatan ulkus lambung dan
duodenum yang terkait dengan NSAID. Studi menunjukkan misoprostol dosis rendah tidak
memiliki efek samping yang signifikan, tetapi tidak lebih efektif daripada dosis standar PPI.
Namun, analog prostaglandin gagal menunjukkan penurunan risiko dypepsia dan efek samping
gastrointestinal lainnya.

Rebamipide

Rebamipide merupakan obat gastroenteroprotective yang mekanisme kerjanya adalah

merangsang pembentukan prostaglandin endogen, menghilangkan radikal bebas dan mengurangi
sitokin proinflamasi pada saluran cerna. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa rebamipide
secara efektif mencegah gastropati yang diinduksi oleh NSAID termasuk aspirin. Studi STORM
menunjukkan bahwa rebamipide sama efektifnya dengan misoprostol dalam mencegah gastropati
NSAID dengan profil keamanan yang lebih baik. Rebamipide juga berperan dalam pencegahan
lesi pada mukosa usus halus. Metabolisme rebamipide pada substrat 3A4 menyebabkan obat ini
memiliki keunggulan dibandingkan interaksi PPI dengan clopidogrel. Pada kasus ulkus lambung,
kombinasi rebamipide dengan PPI terbukti meningkatkan angka kesembuhan dan menurunkan
angka rekurensi.3 Agen Mucoprotektor Sukralfat adalah mukoprotektor yang memiliki efek
menguntungkan dalam pengobatan ulkus duodenum yang hanya efektif jika terapi NSAID
dihentikan. Sukralfat tidak efektif dalam pencegahan ulkus lambung yang berhubungan dengan
NSAID.

Inhibitor Selektif COX-2

Diketahui bahwa NSAID menghambat COX yang menyebabkan penurunan produksi

prostaglandin. COX terdiri dari dua isoenzim, yaitu COX-1 dan COX-2. Hal ini mendorong
ditemukannya inhibitor COX-2. Golongan obat ini memiliki sifat anti inflamasi yang mirip dengan
NSAID tetapi tidak memiliki efek gastrointestinal. Contoh obat golongan ini adalah rofecoxib dan
celecoxib. Sebuah studi RCT terhadap 742 pasien di atas 50 tahun dengan arthritis
membandingkan dua dosis rofecoxib (25 atau 50mg) dan ibuprofen (2400 mg) dan plasebo. Dalam
studi setelah 24 minggu, tingkat ulkus adalah 9,6% untuk rofecoxib 25 mg, 14,7% untuk rofecoxib
50 mg, 45,8% untuk ibuprofen 2400 mg, dan 9,9% untuk plasebo. Dalam penelitian lain yang
membandingkan celecoxib 200 mg dengan 500 mg naproxen, ditemukan kejadian ulkus lambung
adalah 9% untuk celecoxib dan 41% untuk naproxen. Studi Cochrane menunjukkan penggunaan
inhibitor selektif COX-2 memiliki kejadian ulkus gastroduodenal yang lebih rendah (RR 0,26))
dibandingkan dengan NSAID non-selektif.6,10

Kombinasi inhibitor COX-2 dan aspirin dosis rendah memiliki risiko perdarahan yang
lebih kecil dibandingkan kombinasi NSAID dan aspirin dosis rendah (RR = 0,72; CI 95%: 0,62-
0,95). Selain itu kombinasi inhibitor COX-2 dan antikoagulan juga memiliki risiko perdarahan
yang lebih rendah dibandingkan dengan NSAID konvensional. Rekomendasi terbaru
menunjukkan bahwa COX-2 inhibitor diperlukan sebagai terapi NSAID pada pasien yang
menjalani terapi antikoagulan.6,11

Sebuah studi membandingkan celexocib 200 mg dalam kombinasi dengan diklofenak 75

mg dan omeprazol 20 mg selama 6 bulan menemukan bahwa insiden ulkus lambung adalah 19%
untuk celecoxib dan 26% untuk diklofenak / omeprazole dan insiden perdarahan gastrointestinal
adalah 4,9% untuk celecoxib dan 6,4% untuk omeprazole/diklofenak. Studi CLASS menunjukkan
bahwa pemberian celexocib memiliki kejadian yang lebih sedikit dibandingkan dengan NSAID
konvensional dalam 6 bulan pertama, tetapi gagal menunjukkan perbedaan yang signifikan setelah
penggunaan satu tahun.2,5,6

Walaupun COX-2 inhibitor terbukti dapat mengurangi toksisitas saluran cerna tetapi
memiliki korelasi dengan risiko kejadian kardiovaskular seperti infark miokard dan trombosis.
Selain itu, penggunaan inhibitor selektif COX-2 yang dikombinasikan dengan aspirin dosis rendah
menunjukkan hasil yang kurang memuaskan.

Penghambat COX / 5-LOX

Penghambatan COX juga menyebabkan stimulasi produksi leukotrien. Leukotrien adalah

mediator inflamasi yang poten. Karena itu, dikembangkan golongan obat yang menghambat COX
dan leukotriene, seperti Licofelone dan Benoxaprofen. Dalam pengujian praklinis, Licofelone
menunjukkan efek farmakodinamik yang menjanjikan. Licofelone diharapkan memiliki efek anti-
inflamasi dan analgesik yang kuat tetapi memiliki efek gastrointestinal yang minimal. Sedangkan
pengembangan Benoxaprofen sudah dihentikan karena efek toksiknya yang parah, terutama untuk
liver.2

Laktoferin

Beberapa penelitian menemukan bahwa laktoferin dapat mengurangi ulkus lambung dan
perdarahan gastrointestinal yang terkait dengan terapi NSAID. Laporan terbaru juga menunjukkan
C-lobe of lactoferrin mampu mengikat obat yang mengikat COX-2 dan memiliki efek mencegah
peradangan dan pendarahan lambung. Dalam penelitian hewan, diperoleh bahwa efektivitas
laktoferin sama dengan COX-2.2

NSAID Jenis Baru

NSAID jenis baru telah dikembangkan seperti NO-NSAID dan H2S-NS AID. Nitrit oksida
(NO) dan hidrogen sulfida (H2S) adalah vasodilator kuat yang merangsang mukosa. Interaksi
NSAID dengan NO atau H2S mampu meminimalkan efek samping akibat terhambatnya produksi
prostaglandin.2,6

TERAPI

Umumnya, pengobatan gastroenteropati NSAID adalah dengan menghentikan NSAID atau

menggantinya dengan terapi alternatif, pemberian PPI, dan menurunkan dosis NSAID. Namun
pada kasus yang serius seperti maag dan perdarahan, penggunaan NSAID harus dihentikan. Pada
kasus yang parah, pengobatan dibagi menjadi terapi jangka pendek dan jangka panjang.

Terapi jangka pendek untuk ulkus lambung dan perdarahan gastrointestinal akibat NSAID
gastropati tidak berbeda dengan terapi penyebab lain yang meliputi resusitasi awal, farmakoterapi
dan pengobatan endoskopi. Dalam terapi jangka panjang, terapi alternatif untuk NSAID harus
diberikan. Pada pasien yang tetap membutuhkan terapi NSAID, terapi kombinasi harus diberikan.
Antagonis reseptor H2 dapat membantu menyembuhkan ulkus pada pasien dengan terapi NSAID,
tetapi kecepatan penyembuhan menurun secara signifikan jika pasien tetap menggunakan NSAID.
Namun, PPI menunjukkan hasil yang berbeda, PPI lebih efektif daripada antagonis reseptor H2
dan misoprostol dalam penyembuhan ulkus pada pasien yang melanjutkan terapi NSAID. Lebih
lanjut, penggunaan kombinasi PPI dan NSAID sendiri juga memiliki risiko yang sama untuk
perdarahan berulang dengan pemberian inhibitor COX-2. Namun, kombinasi COX-2 dan PPI
memiliki risiko yang lebih rendah dibandingkan dengan penggunaan COX-2 secara tunggal (0 vs.
8.9). Oleh karena itu, kombinasi PPI dan COX-2 adalah terapi lini pertama untuk mengurangi
risiko perdarahan berulang. Hal ini juga berlaku untuk gastropati NSAID dengan penderita H.
pylori.6 Skema pencegahan pada pengobatan gastropati NSAID dapat dilihat pada Gambar 4.3

Skema 4. Algoritma tatalaksana gastroenteropati NSAID

KESIMPULAN

Penggunaan NSAID yang semakin meningkat saat ini menyebabkan tingginya insiden
komplikasi yang berhubungan dengan keluhan gastrointestinal pasien. Komplikasi bisa berupa
kasus yang ringan atau berat. Diagnosis dini untuk menilai beratnya kerusakan mukosa yang
terjadi didasarkan pada keluhan dan tanda pasien. Endoskopi saluran cerna bagian atas masih
menjadi standar emas untuk menilai kerusakan mukosa yang terjadi.

Efek samping gastrointestinal yang diinduksi NSAID sering mempersulit pemberian obat
sesuai dengan dosis dan indikasi yang tepat. Penilaian risiko pasien serta pemberian berbagai
metode pencegahan perlu dilakukan guna menurunkan morbiditas dan mortalitas komplikasi
gastrointestinal akibat NSAID.

DAFTAR PUSTAKA

1. Wallace JL. Mechanisms, prevention and clinical implications of non-steroidal anti-

inflammatory drug-enteropathy. World J Gastroenterol 2013;12:1861-76.

2. Mau Sinha LG, Prakash Kumar Shukla, Punit Kaur, Sujata Sharma. Current Perspectives in
NSAID-Induced Gastropathy. Mediators of Inflammation 2013:11:2-12.

3.Perkumpulan Gastroenterologi Indonesia. Konsensus nasional penatalaksanaan gastro-enteropati

OAINS di Indonesia 2011.

4. Wallace JL. NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates
distinct prevention strategies. Br J Pharmacol 2012;165:67-74.

5. Lanza FL, Quigley EM. Guidelinesfor prevention of NSAID- related ulcer complications. Am J
Gastroenterol 2009;1 04: 10.

6. Gargallo CJ SC, Lanas A. Prevention and treatment of NSAID gastropathy. Curr Treat Options
Gastroenterol 2014;12:15.

7. Schellack N. An overview of gastropathy induced by non- steroidal anti-inflammatroy drugs. S

Afr Pharm J 2012;79:12-8.
8. Berardi RR, Fugit RV. Peptic ulcer disease. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, eds.
Pharmacotherapy: a pathophysio logic approach. 8hed. New York: The McGraw-Hill Companies
2011.

9. Goldstein JL, Cryer B. Gastrointestinal injury associated with NSAID use: a case study and
review of risk factors and preventative strategies. Drug, Healthcare and Patient Safety

2015:7:31-41.

10.Tacheci I, Kopacova M, Rejchrt S, Bures J. Non-steroidal anti-inflammatory drug induced injury

to small intestine. Acta Medica 2010;53:3-11.

11. Park SC, Chun HJ, Kang CD, Sul D. Prevention and management of non-steroidal anti-
inflammatory drugs induced small intestinal injury. World J Gastroenterol 2011;17:4647-53.

12. Becker JC, Domschke W, Pohle T. Current approaches to prevent NSAID-induced gastropathy
- COX selectivity and beyond. Br J Clin Pharmacol 2004;58:587-600.