UNIVERZITET U TUZLI

PRIRODNO MATEMATIČKI FAKULTET

PRIMIJENJENA HEMIJA
PREDMET: ODABRANA POGLAVLJA PRIMIJENJENE HEMIJE

Ibuprofen
Seminarski rad

Mentor: dr.sc. Snježa Marić Student: Mešanović Lejla

Tuzla, 2021
Sadržaj
1 UVOD............................................................................................................................................1
2 BOL I LIJEČENJE BOLI...........................................................................................................2
3 ANALGETICI..............................................................................................................................2
4 NESTEROIDNI PROTIVUPALNI LIJEKOVI........................................................................3
4.1 MEHANIZAM DJELOVANJA..........................................................................................5
4.2 NUSPOJAVE NSAID...........................................................................................................5
4.3 PRAVILNO UZIMANJE ANALGETIKA.........................................................................6
5 IBUPROFEN................................................................................................................................7
5.1 OSOBINE..............................................................................................................................7
5.2 STEREOHEMIJA................................................................................................................8
5.3 FOTOSENZITIVNOST.......................................................................................................9
5.4 SPEKTRI............................................................................................................................10
5.4.1 NMR spektri..................................................................................................................10
5.4.2 Maseni spektar.............................................................................................................12
5.4.3 IR spektar......................................................................................................................13
5.4.4 DSC termogram............................................................................................................13
6 SINTEZA IBUPROFENA.........................................................................................................14
6.1 BOOTS-OVA SINTEZA....................................................................................................15
6.2 BOOTS-HOECHST-CELANESE IBUPROFEN SINTEZA...........................................15
7 NUSPOJAVE..............................................................................................................................16
8 TOKSIKOLOGIJA....................................................................................................................17
9 ZAKLJUČAK.............................................................................................................................20
10 LITERATURA.......................................................................................................................21

Slika 1 Tablete protiv bolova..................................................................................................................2

Slika 2 Vrste tržišnih analgetika..............................................................................................................3
Slika 3 Činjenice o korištenju analgetika.................................................................................................6
Slika 4 dr. Adams Stewart......................................................................................................................7
Slika 5 Analgetici se koiste i za glavobolje..............................................................................................7
Slika 6 Film oblozena tableta ibuprofena...............................................................................................8
Slika 7 Analgetici su fotosenzitivni..........................................................................................................9
Slika 8 Retrosinteza ibuprofena Izvor: https://www.sciencesnail.com.................................................14
Slika 9 Friedel-Craftsova acilacija benzena Izvor: https://www.sciencesnail.com.................................15
Slika 10 Boots-ova sinteza ibuprofena Izvor: https://www.sciencesnail.com.......................................15
Slika 11 BHC sinteza ibuprofena Izvor: https://www.sciencesnail.com.................................................16
Slika 12 Analgetici najčešće korišteni lijekovi Izvor: https://www.jutarnji.hr.......................................17
1

2 UVOD
Ibuprofen (skraćeno od starije nomenklature: izo-butil-propan-fenolska kiselina) je lijek koji
spada u skupinu nesteroidnih protuupalnih lijekova, prvobitno distribuiran kao Brufen, a
kasnije pod mnogobrojnim trgovačkim nazivima. Koristi se za ublažavanje simptoma artritisa,
primarne dismenoreje (bolne menstruacije), groznice, te kao analgetik, posebno kada je
prisutna i upalna komponenta. Poznato je da ibuprofen ima i svojstvo da smanjuje nastajanje
krvnih ugrušaka, mada je vrlo blag i ima kraće vrijeme djelovanja u odnosu na aspirin i druge
poznate antikoagulantske lijekove. Ibuprofen je stavljen na popis esencijalnih lijekova
Svjetske zdravstvene organizacije.
3 BOL I LIJEČENJE BOLI
Bol možemo opisati kao mnoštvo neugodnih osjećaja koji poremećuju zdravlje organizma, a
svako ga doživljava i podnosi različito. Bol uvijek zaslužuje našu pažnju i odgovarajuće
liječenje. Najčešći razlog odlaska liječniku je bol, a lijekovi protiv bolova su među
najprodavanijim lijekovima u slobodnoj prodaji. Osjećaj boli koristan je signal koji nas
upozorava , bilo na pojavu bolesti ili izazvana nekim štetnim uticajem. Činjenica da netko
osjeća bol ne znači da je lijek nužno potreban. Pristupi liječenju su različiti, no najčešće se
primjenjuje liječenje lijekovima. Bol treba ukloniti ili smanjiti, no krajnji je cilj pronaći uzrok
(dijagnozu bolesti) koji treba liječiti medikamentoznim ili drugim nemedikamentoznim
mjerama.

Svaka bol je drugačija. Bol može biti

različita s obzirom na vrstu, intenzitet i
lokaciju bolnog podražaja. Vrlo često
se javlja tzv. tenzijska glavobolja,
najčešće usljed napetosti ili stresa. Bol
također nastaje i kao reakcija na
oštećenje tkiva (fizička trauma, bolest)
ili na podražaj živčanih struktura Slika 1 Tablete protiv bolova

(neuralgije).

Izvor: https://www.plivazdravlje.hr

Bol, posebice hronična, može uzrokovati i psihičke i socijalne smetnje: nevoljkost,

uzrujanost, agresiju ili depresiju. Od praktične je koristi razlikovati akutnu od hronične boli.
Akutna bol nastaje iznenada, osjeća se kao oštra bol, uglavnom je lokalizirana, ona upozorava
na nešto i teško se podnosi (fizička trauma, ulkusna bol, dismenoreja, zubobolja,
neuralgija…). Hronična bol traje mjesecima ili godinama, opisuje se kao tupa, difuzna bol,
često je praćena i psihološkim reakcijama, a analgetici nisu dovoljni pa se uvodi dodatna
terapija lijekovima ili nefarmakološkim metodama liječenja. Osim boli od malignih tumora,
najčešći uzroci hroničnih nemalignih boli uglavnom su bolesti mišićno-koštanog sustava
(artritis, reumatizam) i neuropatija..

4 ANALGETICI
Osnovna podjela lijekova protiv boli dijeli analgetike na nenarkotičke i narkotičke (opijati).
Opijatni analgetici koriste se rijetko, isključivo po preporuci ljekara i to kod jakih bolova.
Najčešće su u upotrebi nenarkotični lijekovi protiv bolova i to paracetamol, acetilsalicilna
kiselina i metamizol. Oni se nazivaju i analgoantipireticima jer imaju dvojaki učinak – koriste
se kod bol, i ali i povišene tjelesne temperature.

U liječenju bolova koristi se i široka paleta tzv. nesteroidnih antireumatika (NSAR).

Mehanizam djelovanja NSAR jednak je kao i kod analgoantipiretika, s tom razlikom što
imaju jači antireumatski učinak.

5 NESTEROIDNI PROTIVUPALNI LIJEKOVI

Nesteroidni protivupalni lijekovi (engl. Non-steroidal anti-inflammatory drugs ili skraćeno
NSAID) su lijekovi koji imaju analgetičke, antipiretičke i, u većim dozama, protivupalne
osobine. Oni ublažavaju bolove, simptome groznice i upale. Pojam nesteroidni se koristi u
svrhu razlikovanja ovih lijekova od glukokortikoida (steroida), koji također imaju slična
protivupalna djelovanja, ali i utiču na psihičko stanje pacijenta. Kao i analgoantipiretici,
NSAID lijekovi nemaju narkotičke osobine. Najpoznatiji lijekovi iz ove porodice su aspirin,
ibuprofen i naproksen, naročito iz razloga što se ovi lijekovi mogu nabaviti u slobodnoj
prodaji (bez liječničkog recepta).

Počev od 1829, kada je prvi put

izoliran salicin iz kore vrbe, NSAID
lijekovi su postali značajan dio
farmaceutskog tretmana bolova (u
manjim dozama) i simptoma upale (u
većim dozama). Njihovo svojstvo da ne
dovode do depresije i da nemaju
sedativna svojstva kao što je to slučaj
Slika 2 Vrste tržišnih analgetika
kod opioida, je jedan od razloga
Izvor: https://elegancebydesigncolorado.com
njihove popularnosti.
Međutim, i ovi lijekovi imaju mnoga neželjena svojstva i djelovanje. Neki NSAID,
uključujući ibuprofen i aspirin su općeprihvaćeni lijekovi koji se smatraju relativno
bezbjednim, te se mogu naći u slobodnoj prodaji.

Istovremeno su oni vrlo olako i bez prevelikog razmišljanja svakodnevno uzimani diljem
cijelog svijeta za smanjenje vrlo širokog spektra bolova, te je u populaciji rasprostranjeno
uvjerenje kako se ne radi o potencijalno opasnim lijekovima koji zahtijevaju oprez pri
uzimanju. Nesteroidni antireumatici su skupina lijekova koji imaju jednaka farmakodinamska
svojstva - jednako se ponašaju u organizmu, iako pripadaju različitim hemijskim grupama.
Većinom su derivati slabih kiselina. Dijele se u sljedeće grupe:

1) Salicilati
 Aspirin
Amoksipirin
Salicilamid
2) Arilalkanoidne kiseline
 Diklofenak
Aceklofenak
Oksametacin
3) 2-arilpropionske kiseline (profeni)
 Ibuprofen
Fenoprofen
Naproksen
4) N-arilantraninske kiseline
 Mefenaminska kiselina
Flufenaminska kiselina
Meklofenaminska kiselina
5) Derivati pirazolidina
 Fenilbutazon
Klofezon
Fenazon
6) Oksikami
 Piroksikam
Droksikam
Meloksikam
7) Inhibitori ciklooksigenaze 2
 Celekoksib ( uglavnom povučeni sa tržišta)
8) Sulfonanilidi
 Nimesulid
9) Ostali
 Likofelon
 Omega-3 masne kiseline
5.1 MEHANIZAM DJELOVANJA
Apsorbuju se gotovo u potpunosti iz gastrointestinalnog (GI) trakta, metaboliziraju u jetri i
uglavnom izlučuju kroz bubrege. Djelovanje im se temelji na inhibiciji sinteze prostaglandina
blokadom enzima ciklooksigenaze (COX) u ciklusu arahidonske kiseline, a za sada su poznata
tri oblika enzima:

 COX1
 COX2
 COX3

Ovisno o tome koji oblik je više inhibiran razvijaju se i različite nuspojave, a zbog značajne
uloge prostaglandina u fiziološkim funkcijama one su mnogobrojne. Noviji specifični COX2-
inhibitori - koksibi imaju podjednak učinak uz manje GI-nuspojava. Obzirom na relativno
kratko iskustvo s primjenom koksiba u usporedbi s klasičnim nesteroidnim antireumaticima
koje poznajemo više desetaka godina, primjenu koksiba potrebno je vrlo pažljivo pratiti,
obzirom na još neprepoznate učinke koje mogu imati. To je pokazao i relativno nedavni slučaj
s koksibima koji su povučeni iz upotrebe zbog povećanog pojavljivanja kardiovaskularnih
incidenata pri duljoj i redovitoj primjeni.

5.2 NUSPOJAVE NSAID

Jačina i učestalost nuspojava u probavnom traktu vezane su uz jako protivupalno djelovanje,
tako npr. ibuprofen ima manju vjerojatnost da će izazvati opasne nuspojave od npr.
ketoprofena, ili piroksikama. O tome treba voditi računa pri odabiru optimalnog lijeka,
naročito ako se uzima dugotrajno, npr. za hronične reumatične bolove. Lijekovi ove skupine
zbog svoje djelotvornosti i širokog indikacijskog područja prečesto se i ponekad nekritički
upotrebljavaju. Vrlo često se traže u samoliječenju, iako se svi, osim ibuprofena, mogu
izdavati samo na liječnički recept.

Terapiji NSAID lijekovima mora se pristupiti vrlo oprezno i kod starijih osoba (moguća
oštećenja jetre i bubrega te interakcije s drugim lijekovima), trudnica te bolesnika s bolesti
srca ili ulkusom u anamnezi. NSAID koriste se i u pripravcima za lokalnu primjenu (masti,
kreme, gelovi, sprejevi) gdje se djelatna tvar za ublažavanje boli oslobađa direktno na bolnom
mjestu, a ne u cijeli organizam. Tako su izbjegnute sistemske nuspojave.
5.3 PRAVILNO UZIMANJE ANALGETIKA
Upotreba analgetika svakako je učinkovit način ublažavanja ili uklanjanja boli, no kako su ti
lijekovi uglavnom predmet samoliječenja, korisnici nisu svjesni opasnosti od nekritičkog i
dugotrajnog uzimanja. Iako su neki analgetici dostupni bez liječničkog recepta uvijek ih treba
uzimati oprezno. Kada vas nešto boli, a niste se odlučili otići liječniku, svakako se savjetujte s
ljekarnikom koji će vam preporučiti najprikladniji lijek ovisno o vrsti boli, trajanju simptoma,
stanju organizma i životnoj dobi, te će vas upozoriti na očekivane nuspojave i interakcije ili će
vas uputiti liječniku. Kod akutnih bolova važan je brži učinak koji se postiže uzimanjem lijeka
na prazan želudac, no osobe s želučanim tegobama trebale bi, unatoč nešto kasnijem učinku,
uzimati lijek uz obrok i s vodom.

Slika 3 Činjenice o korištenju analgetika

Izvor: http://www.bayer.hr
6 IBUPROFEN
Ibuprofen je razvijen tokom 1960-ih godina od strane Boots Group. Otkrio ga je Stewart
Adams, u saradnji sa svojim kolegama, a pantetirao ga je 1961. godine. Adams je u borbi
protiv svog mamurluka otkrio da ibuprofen djeluje protiv bolova, što mu je pomoglo da
razbistri glavu i održi govor.

„Bio je to moj prvi govor a imao sam

glavobolje od noćnog izlaska sa
prijateljima. Dakle, uzeo sam dozu
od 600mg, samo da budem siguran, i
tako spoznao da je veoma
efektivan.“(Stewart,2015)

Slika 4 dr. Adams Stewart

Izvor: https://www.bbc.com/news/health
Ibuprofen je nesteroidni protuupalni lijek (NSAID), vrsta lijeka koji se obično koristi protiv
bolova i temperature, prvobitno distribuisan kao Brufen. Svjetska zdravstvena organizacija
(WHO) ibuprofen smatra jednim od najvažnijih lijekova za osnovno očuvanje zdravlja.

Slika 5 Analgetici se koiste i za glavobolje

6.1 OSOBINE
Ibuprofen je bijeli kristalni prah ili bezbojna kristalna supstanca. Gotovo je nerastvorljiv u
vodi, a dobro se rastvara acetonu, metanolu i metilen hloridu. Rastvara se i u razblaženim
rastvorima alkalnih hidroksida i karbonata.
Ibuprofen u manjim dozama (200 mg, a ponegdje i 400 mg) je dostupan u prodaji bez
liječničkog recepta (eng. over the counter) u većini zemalja. Trajanje njegovog djelovanja, u
ovisnosti od primijenjene doze, iznosi od 4 do 8 sati, što je mnogo duže nego navedeno
biološko poluvrijeme izlučivanja. Preporučena doza varira u zavisnosti od tjelesne mase i
indikacija. U općem smislu, oralna doza iznosi od 200 do 400 mg (5 - 10 mg/kg tjelesne mase

Slika 6 Film oblozena tableta ibuprofena

Izvor: https://hr.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen
kod djece) svakih 4 - 6 sati, kao dodatak uobičajenoj dnevnoj dozi od 800 do 1200 mg.
Smatra se da maksimalna dnevna doza iznosi 1200 mg bez liječničkog recepta, dok se u
bolničkim uslovima može povećati do 3200 mg, ponekad postepeno povećavajući doze po
600 do 800 mg. Ibuprofen je dostupan i kao lijek za lokalnu upotrebu, bilo da se aplicira
preko kože, a upotrebljava se kod ozljeda pri sportu, a i manji je rizik od gastrointestinalnih
problema. Primjenjuje se i u obliku gela ili oralne suspenzije.

6.2 STEREOHEMIJA
Ibuprofen, kao i drugi derivati 2-arilpropionata (uključujući ketoprofen, flurbiprofen,
naproksen i dr.), sadrži hiralni atom ugljika na α-poziciji propionske polovine molekule. U
skladu s tim, postoje dva moguća enantiomera ibuprofena, sa potencijalno različitim
biološkim efektima i metabolizmom svakog od enantiomera. U praksi se pokazalo da je (S)-
(+)-ibuprofen (deksibuprofen) aktivna varijanta lijeka kako in vitro tako i in vivo. Logično bi
bilo da postoji potencijal za poboljšanje selektivnosti i potencijala ibuprofena tako da se
upotrijebi samo jedan, aktivni enantiomer ibuprofena (kao što je to slučaj kod naproksena).
Međutim, testovi in vivo su otkrili postojanje enzima izomeraze (2-arilpropionil-CoA
epimeraza) koja pretvara (R)-ibuprofen u aktivni (S)-enantiomer. Usprkos svemu, zbog
visokih troškova i trivijalnosti pravljenja čistog enantiomera, nastavljeno je daljnje korištenje
racemičnih mješavina.
Tabela 1 Dva moguća enantiomera ibuprofena Izvor: https://hr.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen

6.3 FOTOSENZITIVNOST
U slučaju primjene određenih lijekova izlaganje suncu ili drugim izvorima UV-zraka može
izazvati posebnu vrstu reakcija koje nazivamo fotosenzitivnost. Radi se o povećanoj
osjetljivosti kože na sunce koja nastaje kao posljedica kombinacije određenog lijeka (ili druge
tvari) i sunca. Kao i kod drugih lijekova iz ove grupe, otkriveno je da je ibuprofen također
fotosenzitivan. Međutim, ovaj efekt je mnogo manji kod ibuprofena te se on smatra mnogo
slabijim fotosenzitivnim sredstvom, u poređenju sa drugim lijekovima - derivatima 2-
arilpropionske kiseline. Ovo je iz razloga što molekula ibuprofena ima samo jednu fenil grupu
te nema konjugiranih veza.

Slika 7 Analgetici su fotosenzitivni

Izvor: https://www.plivazdravlje.hr
6.4 SPEKTRI
6.4.1 NMR spektri
Različiti protoni (hemijski gledano) imaju različite NMR frekvencije, jer hemijsko okruženje
uzrokuje da lokalno magnetno polje te jezgre bude jedinstveno. "PPM" koristi se za
prijavljivanje razlika frekvencija koje se skaliraju snagom magnetnog polja. To omogućava
upoređivanje položaja vrhova za spektre stečene pri različitim jačinama magnetskog polja,
bez potrebe za bilo kakvim konverzijama. Nula je na ovoj PPM osi položaj frekvencije
(orhemijski pomak) spoja nazvanog Tetrametil silan ili TMS.

NMR signali iz različitih hemijski jedinstvenih protona ne pojavljuju se kao pojedinačni

vrhovi, već kao višestruki vrhovi. To je zato što spinovi jezgra vodika vezani za susjedne
atome ugljenika remete energiju NMR signala. Ovaj se efekt često naziva "J-sprega", "spin-
spin cijepanje" ili "skalarna sprega". Na primjer, na CH vodik utiče šest ekvivalentnih CH 3
jezgra vodika i dva ekvivalentna CH2 vodika. Budući da na susjednim atomima ugljenika
postoji osam atoma vodonika, NMR signal iz CH podijeljen je u 9 različitih pojedinačnih
vrhova (ili nonet). Ovo slijedi takozvano pravilo "n + 1", koje je previše pojednostavljeno, ali
se često uči početnicima koji uče NMR spektroskopiju. CH koji je uz (cijan) CH 3 grupu
izgleda kao 4 vrha (ili kvartet) zbog 3 vodonika na susjednom ugljiku.

H' NMR

0.87 2.43 7.12

1.82
7.17
O

0.87 7.12
3.75
OH 12.72
7.17

1.46
C' NMR
2.43 7.12
0.87 22.8
29.0 44.5 128.9
128.8
1.82 140.2 7.17 O

22.8 7.12
0.87 128.9
128.8 132.2 42.6 181.2
3.75 OH 12.72
7.17

13.4
1.46
6.4.2 Maseni spektar

Signal koji se pojavljuje pri m / z = 206 (RI = 32,8%) odnosi se na pojavu molekularnog iona
[C13H18O2]+. Umjereni intenzitet odražava stabilnost molekularnog iona IB nakon električne
jonizacije. Osnovni vrh u spektru koji se pojavljuje pri m / z = 91 (RI = 100%) uglavnom je
posljedica stvaranja jona tropilijuma kao sekundarni proces. Uočena su dva važna jona
masenog spektra pri m/z 161 (RI = 84%) i pri m/z 163 (RI= 73,3%). Ovi dijelovi jona mogu
biti posljedica pukotina COOH i propil radikala. Drugi istaknuti jon je onaj opažen na m/z
119, što može biti posljedica gubitka C3H6+ jona iz dijela jona kod m/z 161.
6.4.3 IR spektar
Prisustvo nekoliko funkcionalnih grupa u ibuprofenu daju spektru mnogo apsorpcionih
opsega. Pored mnogo opsega sa visokim vrijendostima (2956, 2832cm-1) koji pripadaju OH
grupama, snimljeni su signali na 1381cm-1 koji pripdaju COO- jonima. Nenormalno niska
vrijednost pozicije signala poslljedica je intramolekularnih hidrogenoviih veza. Signali koji
poticu od C-C aromatskog prstena zabilježeni su na vrijednostima od 1608, 1496 i 1462 cm -1,
dok je C=O grupa od kiseline zabilježena na 1508 cm-1.

6.4.4 DSC termogram

Ibuprofen pokazuje topljenje endotermnog pika na 80.78 C

7 SINTEZA IBUPROFENA
Dvije su klasične industrijske organske sinteze ibuprofena, Boots-ov proces i Boots-Hoechst-
Celanese proces (BHC).

Polaskom od benzena može se vidjeti koliko je složena strukturna obrada jednostavnog

prekursora moguća u organskoj sintezi. Da bi se procijenili sintetički izazovi pripreme
ibuprofena, počinje se sa retrosintetskom analizom.

Slika 8 Retrosinteza ibuprofena Izvor: https://www.sciencesnail.com

4'-Izobutilacetofenon: Intermedijer u sintezi ibuprofena. Supstanca koja se pakuje u staklene

boce. Molekulska formula C12H16O. Tečnost i pare zapaljive. Može izazvati alergijsku
reakciju na koži. Otrovno za vodeni svijet sa dugotrajnim učincim. Držati dalje od toplote,
iskri, otvorenog plamena. Pri rukovanju nositi zaštitne rukavice, odjeću naočare. GHS
signalna riječ: upozorenje.

Izobutilbenzen: Molekulska formula C10H14. To je obojena, zapaljiva tečnost, štetna za

respiratorni sistem. Veoma toksičan za vodeni svijet sa dugoročnim posljedicama

Benzen: Molekulska formula C6H6. Najjednostavniji aromatski ugljikovodik. Bezbojna

tečnost na sobnoj temperaturi. Lako zapaljiva i otrovna tečnost, jakog karakterističnog mirisa.
Pri 80 vrrije dok na temperaturama ispod 5.5 prelazi u čvrsto stanje. U vodi je netopljiv,
rastvara se u organskim rastvaračima. Zapaljen, na zraku gori svijetlim i vrlo čađavim
plaemnom. Sa zrakom stvara eksplozivnu smjesu. Sve se više izbjegava u industriji jer je
otrovan i kancerogen te ga zbog toga zamjenjuju njegovim manje opsnim derivatima.

Oba procesa pristupaju ibuprofenu preko istog ključnog intermedijera, 4-izobutilacetofenona.

Ovo je najzahtjevniji aspekt sinteze, gdje se para-acetilna grupa ovog spoja mora
transformisati u dio propionske kiseline.Ovi procesi postižu ovu transformaciju kroz prilično
različite strategije. Međutim, obje metode daju ovaj ključni intermedijer kroz zajednički
pristup: Friedel-Crafts-ova acilacija izobutilbenzena. Na kraju, ovaj spoj se mora pripremiti iz
benzena. Prvo, Friedel-Crafts-ova acilacija funkcionalizira benzen sa izobutilirnom jedinicom.
Ovaj supstituent se reducira u izobutilnu grupu Clemmensen-ovom redukcijom, dajući
izobutilbenzen.

7.1 Slika 9 Friedel-Craftsova acilacija benzena Izvor: https://www.sciencesnail.com

BOOTS-OVA SINTEZA
Sinteza započinje drugom Friedel-Craftso-ovom acilacijom acetil-hlorida na izobutilbenzen
dajući 4-izobutilacetofenon. Sledeći korak sinteze je pretvaranje para-acetilne grupe ovog

Slika 10 Boots-ova sinteza ibuprofena Izvor: https://www.sciencesnail.com

spoja u propionsku kiselinu, supstituent ibuprofena. Prvo, acetilna grupa se prevori u α, β-
epoksi ester Derzenovom reakcijom sa etil hloracetatom. Dalje, hidroliza i dekarboksilacija
daju aldehid. Kondenzacija sa hidroksiaminom daje aldoksim koji se dehidratizira u nitril,
koristeći acetatni anhidrid. Na kraju, kisela hidroliza nitrila do karboksilne kiseline daje
ibuprofen.

7.2 BOOTS-HOECHST-CELANESE IBUPROFEN SINTEZA

Ovaj proces bio je značajan napredak u odnosu na prvobitnu sintezu.
Iako se koriste različiti uslovi reakcije, započinje kao postupak Boots-ova Friedel-Craftsova
acilacija izobutilbenzena u 4-izobutilacetofenon. Ovaj dio se dramatično razlikuje u tome
kako se intermedijer pretvara u ibuprofen. Prvo aromatski keton reducira se u alkohol
katalitičkom hidrogenacijom. Ibuprofen je nastao direktno iz alkohola karbonilacijom sa
ugljen monoksidom u prisustvu paladija kao katalizatora.

Ova metoda ima nekoliko prednosti u odnosu na Boots-ov proces, u konačnici je mnogo
„zeleniji“ put. Sinteza se vrši u manje korakaza razliku od prvobitnog. Izobutilbenzen se
pretvara u ibuprofen u 6 koraka doku drugoj u samo 3 koraka. Procees također ima i atomsku
ekonomičnost. Na kraju postupak je uključivao efikasnu izolaciju i obnavljanje katalizatora i
nusproizvoda reakcije, ograničavajući nastali otpad.

Slika 11 BHC sinteza ibuprofena Izvor: https://www.sciencesnail.com

8 NUSPOJAVE
Ibuprofen pokazuje najmanje nusopojava na gastrointestinalni sistem od svih neselektivnih
nesteroidnih antiupalnih lijekova. Međutim, to se odnosi samo na manje doze ibuprofena, tako
da su preparati na bazi ibuprofena u slobodnoj prodaji općenito ograničeni na maksimalnu
dnevnu dozu od 1200 mg.
Uobičajene neželjene nuspojave uključuju: mučninu, probavne smetnje, krvarenje u
probavnim organima, posebno kod pacijenata sa ulkusom (čirom), povišen nivo enzima u
jetri, dijareju, krvarenje iz nosa, glavobolju, vrtoglavicu, neobjašnjivo crvenilo po koži,
retenciju soli i fluida te povišen krvni pritisak.

U neželjene efekte koje se rjeđe javljaju spadaju: ulceracija jednjaka (čir na jednjaku),
smetnje u radu srca, hiperkalemija, smetnje u radu bubrega, konfuzna stanja, bronhospazm i
osip. Veoma rijetko se može pojaviti i Stevens-Johnson sindrom.

Zajedno sa mnogim drugim nesteroidnim antiupalnim lijekovima, ibuprofen ima implikacije

za povišeni rizik od srčanog infarkta, naročito kod hroničnih pacijenata koji koriste veće doze

9 TOKSIKOLOGIJA
Predoziranje ibuprofenom je postalo sve češće od kada je on pušten u slobodnu prodaju.
Postoje mnogobrojni zabilježeni slučajevi predoziranja u medicinskoj literaturi, iako je
učestalost smrtonosnih komplikacija izazvanih ibuprofenom vrlo mala.

Slika 12 Analgetici najčešće korišteni lijekovi Izvor: https://www.jutarnji.hr

Oko 15 posto odraslih, koji uzimaju ibuprofen ili druge slične lijekove poput aspirina,
diklofenaka, naproksena, celekoksiba i meloksikama, premašuju maksimalno preporučene
dnevne doze za te lijekove, otkrilo je istraživanje.

“NSAID lijekovi su među najčešće korištenim lijekovima u SAD-u i svijetu”, kaže voditelj
istraživanja dr. David Kaufman sa sveučilišta Boston. 2018. godine.

“Ti lijekovi mogu imati ozbiljne nuspojave uključujući krvarenje u probavnom sistemu i
srčane udare i često ih se uzima bez liječničkog nadzora zbog toga što su mnogi dostupni bez
recepta". “Stav da potrošači mogu uzeti dozu po vlastitoj procjeni bez obzira na upozorenja na
pakiranju, zajedno s neznanjem o gornjim dopuštenim granicama doza povezan je s
prekoračenjem dnevne maksimalne doze". (Kaufman, 2018)

U okviru istraživanja 1326 potrošača ibuprofena vodilo je dnevnike korištenja toga lijeka
tokom sedam dana. Njih 87 posto nabavilo je lijek bez recepta, navode znanstvenici u radu
objavljenom u časopisu Pharmacoepidemiology & Drug Safety.

Sveukupno 55% pacijenata uzelo je ibuprofen najmanje tri puta u 7 dana a 16% uzimalo je
lijek svaki dan. U dodatku na ibuprofen, 37% je prijavilo da je uzimalo još najmanje jedan
lijek iz skupine NSAID-a tijekom toga tjedna, najčešće aspirin ili naproksen. Manje od
polovice ispitanika bilo je svjesno da svi ti lijekovi pripadaju istoj skupini NSAID-a.

Zaključci istraživanja pokazuju moguće loše strane kupovanja NSAID lijekova bez recepta,
kaže dr. Gunnar Gislason, direktor istraživanja za Dansku zakladu za bolesti srca u
Kopenhagenu. “Vjerujem da je poruka koju dobiju potrošači kad se ti lijekovi mogu slobodno
kupiti u raznim prodavnicama i benzinskim stanicama da su sigurni i da ih se sigurno može
uzimati za ublažavanje bolova bez potrebe čitanja upozorenja na pakovanjima", rekao je
Gislason koji nije bio uključen u istraživanje.

Čak i kad pročitaju upozorenja ljudi ih mogu ignorisati. “Ukoliko preporučena doza ne ublaži
bol lakše je uzeti još tableta nego potražiti stručnu pomoć liječnika", dodaje Gislason.

Liječnici prepisuju NSAID lijekove za neke poremećaje mišićno-zglobnog sustava i neke

druge zdravstvene probleme no oni nisu primjerni izbor za mnoga stanja za koja ih uzimaju
pacijenti koji ih kupuju u slobodnoj prodaji, kaže dr. Liffert Vogt iz Akademskog
zdravstvenog centra sveučilišta Amsterdam u Nizozemskoj.

“Moje je mišljenje da NSAID lijekovi ne bi smjeli biti u slobodnoj prodaji bez recepta zbog
svih njihovih štetnih učinaka”, kazao je Vogt koji nije bio uključen u istraživanje.

“Za privremeno korištenje acetaminofen odnosno paracetamol (ali primjerene doze) mnogo je
sigurnije rješenje i vrlo je učinkovit kao sredstvo za ublažavanje boli” dodaje Vogt. “No,
znamo da mnogi ljudi koriste NSAID lijekove i za druga stanja osim boli, poput gripe,
alergija, groznice a nema nikakvih znanstvenih temelja koji ukazuju na to da su NSAID
lijekovi ili paracetamol od ikakve koristi u tim okolnostima”.

Ibuprofen je dostupan uz liječnički recept u UK od 1969. a u SAD od 1974. U narednim

godinama, dobar tolerancijski profil zajedno s ekstenzivnim iskustvom u praksi rezultiralo je
puštanjem u slobodnu prodaju manjih doza ibuprofena bez liječničkog recepta, u mnogim
zemljama svijeta, tako da se on danas može pronaći u mnogim nefarmaceutskim,
komercijalnim i specijaliziranim prodavnicama i supermarketima.

Ranije je u Ujedinjenom Kraljevstvu postojalo ograničenje u maksimalnoj količini ibuprofena

koja se mogla nabaviti bez liječničkog recepta; i to 2 pakovanja od 16 tableta po 200 mg ili 1
pakovanje od 8 ili 16 tableta po 400 mg. Ovo drugo pakovanje je kasnije bilo mnogo rjeđe u
slobodnoj prodaji. U SAD-u, Administracija za lijekove i hranu (engl. Food and Drug
Administration) je dozvolila slobodnu prodaju ibuprofena od 1984. U nekim zemljama poput
Španjolske, dostupne su visoke doze od 600 mg. U Njemačkoj u slobodnoj prodaji može se
naći doze od 400 mg, dok su pakovanja od 600 i 800 mg dostupna uz recept. U Meksiku
dostupne su pakovanja i do 800 mg po tableti.
10 ZAKLJUČAK

Nesteroidni protivupalni lijekovi su lijekovi koji se koriste za uklanjanje boli. Nesteroidni su

zbog toga da se razlikuju od glukokortikoida(steroida), koji imaju slična djelovanja.
Analgetici nemaju narkotičke osobine. U NSAID ubraja se i ibuprofen, kojeg je otkrio Adams
Stewart.

Svaka osoba kada osjeti bol, posegnut će za ovim lijekovima, jer su oni manje više dostupni u
svim zemljama svijeta, bez ljekarskog recepta. Međutim, niko ne vodi računa o maksimalnoj
dopuštenoj dozi i samoj štetnosti lijeka. Ako se uzima prema uputama bit će koristan sa
minimalnim štetnim učincima, ali ako se koristi prekomjerno za otklanjanje boli, pri čemu se
ne pronalazi uzrok boli, on može imati određene nuspojave.

Kako bi se smanjile potencijalne nuspojave i GIT-u, ovi lijekovi se uzimaju npr. Iza jela, ili u
obliku posebnih pripravaka.
11 LITERATURA
https://www.adiva.hr/zdravlje/zanimljivosti-i-savjeti/vjecni-pratilac-co
https://www.bbc.com/news/health-34798438
https://nypost.com/2018/02/09/everyone-is-taking-way-too-much-ibuprofen/
https://www.plivazdravlje.hr/aktualno/clanak/18657/Lijekovi-i-sunce.html
https://www.plivazdravlje.hr/aktualno/clanak/9792/Nesteroidni-antireumat
https://hr.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen
https://bs.wikipedia.org/wiki/Nesteroidni_protivupalni_lijekovi
https://hr.wikipedia.org/wiki/Benzen
https://www.researchgate.net/publica
https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1757-899X/225/1/012005/pdf
https://echa.europa.eu/substance-information/-/substanceinfo/100.007.916
https://www.researchgate.net/publication/312613127_First_Step_Towards_a_Model_Syste
m_of_the_Drug_Delivery_Network_Based_on_Amide-POSS_Nanocarriers
https://www.researchgate.net/publication/309154002_ibuprofen-_HAWASH_vol_108_-
2012
https://www.researchgate.net/figure/FT-IR-spectra-of-ibuprofen-and-ibuprofen-
beads_fig2_7974514