ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

ORIGINAL

Eventos inmunológicos en el sistema nervioso central de pacientes

con enfermedad de Alzheimer temprana y tardía
M. Robinson-Agramonte a, A.J. Dorta-Contreras b, L. Lorigados-Pedre a

IMMUNE EVENTS IN CENTRAL NERVOUS SYSTEM OF EARLY AND LATE ONSET ALZHEIMER'S DISEASE PATIENTS
Summary. Introduction. Alzheimer’s disease (AD) is a progressive degenerative disease affecting a significant proportion of the
elderly population. The disease is characterized clinically by a progressive loss of memory function and mental impairment
associated with the presence of degenerative well known pathological lesions. Although, the pathogenesis of AD is unclear; several
reports indicate the involvement of immune factors. Patients and methods. This paper evaluates some cerebrospinal fluid immune
markers from 21 patients with early and late AD and 20 age matched non-demented subjects. The analytical method included the
evaluation of T cell subpopulations (using AcMc CD2, CD4, CD8) and activated T cells (AcMc HLA-DR and CD25) from CSF and
peripheral blood by immunocytochemical techniques on a fixed cell slide as described by Bernd. The lymphocyte phenotype
expressed as a percentage of positively stained cells for each cell surface marker evaluated. Results. Some significant differences
were observed for T cell subpopulations from different compartments, between the different AD groups and the controls (p< 0.05).
Nevertheless, the most significant differences were found in the activated T cells from cerebrospinal fluid between AD groups and
controls (p< 0.01). Conclusions. These results support the theory of neuroimmune dysregulation, probably involved in the progres-
sive neurodegeneration and dementia in some AD. [REV NEUROL 2001; 32: 901-4]
Key words. Alzheimer’s disease. Cerebrospinal fluid. T cells.

INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (EA), un trastorno neurodegenera-
tivo primario asociado a la edad, se caracteriza por un deterioro
progresivo de memoria e intelectual, relacionado con cambios
neuropatológicos, como son la degeneración de las células nervio-
sas específicas y la presencia de placas neuríticas [1].
Durante muchos años, la implicación del sistema inmunológi-
co en la patogénesis de la EA se ha apoyado en estudios que
demuestran la presencia de procesos inflamatorios activos y cró-
nicos en el cerebro humano. Se ha mencionado la fuerte relación
entre la microglía reactiva y la placa senil [2,3], así como la infil-
tración en el tejido cerebral dañado [4,5] de subpoblaciones de
linfocitos T que expresan antígenos del sistema mayor de histo-
compatibilidad, en estrecha relación con las placas seniles. Las
evidencias de subpoblaciones de linfocitos en el cerebro de pa-
cientes con EA podría estar en relación con la expresión de glico-
proteínas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II
en el tejido afectado.
La concentración de citocinas inflamatorias, interleucina-1
(IL-1) [6] e interleucina-6 (IL-6) [7] ha sido demostrada en el
cerebro de los pacientes con EA. Se observa también en estos
enfermos elevadas concentraciones séricas elevadas de citocinas
inflamatorias como el factor de necrosis tumoral [8]. En este con-
texto, los cambios en la producción central de las citocinas apoyan
la hipótesis de que la IL-1βy la IL-6 derivadas de células de la glía
podrían contribuir en gran medida en la formación de la placa
amiloidea en la EA [9,10].
De acuerdo con estas observaciones, el estudio se dirige a
evaluar la probable contribución real de la interconexión neuroin-
Recibido: 23.11.00. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 07.12.00.
a
Laboratorio de Neuroinmunología. Centro Internacional de Restauración
Neurológica (CIREN). b Laboratorio de Neuroinmunología. Hospital Pe-
diátrico de San Miguel. Ciudad de la Habana, Cuba.
Correspondencia: Dra. María Robinson Agramonte. Departamento de
Neuroinmunología. Centro Internacional de Restauración Neurológica
(CIREN). Ave 25 # 15805, e/ 158 y 160. Playa. CP 11300 Ciudad de la
Habana, Cuba. E-mail: robin@neubas.sld.cu
 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA
munológica en la neurodegeneración progresiva y la demencia
observada en esta enfermedad.
PACIENTES Y MÉTODOS
La aprobación del uso de muestras humanas se obtuvo a partir del Comité de
Ética Institucional. Se analizaron las muestras tomadas de 21 pacientes con
diagnóstico clínico de EA. Los criterios de diagnóstico fueron los de ‘EA
probable’ señalados por el grupo de trabajo del National Institute of Neuro-
logical and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer’s Disease and
Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) [11]. Se realizaron to-
das las pruebas necesarias para el diagnóstico y se excluyeron los pacientes
con antecedentes de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Todos los en-
fermos y/o sus familias dieron su consentimiento por escrito antes de parti-
cipar en el estudio. Se formó un grupo de control con 20 individuos normales
(la media de edad era de 67,6 ± 9 años, con un intervalo entre 52 y 80 años).
El estado cognitivo se examinó mediante el uso del Mini Mental State Exa-
mination [12]. Puntuaciones entre 28 y 30 fueron consideradas como criterio
de inclusión para los controles.
Método analítico
Las muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) se obtuvieron por punción
lumbar, las de suero y sangre periférica se tomaron de la región antecubital
bajo condiciones estándar. Las muestras de LCR con más de 500 eritrocitos
por mililitro fueron desechadas. Las muestras de los controles se obtuvieron
a partir de pacientes que se sometieron a cirugía menor (coxartrosis ehiper-
plasia de la próstata) que implicaran la aplicación de anestesia espinal. Todos
los controles sanos dieron su consentimiento por escrito para la recolección
de las muestras del LCR y de sangre periférica.
Determinación de proteica
La determinación cuantitativa de la albúmina en el LCR y en el suero de los
pacientes con EA se realizó por el método de inmunodifusión radial simple,
utilizando placas comerciales LC y NOR Partigen Immunoplates (Dade
Behring, Marburg, Alemania), respectivamente. La funcionalidad de la ba-
rrera hematoencefálica se determinó como la razón albúmina a partir de la
determinación de los niveles de albúmina [13] en suero y LCR; para ello se
utilizaron los valores de referencia correspondientes dependiendo de la edad.
Estudio celular
Las células mononucleares de la sangre periférica se aislaron por centrifuga-
ción en gradiente de densidad Ficoll-Telebrix 38. Las muestras de LCR
fueron manipuladas según lo descrito por Bernd [14] y el fenotipo de los

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M. ROBINSON-AGRAMONTE, ET AL

100 100

EA EA
EA temprana EA temprana
EA tardía EA tardía
75 Controles 75
Porcenta je media

Porcenta je media
Controles

50 50

25 25

0 0
CD2 CD4 CD8 CD2 CD4 CD8

Figura 1. Valores medios de las subpoblaciones de células T en sangre Figura 2. Valores medios de las subpoblaciones de células T en líquido
periférica de los grupos de pacientes con EA y controles. Los valores se cefalorraquídeo de los grupos de pacientes con EA y controles. Los valores
expresan como media ± EEM. se expresan como media ± EEM.

40 a 40
a EA a c
35 EA temprana 35 a
c
EA tardía
Controles EA
30 30

Porcenta je media
Porcenta je media

EA temprana
c EA tardía
25 c 25 Controles
b
20 20

15 15

10 10

5 5

0 0
HLA DR+ CD 25+ HLA DR+ CD 25+

Figura 3. Valores medios de los marcadores de activación de células T en
sangre periférica de varios grupos de pacientes con EA y controles. Los
valores se expresan como media ± EEM, test t de Student. a p< 0,05,
b
p< 0,01, c p< 0,001.
Figura 4. Valores medios de los marcadores de activación de células T en
líquido cefalorraquídeo de varios grupos de pacientes con EA y controles.
Los valores se expresan como media ± ESM, test t de Student. a p< 0,05,
b
p< 0,01, c p< 0,001.

linfocitos se determinó por técnica inmunocitoquímica sobre preparaciones
celulares fijadas en láminas. Se utilizaron anticuerpos monoclonales CD2
(linfocitos T totales), CD4 (linfocitos T auxiliadores), CD8 (linfocitos T
citotóxicos), HLA-DR (linfocitos T que expresan la glicoproteína MHC de
clase II) y CD25 (linfocitos T que expresan el receptor IL-2) (Dakopatts AS,
Dinamarca). La tinción celular se amplificó mediante el sistema
estreptavidina-biotina (Street AB Complex HPR, Dakopatts AS, Dinamar-
ca). Los resultados se expresaron como el porcentaje de linfocitos teñidos
positivamente para cada marcador de la superficie celular. Se contabilizaron
entre 100 y 200 células cada vez. La tabla muestra el número de pacientes
analizados para cada marcador.
Análisis estadístico
Se realizó un análisis de la variancia (ANOVA) sobre los datos obtenidos. El
análisis detallado de los efectos sencillos se llevó a cabo utilizando el test de
la t de Student, para el análisis de la variancia de las diferencias estadística-
mente significativas. El análisis Kruskall-Wallis ANOVA se aplicó a la
variable CD2, que no mostró homogeneidad de la variancia. El coeficiente
de correlación de Spearman se empleó para correlacionar las variables clí-
nicas con las cuantitativas.
RESULTADOS
La proporción de albúmina en algunos grupos de pacientes con EA se mues-
tra en la tabla. El grupo de enfermos con EA de inicio tardío presentó una
razón albúmina más elevada (6,72 ± 1,12) que el grupo de EA de inicio
temprano (4,34 ± 1,86), sin embargo, no se observó disfunción en la barrera
hematoencefálica.
El porcentaje medio de subpoblaciones de células T en sangre periférica
y LCR de los diferentes grupos de EA y de los controles se muestra en las
figuras 1 y 2, respectivamente. El análisis de la variancia de los porcentajes
de cada uno de los marcadores de la sangre periférica entre los pacientes de
EA y los su controles no mostró diferencia significativa. Asimismo, el aná-
lisis de los datos sobre los marcadores del LCR en los dos grupos de enfermos
de EA y los controles sí mostró significancia estadística.
El porcentaje medio de células T activadas en la sangre periférica y el
LCR en los dos grupos de EA y en los controles se muestra en las figuras 3
y 4, respectivamente. El análisis de varianza del porcentaje de los marcado-
res estudiados en sangre periférica de enfermos de EA y los controles reveló
una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos [F(1,27)= 13,10;
p< 0,01] y dentro de los grupos individuales [F(3,87)= 22,12; p< 0,001]. Sin
embargo, no se observó ningún efecto de interacción significativo entre los
grupos [F(3,81)= 0,87; p= 0,46]. Al mismo tiempo, el análisis de los datos
entre los grupos de EA temprana y tardía vs los controles puso de manifiesto
un efecto significativo [F(2,26)= 6,71; p< 0,01] y un efecto significativo
mayor entre los grupos individuales [F(3,87)= 22,6, p< 0,001]. El efecto de
interacción entre los grupos [F(6,87)= 0,52; p< 0,1] no mostró ninguna sig-
nificación estadística.
El test post hoc restringido a la comparación de los marcadores de activa-
ción en sangre periférica entre pacientes con EA controles mostró un aumen-
to significativo de la media de linfocitos HLA-DR+ [t(29)= 2,62; p< 0,05]
y CD25+ [t(37)= 3,90; p< 0,001] en el grupo de pacientes con EA; mientras
que el análisis entre los dos grupos de enfermos de EA temprana y tardía no
mostró ninguna significación estadística (p> 0,1). Por otro lado, el análisis
de los marcadores de activación entre los dos grupos de EA y los controles
mostró un aumento significativo de los linfocitos HLA-DR+ [t(29)= 2,53;
p< 0,05] y CD25++ [t(29)= 4,01; p< 0,01] en los pacientes con EA tempra-
na, mientras que el porcentaje de marcadores CD25+alcanzó una significa-

902 REV NEUROL 2001; 32 (10): 901-904


Tabla. Edad, gravedad de la enfermedad y proporción de albúmina en los
diferentes grupos de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA).
Variables Pacientes con EA Pacientes con EA Pacientes con EA
categóricas (n= 21) temprana (n= 13) tardía (n= 8)
Edad 59,04 ±11,6 51,84 ± 7,4 70,7 ± 6,11
Proporción 5,22 ± 0,58 4,34 ± 0,537 6,72 ± 1,12 a
de albúmina
Los valores se expresan como media ± EEM. Inicio temprano frente a tardío de
la enfermedad de Alzheimer; a p< 0,05.
ción estadística [t(29)= 2,94; p< 0,05] en los pacientes con EA de inicio
tardío en comparación con los individuos del grupo control.
De forma similar, el test post hoc restringido al análisis de los marcadores
de activación del LCR entre los pacientes con EA y los sujetos control mostró
un porcentaje significativamente alto de HLA-DR++ [t(29)= 2,62; p< 0,05]
y de linfocitos CD25+[t(30)= 2,85; p< 0,01] en comparación con los contro-
les, mientras que el análisis entre ambos grupos EA no mostró significación
(p> 0,1), hallazgo similar a los análisis efectuados en la sangre periférica. El
análisis de los datos entre ambos grupos de personas con EA, comparado con
los sujetos control, mostró una significación estadística para los marcadores
HLA-DR+ [t(22)= 2,63; p< 0,05] en los pacientes de EA de inicio temprano,
mientras que se encontró un aumento significativo de los linfocitos con
marcador CD25+ [t(24)= 3,55; p< 0,01] en los pacientes de EA de inicio
tardío.
A pesar del incremento significativo observado para estos marcadores en
LCR y SP en ambos grupos de pacientes con EA, no se observó ninguna
asociación significativa entre los porcentajes de linfocitos activados del
LCR y de la sangre periférica para cada uno de los grupos. Por otro lado, al
considerar el incremento de linfocitos HLA-DR+ y CD25+ en la sangre pe-
riférica, estudiamos la correlación existente entre la razón albúmina y el
porcentaje de cada uno de los marcadores de linfocitos evaluados en LCR.
No se encontró correlación (p> 0,1); tampoco se observó correlación entre
los marcadores de activación y la gravedad de la enfermedad (p> 0,1) en
ambos fluidos.
DISCUSIÓN
Poco se conoce acerca de los marcadores biológicos del sistema
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REV NEUROL 2001; 32 (10): 901-904
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
nervioso central (SNC) en la EA. Las investigaciones efectuadas
para correlacionar la distribución de los marcadores inmunológi-
cos relacionados con la enfermedad y su implicación patogénica
se han encaminado hacia la demostración de la especificidad de
las interacciones neuroinmunológicas en esta entidad.
El papel exacto de los linfocitos T en la EA es desconocido.
Se ha señalado que la presencia de subpoblación de linfocitos en
el tejido cerebral de individuos con EA podría ser coherente con
el aumento de la expresión del complejo principal de histocompa-
tibilidad en el tejido afectado [4]. Sin embargo, si consideramos
el estado de activación de los linfocitos que atraviesan la barrera
hematoencefálica, no podemos excluir la probable influencia de
la sangre periférica en el porcentaje de células T activadas descu-
biertas en el LCR de pacientes con esta enfermedad. Sin embargo,
la no correlación observada entre ambos compartimentos para
estos marcadores, apoya la idea de que subpoblaciones selectivas
de linfocitos T activados en el sistema nervioso central de estos
enfermos podrían desempeñar un papel en este proceso. La obser-
vación de una expresión significativamente mayor en el LCR de
los linfocitos HLA-DR+ en los con EA de inicio temprano, frente
a la expresión significativamente alta de los linfocitos CD25+en
los pacientes con EA de inicio tardío podría ser significativo, a
partir de su influencia probable en los sucesos inmunológicos en
cascada en el cerebro de estos enfermos.
La presencia de IL-1 en el LCR y el cerebro podría ser el
resultado de una síntesis local por parte de las células T activadas
que atraviesan la barrera hematoencefálica y que liberan IL-1 en
sitios específicos del cerebro [15]; ello sugiere que la selectiva
subpoblación de células T activadas puede tener un papel activo
dentro de los acontecimientos celulares y moleculares implicados
en la progresión de la enfermedad [10,16].
Nuestros descubrimientos pueden ser útiles para apoyar el pro-
bable papel de la disregulación neuroinmunológica en la progresión
de lesiones neuropatológicas y demencia en la EA, al menos en
algunos pacientes. No obstante, deben realizarse más estudios con
el fin de esclarecer la relevancia real de nuestros resultados.
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903
M. ROBINSON-AGRAMONTE, ET AL
EVENTOS INMUNOLÓGICOS EN EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL DE PACIENTES CON ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER TEMPRANA Y TARDÍA
Resumen. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodege-
nerativo de carácter progresivo que afecta a una proporción signi-
ficativa de la población de edad avanzada. La enfermedad se carac-
teriza clínicamente por una pérdida progresiva de la memoria y
deterioro intelectual asociado a la presencia de lesiones patológicas
degenerativas bien conocidas. Sin embargo, la patogénesis de la
enfermedad de Alzheimer no está clara; numerosos estudios indican
la implicación de factores inmunológicos. Pacientes y métodos. Este
artículo evalúa algunos marcadores inmunológicos del líquido ce-
falorraquídeo de 21 pacientes con Alzheimer temprano o tardío y 20
sujetos sin demencia de la misma edad que los afectados. El método
analítico incluye la evaluación de la subpoblaciones de células T
(utilizando AcMc CD2, CD4, CD8) y de las células T activadas
(AcMc HLA-DR y CD25), del líquido cefalorraquídeo y de la sangre
periférica mediante técnicas inmunocitoquímicas sobre preparacio-
nes celulares fijadas en láminas según lo descrito por Bernd . El
fenotipo del linfocito se expresó como porcentaje de células teñidas
positivamente para cada uno de los marcadores de la superficie
celular evaluados. Resultados. Se han observado algunas diferen-
cias significativas entre las subpoblaciones de células T en los dife-
rentes fluidos, para los diferentes grupos de Alzheimer y los contro-
les (p< 0,05). No obstante, las diferencias más significativas se
encontraron entre las células T activadas del líquido cefalorraquí-
deo en los grupos de Alzheimer comparados con los controles
(p< 0,01). Conclusión. Estos resultados apoyan la teoría de la dis-
regulación neuroinmunológica, que probablemente está implicada
en la progresiva neurodegeneración y demencia en algunos casos de
Alzheimer. [REV NEUROL 2001; 32: 901-4]
Palabras clave. Enfermedad de Alzheimer. Líquido cefalorraquí-
deo. Células T.
904
ACONTECIMENTOS IMUNOLÓGICOS DO SISTEMA
NERVOSO CENTRAL EM DOENTES COM DOENÇA
DE ALZHEIMER TEMPESTIVA E TARDIA
Resumo. Introdução. A doença de Alzheimer é uma entidade dege-
nerativa progressiva que afecta uma proporção significativa da
população de idade avançada. A doença caracteriza-se clinica-
mente por uma perda progressiva da memória e deterioração mental
relacionada com a presença de lesões patológicas degenerativas
bem conhecidas. Contudo, a patogénese da doença de Alzheimer
não está esclarecida; numerosos estudos indicam o envolvimento
de factores imunológicos. Doentes e métodos. Este artigo avalia
alguns marcadores imunológicos do líquido cefalorraquidiano de
21 doentes com doença de Alzheimer tempestiva ou tardia e 20
indivíduos sem demência da mesma idade que os afectados. Os
métodos analíticos incluem a avaliação das sub-populações de
células T (utilizando AcMc, CD2, CD4, CD8) e das células T ac-
tivadas (AcMc HLA-DR e CD25) do líquido cefalorraquidiano e do
sangue periférico por técnicas imunocitoquímicas sobre prepara-
ções celulares fixas tais como descreveu Berndt. O fenotipo do
linfócito foi expresso como percentagem de células positivas para
cada um dos marcadores de superfície celular. Resultados. Foram
observadas algumas diferenças significativas entre as sub-popula-
ções de células T de diferentes compartimentos, entre os diferentes
grupos de Alzheimer e os controlos (p< 0,05). Contudo, as diferen-
ças mais significativas foram encontradas entre as células T acti-
vadas do líquido cefalorraquidiano procedentes dos grupos de
Alzheimer e os controlos (p< 0,01). Conclusão. Estes resultados
apoiam a teoria da desregulação neuroimunológica, que provavel-
mente estará implicada na neurodesregulação e demência pro-
gressivas em alguns casos de doença de Alzheimer. [REV NEUROL
2001; 32: 901-4]
Palavras chave. Células. Doença de Alzheimer. Líquido cefalorra-
quidiano.
REV NEUROL 2001; 32 (10): 901-904