Journal Reading

STASE ILMU KEDOKTERAN KULIT DAN KELAMIN

“ EFFICACY AND SAFETY OF NEEM SEED EXTRACT COMPARED WITH

CLOTRIMAZOLE IN TINEA CORPORIS/CRURIS: A RANDOMIZED CONTROLLED
TRIAL”

Author :

Poudel I, Tianco EAV, Villafuerte LL

Disusun Oleh:
Husna Nadiyya
(13711156)

Dokter Pembimbing Klinik : dr. Muhammad Wahyu Riyanto, Sp.KK

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
YOGYAKARTA
2019
 Laporan Journal Reading Pada Jurnal Berjudul “ Efficacy And Safety Of Neem Seed Extract
Compared With Clotrimazole In Tinea Corporis/ Cruris: A Randomized Controlled Trial”

Analisis PICO

Patient/ Problem Pastient with Tinea Corporis/ Cruris

Intervention 5% Neem Seed Extract In Cream Base on affected areas twice daily
for four weeks
Comparison Clotrimazole 1% cream on affected areas twice daily for four weeks
Outcome Effi cacy and safety of 5% neem seed extract in cream base is
comparable to 1% clotrimazole cream in the treatment of localized
tinea corporis and/or tinea cruris when applied twice daily for four
weeks.

CONSORT checklist of information to include when reporting a randomised trial

Section/ Item
Topic No Checklist item Reported on page No
Title and abstract
1a Identification as a randomised trial in the Yes, Page 24
title

1b Structured summary of trial design, Yes, Page 24

methods, results, and conclusions (for
specific guidance see CONSORT for
abstracts)

Introduction
Background 2a Scientific background and explanation of Yes, Page 24-25
and rationale
objectives
2b Specific objectives or hypotheses Yes, Page 25

Methods
Trial design 3a Description of trial design (such as Yes, Page 25
parallel, factorial) including allocation
ratio

3b Important changes to methods after trial Yes, Page 25

commencement (such as eligibility
criteria), with reasons
Participants 4a Eligibility criteria for participants Yes, Page 25

4b Settings and locations where the data Yes, Page 25

were collected

Interventions 5 The interventions for each group with Yes, Page 25-26
sufficient details to allow replication,
including how and when they were
actually administered

Outcomes 6a Completely defined pre-specified primary Yes, Page 26

and secondary outcome measures,
including how and when they were
assessed

6b Any changes to trial outcomes after the Can’t Tell

trial commenced, with reasons

Sample size 7a How sample size was determined Yes, Page 26

7b When applicable, explanation of any Yes, Page 26

interim analyses and stopping guidelines

Randomisati
on:
 Sequence 8a Method used to generate the random Yes, Page 26
generat allocation sequence
ion
8b Type of randomisation; details of any Yes, Page 26
restriction (such as blocking and block
size)

 Allocation 9 Mechanism used to implement the Yes, Page 26

conceal random allocation sequence (such as
ment sequentially numbered containers),
mechan describing any steps taken to conceal the
ism sequence until interventions were
assigned

  10 Who generated the random allocation Yes, Page 26

Implementati sequence, who enrolled participants, and
on who assigned participants to
interventions

Blinding 11a If done, who was blinded after Yes, Page 26

 assignment to interventions (for example,
participants, care providers, those
assessing outcomes) and how

11b If relevant, description of the similarity of Yes, Page 26

interventions

Statistical 12a Statistical methods used to compare Yes, Page 26

methods groups for primary and secondary
outcomes

12b Methods for additional analyses, such as Yes, Page 26

subgroup analyses and adjusted analyses

Results
Participant 13a For each group, the numbers of Yes, Page 26
flow (a participants who were randomly
diagram is assigned, received intended treatment,
strongly and were analysed for the primary
recommende outcome
d)
13b For each group, losses and exclusions Yes, Page 26
after randomisation, together with
reasons

Recruitment 14a Dates defining the periods of recruitment Yes, Page 26-27
and follow-up

14b Why the trial ended or was stopped Yes, Page 27

Baseline data 15 A table showing baseline demographic Yes, Page 28

and clinical characteristics for each group

Numbers 16 For each group, number of participants Can’t Tell

analysed (denominator) included in each analysis
and whether the analysis was by original
assigned groups

Outcomes 17a For each primary and secondary Yes, Page 27

and outcome, results for each group, and the
estimation estimated effect size and its precision
(such as 95% confidence interval)

17b For binary outcomes, presentation of both Yes, Page 27

 absolute and relative effect sizes is
recommended

Ancillary 18 Results of any other analyses performed, Yes, Page 27

analyses including subgroup analyses and adjusted
analyses, distinguishing pre-specified
from exploratory

Harms 19 All important harms or unintended effects Yes, Page 27

in each group (for specific guidance see
CONSORT for harms)

Discussion
Limitations 20 Trial limitations, addressing sources of Yes, Page 28
potential bias, imprecision, and, if
relevant, multiplicity of analyses

Generalisabil 21 Generalisability (external validity, Yes, Page 28

ity applicability) of the trial findings

Interpretation 22 Interpretation consistent with results, Yes, page 28

balancing benefits and harms, and
considering other relevant evidence

Other information
Registration 23 Registration number and name of trial Not Yet
registry

Protocol 24 Where the full trial protocol can be Not Yet

accessed, if available

Funding 25 Sources of funding and other support Yes, page 29

(such as supply of drugs), role of funders

Efikasi dan Keamanan Ekstrak Biji Mimba Dibandingkan dengan

Klotrimazol Untuk Tinea Corporis / Cruris: Penelitian RCT

Pendahuluan

Tinea cruris dan tinea corporis sering ditemukan infeksi yang disebabkan oleh dermatofita
seperti Trichophyton tonsurans, Trichophyton rubrum dan Spesies Microsporum. Penyakit-
penyakit ini biasa terjadi dengan perkiraan prevalensi 20% . Secara klinis, dermatofitosis
superfisial ditandai dengan lesi annular, bersisik dengan central clearing. Tinea cruris timbul di
daerah selangkangan,sedangkan tinea corporis di bagian tubuh yang lain. Diagnosis
dermpatofitosis superfisial dapat dilakukan secara pemeriksaan klinis, pemeriksaan potasium
hidroksida dan kultur jamur.

Tatalaksana tinea corporis dan tinea cruris bervariasi sesuai dengan daerah yang terkena. Untuk
infeksi lokalis, terapi topikal direkomendasikan. Terapi sistemik dapat diindikasikan untuk
infeksi kulit yang luas, imunosupresi, resistensi terhadap terapi topikal antijamur, dan
komorbiditas dari tinea capitis atau tinea unguium.

Klotrimazol banyak digunakan untuk pengobatan dermatofitosis superfisial. Ia menggunakan

aksi fungisidal dengan menghambat lanosterol 14-demethylase yang bekerja untuk biosintesis
ergosterol yaitu komponen membran sel jamur.

Mimba (Azadirachta indica) termasuk dari family milliaceae (Mahoni), dan telah diteliti untuk
berbagai terapi yang tepat termasuk antibakteri, antijamur efek penyembuhan luka. Mengandung
senyawa belerang (cyclic trisulfide dan tetrasulfide), gedunin dan nimbidin adalah komponen
mimba yang terbukti mengandung antijamur in vitro. Mekanisme kerja tidak dipahami dengan
baik, tetapi dilaporkan ekstrak biji Mimba dapat menghambat protease yang dibutuhkan dalam
fisiologi dan perkembangan jamur.

Sejauh pengetahuan kami, ini adalah studi klinis pertama yang membandingkan ekstrak biji
Mimba dengan azole untuk terapi tinea corporis dan/atau tinea cruris.

Tujuan
Tujuan Umum: Untuk membandingkan efisiensi dan keamanan 5% biji Mimba ekstrak dalam
basis krim dengan krim clotrimazole 1% bila digunakan dua kali sehari selama empat minggu,
untuk terapi tinea corporis dan/atau tinea cruris.
Tujuan spesifik:
1. Untuk membandingkan keparahan klinis pasca perawatan antara kedua kelompok.
2. Untuk membandingkan proporsi pasien dengan ditandai oleh respon klinis setelah 4 minggu
pengobatan pada kedua kelompok.
3. Untuk membandingkan proporsi pasien dengan tingkat kesembuhan mikologis setelah 4
minggu perawatan pada kedua kelompok.
4. Untuk membandingkan proporsi pasien dengan penyembuhan yang efektif (ditandai dengan
respons klinis dan penyembuhan mikologis) setelah 4 minggu perawatan pada kedua kelompok.
5. Untuk membandingkan seluruh skor kepuasan pasien pada akhir perawatan.
6. Untuk membandingkan kejadian efek samping di kedua kelompok perlakuan.

Material dan metode

Desain penelitian
Penelitian ini menggunakan uji coba acak, buta ganda, terkontrol membandingkan efisiensi dan
keamanan 5% ekstrak biji Mimba krim dan krim clotrimazole 1% diterapkan dua kali sehari
untuk perawatan tinea corporis dan/atau tinea cruris.
Populasi pasien

Pasien baru dari di Dermatology Outpatient Department of Jose R. Reyes Memorial Medical
Center, berusia 18 hingga 65 tahun, didiagnosis secara klinis sebagai tinea corporis dan/atau
tinea cruris dan konfirmasikan dengan apusan potasium hidroksida positif (KOH), kemudian di
inklusi. Pasien direkrut dari Juni hingga Desember 2014.

Kriteria eksklusi
a. Wanita hamil atau menyusui
b. Penyakit sistemik dan imunodefisiensi
c. Dermatofitosis menyeluruh yang membutuhkan terapi sistemik
d. Menggunakan pengobatan jamur topikal atau oral pada 2 minggu sebelum studi dimulai
e. Alergi terhadap Mimba

Sertifikat persetujuan khusus diperoleh dari Institutional Review Board of Jose R. Reyes
Memorial Medical Center sebelum uji klinis dimulai. Penelitian dilakukan sesuai dengan
Deklarasi Helsinki dan Pedoman Praktik Klinik yang Baik. Informed consent dari pasien dijamin
sebelum terapi, setelah setiap subjek diberi pengarahan tentang sifat penelitian.

Pengacakan, alokasi pengobatan, dan blinding

Staf penelitian membuat daftar acak angka menggunakan tabel angka acak. Sebuah penduduk
yang ditugaskan, yang tidak mengetahui kode, mengalokasikan perawatan secara acak
menggunakan daftar dan mengeluarkan botol-botol yang sesuai. Kode tidak diungkapkan kepada
investor inversi sampai akhir penelitian.

Material
Sebuah studi in vitro sebelumnya oleh Natarajan et al menentukan bahwa hambatan minimum
pada konsentrasi ekstrak biji Mimba terhadap dermatofita adalah 15 μg /ml. Berdasarkan hal ini,
konsentrasi 5% ekstrak biji Mimba ditentukan untuk penelitian ini. Ekstrak biji Mimba diracik
dalam krim oleh apoteker industri terdaftar dari Universitas di Filipina, Manila. Krim
clotrimazole 1% diperoleh dari apotek lokal (Dermskin, Filipina). Penelitian pada kedua krim
serupa dan dikemas dalam stoples identik lalu diberi kode A atau B oleh apoteker industri yang
sama.

Intervensi
Pasien di kedua kelompok diperintahkan untuk menggunakan krim pada daerah yang terkena dua
kali sehari untuk empat minggu. Pemilihan periode perawatan empat minggu didasarkan pada
terapi standar untuk infeksi jamur superfisial dengan topikal yang paling banyak tersedia saat ini
yaitu antifungal. Pasien juga diperintahkan untuk tidak melakukan olesan dari topikal lain, atau
menggunakan obat oral apa pun.

Penilaian klinis
Pasien dievaluasi pada awal, dan pada minggu ke 1, 2, dan 4 oleh investor utama. Hasil primer
dari penelitian ini adalah proporsi pada pasien yang menunjukkan respon klinis yang nyata,
penyembuhan mikologis dan penyembuhan yang efektif. Hasil sekunder termasuk skor
keparahan klinis selama perawatan, skor kepuasan pasien pasca perawatan dan kejadian yang
merugikan selama penelitian.

Skor keparahan klinis ditentukan melalui evaluasi pada scaling, eritema, burning, dan gatal-
gatal. Ini dinilai menggunakan skala empat poin dari 0 hingga 3 (0 = tidak ada, 1 = ringan, 2 =
sedang, 3 = parah). Skor untuk setiap parameter ditambahkan untuk diberikan total skor klinis.
Respon klinis yang nyata dianggap reduksi ≥ 2 dalam skor klinis atau nilai akhir nol. Semua
evaluasi klinis dilakukan oleh evaluator yang sama. Pemeriksaan KOH dilakukan dengan cara
yang sama untuk semua pasien. Efektifitas obat ditandai dengan respon klinis dan penyembuhan
mikologis. Evaluasi klinis dilakukan di awal, minggu 1, minggu 2 dan 4, sedangkan pemeriksaan
KOH dilakukan di awal, minggu 2 dan minggu 4. Pemantauan peristiwa buruk dan fotografi
digital juga dilakukan selama setiap kunjungan.

Skor kepuasan pasien diperoleh dari pasca perawatan dengan meminta setiap pasien untuk
menilai dengan penggunaan skala empat poin dari 0 hingga 3 (0 = lebih buruk, 1 = sama, 2 =
agak membaik, 3 = sangat ditingkatkan).

Menghentikan penelitian
Penelitian dihentikan pada pasien yang mengalami burning, eritema, atau nyeri pada aplikasi.
Pengobatan penyelamatan dan pemantauan disampaikan. Pasien tersebut dianggap penarikan dari
penelitian. Mereka yang tidak mematuhi rejimen pengobatan, atau mereka yang menggunakan
obat-obatan topikal lainnya, juga ditarik dari penelitian. Putus studi didefinisikan sebagai mereka
yang tidak menindaklanjuti dalam waktu dua minggu dan yang hasilnya tidak diketahui pada
akhir periode penelitian.

Ukuran sampel
Berdasarkan sensus 2013 dari Jose R. Reyes Memorial Medical Center Dermatology Outpatient
Department, ada 386 kasus tinea corporis dan 290 kasus tinea cruris terlihat dari total 30.328
orang. Perhitungan statistik menunjukkan minimal 60 persen untuk mencapai tingkat 95%
kepercayaan, presisi 5%, dengan perkiraan 20% putus studi, kekuatan 80%, tingkat signifikansi
0,05, jumlah kelompok kasus dan kontrol sama.

Pemrosesan data dan analisis statistik

Untuk karakteristik demografis, uji t-test digunakan untuk variabel kontinu dan test chi-square
pearson untuk data kategorikal. Analisis tindakan variasi berulang digunakan untuk
membandingkan skor keparahan klinis, sementara uji t-test digunakan untuk membandingkan
pasca perawatan pada keseluruhan skor. Efek terapi seperti relative risk, pengurangan risiko dan
jumlah yang diperlukan untuk mengobati juga dihitung. Analisis statistik dilakukan
menggunakan STATA Versi 10 (Stata Corp LP, Colage Station, TX, AS). Intensitas analisis
perlakuan digunakan untuk semua pasien terinklusi yaitu yang menerima setidaknya satu dosis
perawatan. Hasil tes yang menghasilkan nilai p <0,05 dianggap sebagai signifikan secara
statistik.

Hasil

Dari 72 orang yang diskrining, 60 memenuhi kriteria inklusi dan diacak untuk grup intervensi
(kelompok ekstrak biji Mimba n = 30) dan grup kontrol (clotrimazole n = 30). Dari pasien ini,
dua di eksklusi dari kelompok perlakuan karena efek samping. Tidak ada putus studi di kedua
kelompok karena efek samping. Tidak ada dropout pada kedua grup. Karena intensitas terapi
dianalisis, semua pasien sebanyak 60 yang terinklusi dimasukkan pada semua analisis (Gambar
1).

Karakteristik dasar dari populasi penelitian diringkas dalam Tabel 1. Tidak ada perbedaan
statistik yang signifikan antara kedua kelompok berdasarkan pada usia, jenis kelamin,
situs yang terkena dampak, dan skor klinis awal. Kedua kelompok perlakuan menunjukkan
penurunan skor keparahan klinis selama perawatan (Gambar 2). Pada minggu 2 pengobatan,
25/30 (83,33%) pasien di kelompok ekstrak biji mimba dan 28/30 (93,33%) di kelompok
clotrimazole telah menandai respon klinis. Pada minggu 4 perawatan, semua pasien di kedua
kelompok telah menandai respons klinis. Skor keparahan klinis pasca perawatan sebanding pada
kedua kelompok (nilai p = 0,221). Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan antara dua
kelompok. Pada kelompok ekstrak biji Mimba, 10/30 (33,33%) dari pasien memiliki
penyembuhan mikologis di minggu 2 dan 20/30 (66,67%) di minggu ke 4. Pada kelompok
clotrimazole, penyembuhan mikologis tercapai pada 13/30 (43,33%) di minggu 2 dan 24/30
(80%) minggu 4 (Tabel 2).

Pada akhir perawatan, 20/30 (66,67%) di kelompok ekstrak biji mimba dan 24/30 (80%) di
kelompok clotrimazole telah menyembuhkan penyakit mereka secara efektif {Risiko relatif (RR)
= 1,67, interval kepercayaan 95% (CI) = 0,69 - 4,0). Relatif pengurangan risiko (RRR) untuk
hasil yang gagal (mereka yang tidak mencapai efisiensi obat) adalah 67% (RRR = 0,67, 95% CI
= 0,31 - 3,0). Jumlah yang diperlukan untuk perawatan mengungkapkan bahwa 8 pasien harus
dirawat dengan krim ekstrak biji Mimba untuk menunjukkan penyembuhan yang efektif. (Tabel
3).
Pasca perawatan secara keseluruhan, skor rata-rata adalah sebanding pada kedua kelompok (nilai
p = 0,333) (Tabel 4). Dua pasien mengalami efek buruk dalam kelompok ekstrak biji mimba,
sedangkan tidak ada yang efek buruk dalam kelompok clotrimazole.

Diskusi

Antara ekstrak biji dan daun mimba telah menunjukkan efek antijamur, tetapi yang sebelumnya
memiliki konsentrasi penghambatan yang lebih rendah dan lebih mudah tersedia. Ekstrak biji
mimba juga telah digunakan untuk skabies, pedikulosis kapitis, dan acne dengan efek samping
minimal atau bahkan tidak ada. Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2015, membandingkan
efektivitas minyak biji mimba, terbinafine krim dan kombinasi keduanya dalam pengobatan
dermatofitosis. Disimpulkan bahwa minyak biji mimba juga sama efektifnya dengan terbinafine
krim untuk pengobatan dermatofitosis.

Dalam penelitian kami, kedua kelompok ekstrak biji Mimba dan kelompok clotrimazole secara
signifikan meningkatkan perbaikan gejala klinis pasien. Perbaikan dengan menggunakan ekstrak
biji Mimba dapat berefek pada protease jamur, yang dianggap sebagai faktor virulensi karena
mereka dibutuhkan oleh jamur untuk aderensi dan penetrasi. Sebagai tambahan, protease juga
dapat menginduksi respon inflamasi dengan mengubah permeabilitas penghalang epitel dan
dengan induksi sitokin pro-inflamatorik melalui reseptor proteasea. Enzim ini mungkin lebih
jauh berkontribusi untuk meningkatkan informasi melalui interaksi dengan sistem kinin serta
koagulasi dan kaskade fibrinolitik. Efek pada tuan rumah proteasea-antiprotease sebanding
dengan aktivasi protease endogen dan degradasi protease inhibitor. Oleh karena itu, perbaikan
klinis dengan penggunaan ekstrak biji Mimba dapat dijelaskan oleh pencegahan penyebaran
mikroba dan penghambatan mediator inflamasi terkait dengan penghambatan dari protease
dermatofita.

Meskipun sebagian besar pasien dalam kelompok ekstrak biji mimba tidak mengalami efek
samping, dua pasien mengembangkan iritasi, eritema dan pruritus pada area aplikasi aktif.
Kemungkinan penyebabnya adalah komponen dalam Mimba yaitu senyawa triterpenoid (seperti
azadirachtin dan nimbin), dan kumarin. Penelitian selanjutnya mungkin fokus pada konsentrasi
yang berbeda dari ekstrak biji mimba untuk menentukan apakah konsentrasi yang lebih rendah
mungkin lebih sedikit efek samping dan tetap mempertahankan efisiensi. Juga sebuah
perbandingan dengan jamur topikal lain yang ada juga dapat dilakukan untuk menggambarkan
efisiensi dan keamanan alternatif yang lebih murah ini.

Kesimpulan

Efikasi dan keamanan ekstrak biji Mimba 5% dalam krim dasar sebanding dengan krim
clotrimazole 1% untuk perawatan tinea corporis lokal dan/atau tinea cruris bila diterapkan dua
kali sehari selama empat minggu.
Pengakuan: Penulis berterima kasih kepada Dr. Mara Therese P. Evangelista atas komentarnya
yang bermanfaat.
Pengungkapan keuangan: Tidak ada.
Konflik kepentingan untuk pengungkapan: Tidak ada yang dinyatakan.