NSAR

SEMINARSKI RAD iz predmeta

FARMAKOTERAPIJA U PRAKSI

PROFESOR : STUDENT :

Akademik prof. Dr. Rudika Gmajnić Vanja Simić, 061/13-FA

Brčko, juli, 2017.god.

Uvod

Nesteroidni protivupalni lijekovi (eng. Non-steroidal anti-inflammatory drugs,

skr. NSAID) lijekovi su koji imaju analgetičke, antipiretičke i, u većim dozama,
antiupalne osobine. Oni ublažavaju bolove, simptome groznice i upale.
Pojam nesteroidni se koristi u svrhu razlikovanja ovih lijekova od
glukokortikoida (steroida), koji također imaju slična antiupalna djelovanja, ali i
utječu na psihičko stanje pacijenta. Kao i analgetici, NSAID lijekovi nemaju
narkotičke osobine. Najpoznatiji lijekovi iz ove porodice su aspirin, ibuprofen
i naproksen, naročito iz razloga što se ovi lijekovi mogu nabaviti u slobodnoj
prodaji (bez liječničkog recepta). S druge strane, paracetamol (acetaminofen)
ima veoma blago antiupalno djelovanje i ne smatra se nesteroidnim antiupalnim
lijekom.
Počev od 1829, kada je prvi put izoliran salicin iz kore vrbe, NSAID lijekovi su
postali značajan dio farmaceutskog tretmana bolova (u manjim dozama) i
simptoma upale (u većim dozama). Njihovo svojstvo da ne dovode do depresije
i da nemaju sedativna svojstva kao što je to slučaj kod opioida, je jedan od
razloga njihove popularnosti. Međutim, i ovi lijekovi imaju mnoga neželjena
svojstva i djelovanje. Neki NSAID, uključujući ibuprofen i aspirin su
općeprihvaćeni lijekovi koji se smatraju relativno bezbjednim, te se mogu naći u
slobodnoj prodaji.
Reumatske bolesti uzrokuju pojavu koja je vrlo česta i uobičajna kod brojnih
bolesti a naziva se upala (eng. inflamation). Upala je reakcija tkiva na oštećenje
ili nadražaj koji može biti mehanički, hemijski, radiološki, mikrobiološki i
imunološki i dr.

Pri tome upala je patološki proces kojim tkivo reaguje na nadražaj.

Karakteristični simptomi upale jesu bol, crvenilo, otok i zagrejanost tkiva (dolor,
rubor, tumor i calor). Iako u principu ima protektivni karakter, upala može
oštetiti tkivo. Pogotovo u slučajevima kada je upala nepotrebna reakcija na krivi,
autoimuni disbalans, poput reumatskih bolesti.
U upali sudeluju brojni elementi, a jedni od najvažnijih su medijatori upale –
supstance koji podstiču i pojačavaju upalu. U medijatore upale spadaju
eikozanidi (derivati arahidonske kiseline) i to prostaglandini, tromboksan i
leukotrieni. Oni se nazivaju još i tkivni hormoni a u tkivima izazivaju različite
reakcije koje karakterišu bol, otok, crvenilo i povišena temperatura tkiva. Važno
je naglasiti da se oni ne javljaju samo tokom upala nego i tokom normalnih
fizioloških funkcija. Npr, tromboksan (TXA2) podstiče zgrušavanje krvi,
prostaciklin (PGI2) sprečava iritaciju želuca želudačnom kiselinom itd.
Od arahidonske kiseline, sastavnog dela ćelijske membrane nastaju (uz pomoć
enzima cikloksigenaze I i ciklooksigenaze II) napre prostaglandini PGG2 i
PGH2, a od njih prostaciklin (PGI2), prostaglandin E2, prostaglandin F2. Jedan
krak biosinteze vodi prema tromboksanu A2 i tromboksanu B2. S druge strane,
iz arahidonske kiseline, posredstvom enzima lipoksigenaze nastaje 5-
hidroperoksiarahidonska kiselina (5-HPETE) iz koje se stvaraju leukotrieni
(LT).
Naziv prostaglandini dolazi od imena žlezde prostate, jer su tamo najpre nađeni,
a naziv leukotrieni od pojma leukociti.
Brojni prostaglandini nastaju u normalnim, zdravim uslovima i imaju sasvim
normalno fiziološko delovanje. Npr, prostaciklini blokiraju sekreciju želudačne
kiseline uzrokovane hranom, histaminom ili gastrinom i deluju citoprotektivno
na sluznicu želuca. Tromboksan izaziva agregaciju trombocita i
vazokonstrikciju, dok prostaciklin ima obrnuto delovanje.
Ipak, za upalno delovanje nabitniji su prostaglandini PGE i PGF. Pod njihovim
uticajem dolazi do povišenja telesne temperature. Oni takođe senzibilišu
završetke nerava, što uzrokuje bol, glavni i najneugodniji simptom svih upala i
reumatskih bolesti.
Antiinflamatorno delovanje nesteroidnih antireumatika (NSAR) temelji se na
blokadi ciklooksigenaze, ključnog enzima u sintezi prostaglandina. Postoje dve
ciklooksigenaze – ciklooksigenaza -1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2).
Ciklooksigenaza-1 sintetiše prostaglandine koji su potrebni za normalne
fiziološke funkcije organizma, dok ciklooksigenaza-2 (COX-2) normalno nije
prisutna u organizmu, ali se javlja pri upalnim procesima i učestvuje u sintezi
patoloških prostaglandina koji podstiču i pojačavaju upalu. Stoga je očito da
ćemo blokadom COX-2 zaustaviti upale.
Problem je u tome da većina NSAR blokira i COX-1, a ne samo COX-2 što
znači da takvi lekovi blokiraju sintezu svih prostaglandina i normalne fiziološke
funkcije, a takođe ostavljaju želudac bez zaštite prostaciklina pa se javlja
nuspojava bola i krvarenja u želucu. Samo jedna grupa NSAR blokira samo
COX-2, a to su koksibi, pa stoga njih zovemo selektivni COX-2 inhibitori, dok
su svi ostali neselektivni NSAR.
Ukupno gledajući NSAR imaju sledeće efekte:
– antiinflamatorno (antiinflamatorno)
– antireumatsko
– antipiretsko (snižavaju-normalizuju povišenu telesnu temperaturu)
– analgetsko (ublažavaju bolove)

Po hemijskoj strukturi NSAR delimo na :

1. derivate sirćetne kiseline i srodna jedinjenja – diklofenak, sulindak,
alklofenak, indometacin, acemetacin, tolmetin, lonazolak i dr.
2. oksikame – piroksikam, meloksikam, tenoksikam, lornoksikam i droksikam
3. fenamate – mefenaminska, tolfenaminska, flufenaminska i meklofenaminska
kiselina
4. derivate propionske kiseline – ibuprofen, ketoprofen, naproksen, fenoprofen,
flurbiprofen, tiaprofenska kiselina, alminoprofen i dr;
5. koksibe – rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib
Derivati propionske kiseline, za razliku od ostalih NSAR, imaju nešto slabije
izraženo antireumatsko delovanje.
Osim ovih lekova COX-1 i COX-2 blokiraju i neki drugi lekovi koji ne spadaju
u grupu NSAR jer imaju pretežno analgetsko i antipiretsko delovanje, spadaju u
grupu lekova sa delovanjem na nervni sistem i nazivamo ih analgoantipiretici a
to su:
1. salicilati – acetilsalicilna kiselina, diflunisal, salsalat, benorilat
2. derivati pirazolona – propifenazon, metamizol, fenazon, aminofenazon,
fenilbutazon, oksifenbutazon i dr.
3. anilidi – paracetamol
Svi NSAR osim koksiba su neselektivni i blokiraju i COX-1 i COX-2 stoga
imaju mnogo nuspojava. Koksibi (rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i
parekoksib) jesu noviji lekovi koji selektivno i snažno blokiraju samo COX-2
stoga su sigurniji za pacijente sa želudačnim ulkusom. Problem je taj što je
dokazano da povećavaju opasnost od kardiovaskularnih nuspojava (srčani udar),
a osim toga, dosta su skuplji u odnosu na ostale NSAR.
Mnogo preparata NSAR dolazi u obliku čepića. To je zato što se na taj način
smanjuju nuspojave u želucu, a takođe, jetra se štiti od lošeg delovanja te
produžen je i poboljšan efekat.
Diklofenak
Diklofenak je derivat sirćetne kiseline. Dolazi u obliku dražeja, tableta i čepića.
U manjim dozama (50 mg) koristi se uglavnom za uklanjanje bolova (povrede,
zubobolja, glavobolja, menstrualni bolovi i sl.) i za ublažavanje upale i bola kod
vanzglobnog reumatizma, a takođe može poslužiti i za snižavanje povišene
telesne temperature.

U većim dozama koristi se za ublažavanje simptoma reumatoidnog artritisa,

osteoartroze, ankiloznog spondilitisa, akutnog napada gihta i dr. Osim toga u
većim dozama je pogodan za ublažavanje posttraumatskih bolova. On ima jače
antireumatsko delovanje od derivata propionske kiseline.
Diklofenak može doći u obliku natrijumove ili kalijumove soli. Te dve soli
imaju različite rastvorljivosti, kalijum diklofenak je rastvorljiviji od natrijum
diklofenaka, pa je efekat lekova s kalijumovom soli diklofenaka javlja brže nego
preparata sa natrijum diklofenakom.
Diklofenak je jedan od najpopularnijih nesteroidnih antireumatika i njegova
potrošnja je izuzetno velika. Ali treba reći da diklofenak ipak nije bezazlen.
Njegovo korišćenje tokom trudnoće nije dopušteno, pogotovo u zadnjem
trimestru trudnoće. Dalje, diklofenak, kao i svi neselektivni NSAR može
prouzrokovati krvarenje i ulceracije u želucu, pa ukoliko pacijent pati od
ulkusnih bolesti tada se takav lek ne preporučuje. Duže od 2 meseca ga ne treba
uzimati zbog opasnosti od oštećenja jetre i bubrega. Pacijenti sa oštećenjem jetre
ili bubrega moraju biti jako oprezni ukoliko uzimaju ovaj lek.
Indometacin
Indometacin takođe pripada grupi derivata sirćetne kiseline a za razliku od
diklofenaka ima jako izražen antiinflamatorni i antireumatski efekat te se
uglavnom koristi kod tih bolesti a ne za umirenje bolova i skidanje visoke
temperature. Veliki problem je taj što izaziva brojne nuspojave – velika je
verovatnost stvaranja ulceracija i krvarenja u želucu, česta je i glavobolja koja
podtiče od moždanog edema, može doći do oštećenja bubrega, jetre, krvne slike,
a može izazvati i zadržavanje vode i soli u bubregu što podiže krvni pritisak.
Dalje, indometacin može izazvati halucinacije ili pogoršati depresiju. Sve u
svemu, podnošljivost i sigurnost primene indometacina, manja je nego kod
većine ostalih NSAR. Indometacin se obično primenjuje u obliku kapsula, ali
kod pacijenata sa želudačnim ili jetrenim bolestima pametnije je koristiti
indometacin u obliku čepića. Upotrebljava se u lečenju upalnih reumatskih
bolesti, posebno onih koje ne reaguju na ostale nesteroidne antiinflamatorne
lekove: reumatoidni artritis, spondilartritisi (ankilozantni spondilitis, psorijatični
artritis) degenerativnih bolesti zglobova kao što je osteoartroza …
Takođe, indometacin se koristi za lečenje akutnog uričkog artritisa, pseudogihta,
vanzglobnog reumatizma poput burzitisa, kapsulitisa, tendinitisa,
tendosinovitisa, sinovitisa i humeroskapularnog periartritisa.
Piroksikam
Spada u grupu oksikama. Poseduje vrlo izraženo antiinflamatorno delovanje kao
i indometacin, dok je po analgoantipiretskom efektu sličan acetilsalicilnoj
kiselini. Stoga se koristi za brojne reumatske bolesti, posebno onih koje ne
reaguju na ostale nesteroidne antiinflamatorne lekove: reumatoidni artritis,
spondilartritisi (ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis, osteoartroza, akutni
urički artritis, pseudogiht, burzitis, kapsulitis, tendinitis, tendosinovitis, sinovitis
i dr.) i vrlo je efikasan u lečenju istih, mnogo bolje nego većina drugih NSAR.
Nuspojave kod piroksikama blaže su nego kod indometacina (uglavnom se
javljaju gastrointestinalne nuspojave, ali piroksikam može delovati i na centralni
nervni sistem) a i sigurniji je za dugotrajno lečenje od indometacina. Uzima se
samo jednom dnevno (10-30 mg), a dolazi u obliku kapsula, injekcija i čepića.
Ibuprofen
Derivat je propionske kiseline i bio je prvi lek te grupe koji se pojavio u svetu
(otkriven je 1969. godine), može se smatrati arhetipom propionskih NSAR-ova.
Danas spada u najkorišćenije lekove, a širom sveta dostupan je i kao lek koji se
izdaje bez recepta. Po svojim efektima vrlo je sličan acetilsalicilnoj kiselini
(umirenje bolova i snižavanje telesne temperature) a koristi se i za lečenje
reumatskih bolesti. Kao i diklofenak izbegava se ukoliko pacijent pati od ulkusa
želuca, bolesti jetre ili bubrega ili astme. Takođe, trudnice ne bi smele koristiti
ibuprofen ukoliko za to ne postoje izrazite potrebe. Dolazi u obliku tableta,
sirupa i dražeja, a koristi se u dozama od 600 do 1200 mg podeljeno u tri ili
četiri doze tokom dana.
Ibuprofen mogu koristiti i deca. Za decu se preporučuje doza od 20 mg/kg/dan u
podeljenim dozama; u slučaju juvenilnog reumatoidnog artritisa, ako je to
potrebno, i do 40 mg/kg/dan. Deca lakša od 30 kg smeju dobiti najviše 500 mg
ibuprofena dnevno. Za primenu u dečjoj dobi prikladan je ibuprofen u obliku
sirupa.
Što se tiče nuspojava najčešće se mogu javiti želudačne nuspojave (ulceracije i
krvarenje želuca), li i neke druge ređe nuspojave, poput nuspojava centralnog
nervnog sistema (glavobolja, vrtoglavica, nesanica, uzbuđenje, razdražljivost,
umor) i drugih nuspojava (povraćanje, temperatura, ukočenost vrata i pomućenje
svesti). Valja istaći da ibuprofen, iako je silno korišćen lek, takođe nije sasvim
bezazlen. Dugotrajno korišćenje ibuprofena može dovesti do ozbiljnijeg
oštećenja jetre ili bubrega.
U junu 2005. godine pojavila se britanska studija koje je upućivala da ibuprofen,
poput koksiba, možda povećava rizik srčanog udara. Iako se tada digla velika
bura, studija je bila manjkava i nije nedvosmisleno dokazala svoje tvrdnje.
Ketoprofen
Ketoprofen je po svojim svojstvima izuzetno sličan ibuprofenu. Takođe, i
strukture molekula tih lekova su izuzetno slične. Ima dobro antiinflamatorno i
analgetsko delovanje, pogotovo kod reumatskih bolesti (reumatoidni artritis,
ankilozirajući spondilitis, psorijatični artritis, reaktivni artritisi, giht, pseudogiht,
osteoartroza, tendinitis, bursitis, kapsulitis ramena i dr.). Takođe, može se
koristiti kod raznih bolnih stanja (postoperativna bol, bolna menstruacija, bol
kod koštanih metastaza, bol posle povreda i dr.).
Za njega važe iste mere opreza kao i kod ibuprofena. Kao i kod svakog
dugotrajnog lečenja nesteroidnim antireumaticima, posebno kod starijih
bolesnika, i kod lečenja ketoprofenom treba kontrolisati krvnu sliku te funkciju
jetre i bubrega. Doziranje leka mora se smanjiti kod bolesnika sa poremećajima
funkcije bubrega. Ne smeju ga uzimati bolesnici sa aktivnim čirom na želucu ili
dvanaestopalačnom crevu, teškim poremećajima rada jetre i bubrega te bolesnici
koji su skloni krvarenjima. Lek ne smeju uzimati žene u trudnoći i tokom
dojenja, kao ni deca. Upotreba čepića kontraindikovana je kod bolesnika sa
proktitisom.
Naproksen
Naproksen je najjači NSAR propionske strukture. Delovanje mu je vrlo
analgetsko tako da je naproksen lek prvog izbora kod brojnih vrlo bolnih stanja
(bol u mišićima, kostima i zglobovima; bol posle operacija i vađenja zuba; bol
nakon ozleda, uganuća i istegnuća; pri zubobolji i glavobolji. Pri ginekološkim
bolestima smiruje bol i menstruacijske grčeve, bol zbog umetanja
kontracepcijskoga uloška i druge bolove. Pri infekcijskim bolestima koriste se
kao dopuna specifičnom lečenju za smirivanje bola i upale te sniženje
temperature.
Osim toga, koristi se i kao lek za lečenje brojnih reumatskih bolesti.
Kao i drugi NSAR-ovi naproksen treba izbegavati kod aktivnog ulkusa želuca i
dvanaestopalačnog creva, krvarenja iz digestivnih organa, teške jetrene,
bubrežne i srčane insuficijencije te u zadnjih tri meseca trudnoće. Naproksen ne
smeju koristiti deca mlađa od jedne godine odnosno lakša od 13 kg. Nuspojave
su slične kao kod ostalih NSAR-ova.
Koksibi
Koksibi su NSAR(NSAIL)-i nove generacije i nove hemijske strukture. To su
rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib. Za razliku od svih prethodnih
NSAR-ova oni su inhibitori samo COX-2, enzima koji je odgovoran za
produkciju medijatora upale, bolove i temperaturu. Na taj način je moguće
blokirati upalne procese bez opasnosti od nuspojava zbog blokade COX-1 kao
što je krvarenje iz želuca. Koriste se za ublažavanje bolova kod reumatoidnog
artritisa i osteoartritisa. Suprotno uvreženom mišljenju, koksibi nisu efikasniji u
odnosu na ostale lekove, ali jesu sigurniji za želudac. Međutim, predstavljaju
znatnu opasnost za kardiovaskularni sistem.
U septembru 2004. godine, rofekoksib je iznenada povučen sa tržišta. Naime,
duže vreme se sumnjalo da rofekoksib može povećati rizik kardiovaskularnih
bolesti poput infarkta srca. Osim toga, podrobne studije su pokazale da
rofekoksib i slični koksibi nisu ništa efikansiji u lečenju reumatskih bolova od
ostalih NSAR-ova. Jedna je studija na kraju pokazala da rofekoksib doista
povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti i to je bila inicijalna kapisla za
povlačenje rofekoksiba. Nakon toga svi su ostali koksibi došli pod sumnju. U
februaru 2005. objavljeno je da i celekoksib povećava verovatnoću
kardiovakularnih nuspojava, ali nije povučen sa tržišta. Par meseci kasnije
povučen je i valdekoksib.
Jesu li koksibi zaista morali biti povućeni sa tržišta? Bilo je govora i o vraćanju
rofekoksiba na tržište. O tome se još vode brojne rasprave, ali jedno je sigurno –
koksibi nisu preporučljivi za osobe koje imaju problema sa srcem i
kardiovaskularnim sistemom uopšte. Ali, za mlađe osobe zdravog srca i krvnih
sudova koji zbog želudačnih ulkusnih nuspojava ili bolesti ne mogu koristiti
obične NSAR-ove koksibi jesu dobra opcija.
Upotreba

NSAID lijekovi se obično koriste za tretman akutnih i hroničnih stanja kada su

prisutni bol i upala. U toku su istraživanja o njihovom korištenju u prevenciji
kolorektalnog tumora i ostalih kancerogenih stanja, te sprječavanju
kardiovaskularnih bolesti.
Nesteroidni protivupalni lijekovi se generalno koristi pri simptomatičnom
liječenju sljedećih stanja:

 Reumatoidni artritis
 Osteoartritis
 Upalne artropatije (npr. ankilozni spondilitis, psorijazni artritis, Reiterov
sindrom)
 Akutni giht
 Dismenorea (bolovi pri menstruaciji)
 Metastatični bol u kostima
 Glavobolja i migrena
 Postoperativni bolovi
 Groznica
 Renalni kolici

Tokom 2001, procjenjuje se da je u SAD potrošeno preko 70 miliona komada

raznih nesteroidnih antiupalnih lijekova i preko 30 milijardi doza u slobodnoj
prodaji. Zajedno sa starenjem stanovništva i, s tim povezanim povećavanjem
javljanja osteoartritisa i sličnih stanja, očekuje se da će se ovi lijekovi još više
koristiti u budućnosti.

Farmakokinetika

Većina lijekova iz ove grupe su slabe kiseline, sa stepenom disocijacije (pKa) od

3-5. Dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalih organa. Dobro se vežu
na proteine u plazmi (iznad 95%), naročito na albumin, tako da njihov volumen
distribucije odgovara približno volumenu plazme. Većina nesteroidnih
antiupalnih lijekova se metabolizira u jetri putem oksidacije i konjugacije u
neaktivne metabolite koji se izlučuju putem urina, iako se neki od ovih lijekova
djelomično izlučuju i putem žuči. Metabolizam bi mogao biti abnormalan
ukoliko bi kod pacijenata bile prisutne određene osobe te bi došlo do veće
akumulacije lijeka iznad normalne doze.
Ibuprofen i diklofenak imaju veoma kratko poluvrijeme eliminacije (od 2-3
sata). Neki antiupalni lijekovi (uglavnom oksikami) imaju relativno dugo
poluvrijeme eliminacije od 20-60 sati.
Neželjeni efekti

Široka upotreba nesteroidnih antiupalnih lijekova dovela je do toga da neželjeni

efekti ovih, relativno bezbjednih lijekova, postanu veoma značajni. Dvije
najvažnije neželjene reakcije koje su povezane sa NSAID lijekovima su efekti u
gastrointestinalnom sistemu i problemi sa bubrežnom funkcijom.
Svi ovi efekti zavise od doze, a u mnogim slučajevima mogu biti dovoljno
snažni da povećaju rizik od ulkusa, krvarenja u gornjim probavnim organima i, u
ekstremnim slučajevima, mogu dovesti i do smrti. Iz tih razloga, korištenje
NSAID lijekova u terapijama je ograničeno. Određene studije pokazuju da 10-
20% pacijenata koji su koristili NSAID lijekove doživjeli su dispepsiju. Smatra
se da samo zbog upotrebe ovih lijekova u SAD godišnje zatraži hitnu liječničku
pomoć oko 103.000 pacijenata od kojih 16.500 završi smrću, što iznosi oko 43%
od svih hitnih slučajeva u SAD prouzrokovanih neželjenim efektima lijekova.
Mišljenja su da je oko 42% recepata kojima su propisani nesteroidni antiupalni
lijekovi u SAD bilo bespotrebno te da su se mogli izbjeći ili koristiti neki drugi.
Na taj način bi se mogli smanjiti i neželjeni efekti koji se javljaju zbog njih.
Kombinirani rizik
Ako se koriste inhibitori ciklooksigenaze-2, tradicionalni nesteroidni antiupalni
lijekovi se ne bi trebali uzimati u kombinaciji s njima. Također, pacijenti koji
dnevno primaju terapijsku dozu aspirina (kao prevenciju kardiovaskularnih
rizika i sl.), moraju biti oprezni ako zajedno s tim koriste i druge NSAID
lijekove, pošto oni mogu da blokiraju kardiovaskularne efekte aspirina.
Kardiovaskularni rizik
Nedavne meta-analize svih eksperimenata kojima su uspoređivani NSAID
lijekovi, su došli do rezultata da se javlja 80% veći rizik od infarkta miokarda
koristeći oba nova COX-2 antagonista i veće doze tradicionalnih antiupalnih
lijekova u usporedbi sa placebom.
Za razliku od aspirina, NSAID lijekovi su povezani sa dvostrukim rizikom od
simptomatičnog zakazivanja rada srca kod pacijenata bez ranijih srčanih
problema. Kod srčanih bolesnika, korištenje NSAID lijekova (pored manje doze
aspirina) je povezano sa više od 10 puta većim rizikom od srčanih tegoba. Ako
se dokaže ova povezanost, smatra se da će NSAID lijekovi biti odgovorni za oko
20% prijavljenih i hospitaliziranih slučajeva sa akutnim zastojem rada srca.
Gastrointestinalni neželjeni efekti
Osnovni neželjeni efekti nesteroidnih antiupalnih lijekova su povezani direktno
ili indirektno sa iritacijom probavnog sistema. NSAID imaju dvojak uticaj na
probavni sistem: molekule kiseline direktno iritiraju sluznicu želuca, a inhibicija
ciklooksigenaze-1 smanjuje nivo zaštitnih prostaglandina.
Uobičajeni neželjeni efekti na probavni sistem uključuju:

 Mučninu, povraćanje
 Dispepsiju
 Ulkuse na želucu/krvarenje u želucu
 Dijareju

Rizik ulceracije se povećava u toku terapije i sa većim dozama. U nastojanjima

da se smanje neželjeni efekti na probavni sistem, preporučljivo je da se koriste
najmanje efektivne doze što kraći period, što nije slučaj u praksi.
Također postoje neke razlike kod svakog lijeka u vezi intenziteta kojim mogu
dovesti do probavnih problema. Indometacin, ketoprofen i piroksikam, prema
nekim studijama, imaju najveći intenzitet (prevalenciju) za izazivanje probavnih
smetnji, dok ibuprofen (u manjim dozama) i diklofenak imaju najmanje
neželjenih efekata na probavni sistem.
Određeni antiupalni lijekovi, poput aspirina, se distribuiraju na tržištu u formi
obloženih film-tableta, koje počinju djelovati tek u crijevima. Smatra se da se na
taj način smanjuju neželjena djelovanja na probavni sistem. Slično tome, vjeruje
se da i rektalne forme smanjuju te efekte. Međutim, ako se uzmu u obzir kako
ovi lijekovi djeluju te rezultati iz liječničke prakse, mišljenja da ove forme
NSAID lijekova smanjuju neželjene efekte na probavni sistem su neosnovana.
Uobičajeni metod ublažavanja neželjenih efekata u probavnom sistemu je
sprječavanje proizvodnje kiseline, putem korištenja inhibitora protonske pumpe
npr. omeprazola ili inhibitora prostaglandina - misoprostola. Misoprostol, sam
po sebi, je povezan sa velikim uticajem na probavni sistem (izaziva diareju).
Iako ove metode mogu biti efikasne, dokazano je da su one izuzetno skupe i
teške za primjenu.
Upalne crijevne bolesti
Nesteroidni antiupalni lijekovi se ne bi smjeli koristiti kod pacijenata sa upalnim
crijevnim bolestima (Crohnova bolest i ulcerativni kolitis), zato što oni imaju
osobinu uzrokovanja krvarenja u probavnom sistemu te formiranja ulkusa na
sluznici želuca. Lijekovi poput Advila bi se trebali izbjegavati kod pacijenata sa
upalnim crijevnim bolestima. Umjesto ovih lijekova, preporučljivije je korisiti
lijekove kao što su Tylenol (sadrži acetaminofen) ili lijekove koji
sadrže kodein (on usporava crijevne aktivnosti), te su kao takvi sigurniji za
ublažavanje bolova od NSAID lijekova.
Neželjeni efekti na bubrege
Lijekovi iz ove grupe su povezani sa relativno velikim rizikom od neželjenih
efekata na rad bubrega. Mehanizam neželjenih efekata na bubrege je zbog
promjene u renalnojhemodinamici (protoku krvi), koja je obično regulisana
prostaglandinima, a njih NSAID lijekovi inhibiraju. Prostaglandini normalno
prouzrokuju proširivanje krvnih sudova dovodnih arterija glomerula. Ovo
pomaže u održavanju normalne glomerularnog protoka i brzine filtriranja, što
pokazuje efikasnost bubrežne funkcije. Ukoliko bi se djelovanje prostaglandina
blokirano putem djelovanja NSAID lijekova, došlo bi do slabljenja u
funkcionisanju bubrega. Kod životinja, konji su posebno osjetljivi na ove
neželjene efekte u odnosu na druge domaće životinje.
U uobičajene neželjene efekte koji su povezani sa promjenom u funkcionisanju
bubrega mogu se ubrojati:

 Retencija (zadržavanje) soli i fluida

 Hipertenzija (povišen krvni pritisak)

Ovi lijekovi također mogu prouzrokovati nejednako funkcionisanje bubrega,

naročito u kombinaciji sa drugim nefrotoksičkim supstancama. Naročiti rizik u
radu bubrega mogu imati pacijenti koji istovremeno koriste ACE inhibitore (koji
smanjuju krvni pristisak) i diuretike, pošto se stvara tzv. trostruki negativni
efekt.[8]
Rjeđe se mogu javiti opasniji poremećaji u funkcionisanju bubrega:

 Međućelijski nefritis
 Nefrotički sindrom
 Akutno zakazivanje bubrega
 Akutna tubularna nekroza

Fotoosjetljivost
Fotodermatitis je neželjeni efekt nesteroidnih antiupalnih lijekova koji je često
neprimjećen. Donekle je ironično da antiupalni lijekovi dovode do određenih
vidova upala u kombinaciji sa sunčevom svjetlošću. To se prije svih odnosi na
profene (derivate 2-aril propanske kiseline), ali i drugi NSAID lijekovi imaju
takve karakteristike, kao što je to slučaj sa piroksikamom, diklofenakom i
benzidaminom.
Dok nije povučen iz upotrebe zbog svoje hepato-toksičnosti, Benoksaprofen je
bio antiupalni lijek koji je pokazivao naviše fotoosjetljivosti. Mehanizam
fotoosjetljivosti kod profena je uzrokovan lahkom dekarboksilacijom
karboksilne funkcionalne grupe u molekuli.
Specifične karakteristike apsorpcije svjetlosti različitih hromoforičnih derivata
profena utječu na mehanizam dekarboksilacije. U ovom mehanizmu, ibuprofen
je donekle izuzetak, pošto ima slabu apsorpciju i smatra se slabim
fotoosjetljivim lijekom.
Upotreba u trudnoći
Nije preporučljiva upotreba antiupalnih lijekova tokom trudnoće, pogotovo u
trećoj trećini. Iako se radi o grupi lijekova koji nisu teratogeni (ne uzorkuju
deformacije na fetusu), oni mogu prouzrokovati prerano zatvaranje ductus
arteriosus (kanal između pulmonarne arterije i aorte kod fetusa) i bubrežne
tegobe kod fetusa. Dovode se u vezu sa prijevremenim porođajima.. Međutim,
aspirin se često koristi u trudnoći, zajedno sa heparinom kod trudnica sa
antifosfolipidnim antitijelima.
Nasuprot toga, paracetamol se smatra sigurnim i dobro podnošljivim tokom
trudnoće. Međutim, doze se moraju uzimati kako je propisano od strane
liječnika, zbog rizika od hepato-toksičnosti.
Ostali neželjeni efekti
Ostali uobičajeni neželjeni efekti uključuju: povišen nivo enzima jetre,
glavobolju i vrtoglavicu.
Manje uobičajeni neželjeni efekti su: hiperkalemija, konfuzija, bronhospazm,
osip i druge. Većina ovih lijekova veoma slabo dolazi do centralnog nervnog
sistema. Međutim, djelovanje enzima ciklooksigenaze se snažno osjeti u CNS,
što se čak i pri manjim koncentracijama može manifestirati putem neželjenih
efekata kroz pospanost i vrtoglavicu.
Kako uzimati lijekove NSAR a da ne nadražujete želudac

Nadražaj želučano-crijevnog sustava daleko je najčešći (a često i najteži)

problem koji donosi uzimanje NSAR-a. Ipak, ako protiv artritisa uzimate
NSAR, možete poduzeti nekoliko mjera opreza kako biste se osigurali da nećete
nadražiti želudac:
1. Lijek popijte s čašom vode uz obrok.
2. Nemojte odmah leći nakon što ste uzeli lijek; pričekajte barem 15 do 30
minuta.
3. Ograničite unos alkohola na najmanju moguću mjeru, budući da uzimanje
NSAR-a uz mnogo alkohola povećava izglede za nadražaj želučano-
crijevnog sustava.
4. Pitajte svojeg liječnika o mogućnosti uvođenja slobodnih dana što se tiče
uzimanja lijekova. Nekoliko dana stanke nakon nekoliko dana uzimanja
NSAR-a može želucu dati malo vremena da se zaliječi. Ako bolovi i upala
postanu prejaki, može se u razdoblju bez NSAR-a pribjeći zamjeni u
obliku paracetamola.
5. Savjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što počnete uzimati različite
vrste NSAR-a zajedno, čak i ako namjeravate uzimati te lijekove u niskim
dozama. Kombiniranje različitih lijekova NSAR osobito u dozama koje
djeluju protuupalno - može uvelike povećati rizik od nadražaja želuca.
6. Ako povremeno uzimate aspirin, vrste koje sadržavaju sredstva za
smanjivanje želučane kiseline - kao što su »puferirani« aspirini - mogu
smanjiti nadraživanje želuca, iako nakon duljeg uzimanja oni ne moraju
biti blaži za želudac. Enterički obložen aspirin može također pomoći.

Posebna obloga sprečava da se aspirin otopi u želucu; umjesto toga, on se otapa

u tankome crijevu. Ipak, nedostatak tog oblika NSAR-a jest što ćete zbog obloge
morati dulje čekati kako biste osjetili olakšanje bolova.
Zaključak

Lijekovi NSAR sprečavaju stvaranje kemikalija koje potiču bolove, a zovu se

prostaglandini. Oni potiskuju djelovanje »loših« prostaglandina blokirajući
enzim koji se zove ciklooksigenaza (COX) 2.
No, nažalost, osim što blokiraju COX-2, standardni NSAR-i blokiraju i enzim
COX-l, koji proizvodi "dobre" prostaglandine koji štite unutarnju stijenku želuca
i ostalih dijelova želučano-crijevnog sustava obnavljajući njihovu sluznicu. Bez
tog sloja sluznice, želučano-crijevni sustav može se oštetiti uvijek prisutnim
kiselim i nagrizajućim probavnim sokovima. Ne iznenađuje da će NSAR-i koji
se koriste u velikim dozama, zbog čega se i mogu dobiti samo na recept,
vjerojatnije uzrokovati probleme od onih koji se mogu nabaviti bez recepta.
Ako imate povećani rizilk od razvoja želučano-crijevnih komplikacija, možda
biste trebali probati kombinaciju diklofenaka i misoprostola. Taj lijek udružuje
diklofenak NSAR s mizoprostolom, umjetnim prostaglandinima koji pomažu
zaštititi želučano-crijevni sustav.
Uz to što NSAR-i pomažu smiriti bolove i upalu, oni mogu uzrokovati i velike
želučano-crijevne probleme, uključujući čireve i obilno krvarenje.
NSAR-i su jedna od najomiljenijih vrsta lijekova, a većina osoba koje ih
uzimaju nemaju nikakvih težih komplikacija.

Odaberite pravi NSAR

Svi lijekovi NSAR djeluju u osnovi na isti način pa se može očekiva da će
pacijenti imati koristi bez obzira na to koji NSAR uzimali. No. pacijenti koji
boluju od artritisa na NSAR-e reagiraju individualn vrlo često, pacijentima koji
ne zamjećuju poboljšanja od uziman jednog NSAR-a bit će sasvim dobro kada
počnu uzimati neki drugi.
Katkad pacijenti moraju iskušati nekoliko različitih NSAR-a prije nego što
pronađu pravi, a to znači pronaći onaj lijek koji je ujedno. učinkovit i ne
uzrokuje nuspojave. Opće je pravilo da će se, ako vam neki NSAR bude
djelovao, to vidjeti unutar sedam do 14 dana.
Američki fakultet za reumatologiju preporučuje da bi pacijenti koji boluju od
osteoartritisa trebali izbjegavati indometacin, budući da su neka istraživanja
navela na zaključak da dulja upotreba tog NSAR-a može ubrzati propadanje
hrskavice. U UK-u se taj lijek obično izbjegava, a umjesto njega upotrebljava se
ibuprofen koji nosi manji rizik od želučano-crijevnih problema.

Literatura
http://perpetuum-lab.com.hr/wiki/plab_wiki/interna-medicina/nesteroidni-
antireumatici-r149/
https://moj-artritis.com/lijekovi/lijekovi-na-recept/60-admin
http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-za-pacijente/lijekovi/lijekovi-u-
slobodnoj-prodaji/analgetici-i-protuupalni-lijekovi
Knjiga : Farmakologija, Vladislav V. Varagić, Milenko P. Milosević