UNIVERZITET U TUZLI

FARMACEUTSKI FAKULTET

Tema: CELEKOKSIB
Predmet: Dizajniranje sinteze bioloki aktivnih materija
SEMINARSKI RAD

Tuzla, 28.11.2015

Amer Sarajli

SADRAJ
UVOD.........................................................................................................................................1
1.

2.

NESTEROIDNI ANTIREUMATSKI LIJEKOVI...............................................................1

1.1.

Mehanizam djelovanja nesteroidnih antireumatika......................................................2

1.2.

Koksibi.........................................................................................................................4

1.3.

Kako uzimati lijekove NSAR a da ne nadraite eludac.............................................4

CELEKOKSIB....................................................................................................................5
2.1.

Celekoksib farmakokinetika i farmakodinamika......................................................6

2.2.

Uinkovitost celekoksiba.............................................................................................7

2.3.

Nuspojave celekoksiba.................................................................................................7

2.4.

Sinteza celekoksiba......................................................................................................9

ZAKLJUAK...........................................................................................................................11
LITERATURA..........................................................................................................................12

UVOD
1. NESTEROIDNI ANTIREUMATSKI LIJEKOVI
Reumatske bolesti uzrokuju pojavu koja je vrlo esta i uobiajena kod brojnih bolesti a naziva
se upala (eng. inflamation). Upala je reakcija tkiva na oteenje ili nadraaj koji moe biti
mehaniki, hemijski, radioloki, mikrobioloki i imunoloki i dr.

Nesteroidni antireumatici (NSAR) su lijekovi razliitih hemijskih grupa koji imaju analgetski,
protuupalni i antipiretski uinak. Radi se o najpropisivanojoj klasi lijekova uope, a u
klinikoj se praksi uspjeno koriste ve vie od 50 godina. NSAR su pogodni lijekovi za
lijeenje boli, jer su, uz neupitnu uinkovitost, relativno jeftini i dolaze u razliitim jainama i
oblicima - peroralno, parenteralno, topiki, rektalno. ine najbrojniju grupu lijekova sa oko
pedesetak preparata.

Prema ljestvici lijeenja boli Svjetske zdravstvene organizacije (engl. skr. WHO), kao i kroz
smjernice strunih drutava promovira se tro-stupanjska ljestvica analgezije u kojoj je prvi
lijek izbora za blagu do umjerenu bol paracetamol. Ta je ljestvica prvotno bila osmiljena za
bolesnike s malignom boli, a kasnije prihvaena i u drugim indikacijama. Meutim, za bol
blage do umjerene jaine bilo kojeg uzroka, ukljuivo i bol miino-kotanog podrijetla u
praksi su prvi lijekovi izbora NSAR. Istraivanja su pokazala da su NSAR superiorniji u
odnosu na paracetamol. Tako su se u sistematskim pregledu lijeenja bolesnika s
osteoartritisom (OA), kao najee zglobne bolesti, NSAR pokazali uinkovitiji nego
paracetamol u smislu boljeg klinikog odgovora (RR 1,24; 95% CI 0,10 do 1,41), kao i broja
pacijenata koji su preferirali NSAR u odnosu na paracetamol (RR 2,46; 95% CI 1,50 do 4,12).
Veliko istraivanje provedeno u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA), OA i
fribromijalgijom (n=1799) je pokazalo da svega 14% njih preferira paracetamol u odnosu na
NSAR, dok je ak 60% preferiralo NSAR.
1

Osim analgetskog i antipiretskog uinka, NSAR u viim dozama imaju i protuupalni uinak,
koji dolazi do izraaja u upalnim reumatskim bolestima. U bolesnika s aktivnim RA koji nisu
uzimali glukokortikoide i druge protuupalne lijekove NSAR su pokazali superiornost prema
placebu ve nakon 1-2 sedmice primjene, a slini su rezultati naeni i u bolesnika s
ankilozantnim spondilitisom (AS) . Mora se imati na umu da osteoartritis, kao neupalna
reumatska bolest u svojoj patogenetskoj osnovi sadri elemente upale, a ponekad bolesnici
doivljavaju i pojaanje simptoma, s izraenom upalnom komponentnom (tzv. evolutivna faza
bolesti), kad su NSAR posebno dobra terapijska opcija. Stoga, sadanja je klinika praksa
takva da velika veina bolesnika u indikacijama OA, RA i AS uzima NSAR.

1.1.

Mehanizam djelovanja nesteroidnih antireumatika

Antiinflamatorno djelovanje nesteroidnih antireumatika (NSAR) temelji se na blokadi

ciklooksigenaze, kljunog enzima u sintezi prostaglandina. Postoje dvije ciklooksigenaze
ciklooksigenaza -1 (COX-1) i ciklooksigenaza-2 (COX-2).

Ciklooksigenaza-1 sintetie prostaglandine koji su potrebni za normalne fizioloke funkcije

organizma, dok ciklooksigenaza-2 (COX-2) normalno nije prisutna u organizmu, ali se javlja
pri upalnim procesima i uestvuje u sintezi patolokih prostaglandina koji podstiu i
pojaavaju upalu. Stoga je oito da emo blokadom COX-2 zaustaviti upale.

Problem je u tome da veina NSAR blokira i COX-1, a ne samo COX-2 to znai da takvi
lijekovi blokiraju sintezu svih prostaglandina i normalne fizioloke funkcije, a takoe
ostavljaju eludac bez zatite pa se javlja nuspojava bola i krvarenja u elucu. Samo jedna
grupa NSAR blokira samo COX-2, a to su koksibi, pa stoga njih zovemo selektivni COX-2
inhibitori, dok su svi ostali neselektivni NSAR.

Sl.1 Prikaz COX-1 i COX-2 enzima, njihovo djelovanje

Ukupno gledajui NSAR imaju sljedee efekte:

antiinflamatorno
antireumatsko
antipiretsko (sniavaju-normalizuju povienu tjelesnu temperaturu)
analgetsko (ublaavaju bolove)

Po hemijskoj strukturi NSAR djelimo na :

1. derivate siretne kiseline i srodna jedinjenja diklofenak, sulindak, alklofenak,
indometacin, acemetacin, tolmetin, lonazolak i dr.
2. oksikame piroksikam, meloksikam, tenoksikam, lornoksikam i droksikam
3. fenamate mefenaminska, tolfenaminska, flufenaminska i meklofenaminska kiselina
4. derivate propionske kiseline ibuprofen, ketoprofen, naproksen, fenoprofen, flurbiprofen,

tiaprofenska kiselina, alminoprofen i dr;

5. koksibe rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib

1.2.

Koksibi

Koksibi (rofekoksib, celekoksib, valdekoksib i parekoksib) su novija grupa lijekova koji

selektivno i snano blokiraju samo COX-2 te su stoga sigurniji za pacijente sa eluanim
ulkusom. Mnogo preparata NSAR dolazi u obliku epia. To je zato to se na taj nain
smanjuju nuspojave u elucu, a takoe, jetra se titi od loeg djelovanja te produen je i
poboljan efekat.

Koriste se za ublaavanje bolova kod reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. Meutim,

predstavljaju znatnu opasnost za kardiovaskularni sistem, a osim toga, dosta su skuplji u
odnosu

na

ostale

NSAR.

U septembru 2004. godine, rofekoksib je iznenada povuen sa trita. Naime, due vrijeme se
sumnjalo da rofekoksib moe poveati rizik kardiovaskularnih bolesti poput infarkta srca.

Koksibi nisu preporuljivi za osobe koje imaju problema sa srcem i kardiovaskularnim

sistemom uopte. Ali, za mlae osobe zdravog srca i krvnih sudova koji zbog eludanih
ulkusnih nuspojava ili bolesti ne mogu koristiti obine NSAR-ove koksibi jesu dobra opcija.

1.3.

Kako uzimati lijekove NSAR a da ne nadraite eludac

Nadraaj eluano-crijevnog sustava daleko je najei (a esto i najtei) problem koji donosi
uzimanje NSAR-a. Ipak, ako protiv artritisa uzimate NSAR, moete poduzeti nekoliko mjera
opreza kako biste se osigurali da neete nadraiti eludac:

1.

Lijek popijte s aom vode uz obrok.

2.

Nemojte odmah lei nakon to ste uzeli lijek; priekajte barem 15 do 30 minuta.

3.

Ograniite unos alkohola na najmanju moguu mjeru, budui da uzimanje NSAR-a uz

mnogo alkohola poveava izglede za nadraaj eluano-crijevnog sustava.

4.

Pitajte svojeg lijenika o mogunosti uvoenja slobodnih dana to se tie uzimanja

lijekova. Nekoliko dana stanke nakon nekoliko dana uzimanja NSAR-a moe elucu dati
malo vremena da se zalijei. Ako bolovi i upala postanu prejaki, moe se u razdoblju bez
NSAR-a pribjei zamjeni u obliku paracetamola.

5.

Savjetujte se sa svojim lijenikom prije nego to ponete uzimati razliite vrste

NSAR-a zajedno, ak i ako namjeravate uzimati te lijekove u niskim dozama.
Kombiniranje razliitih lijekova NSAR osobito u dozama koje djeluju protuupalno - moe
uvelike poveati rizik od nadraaja eluca.

6.

Ako povremeno uzimate aspirin, vrste koje sadravaju sredstva za smanjivanje

eluane kiseline - kao to su puferirani aspirini - mogu smanjiti nadraivanje eluca,
iako nakon duljeg uzimanja oni ne moraju biti blai za eludac. Enteriki obloen aspirin
moe takoer pomoi.

Posebna obloga spreava da se aspirin otopi u elucu; umjesto toga, on se otapa u tankome
crijevu. Ipak, nedostatak tog oblika NSAR-a jest to ete zbog obloge morati dulje ekati
kako biste osjetili olakanje bolova.

2. CELEKOKSIB
Celekoksib je nesteroidni antireumatik (NSAR) i prvi selektivni inhibitor ciklooksigenaze 2
(COX-2) koji je uveden u kliniku praksu, uope, pa, uz veliki broj rezultata klinikih studija,
s njim postoji i najvee iskustvo u klinikoj praksi. COX-2 selektivni inhibitor je
forma nesteroidnog

antiinflamatornog

leka (NSAID)

koji

direktno

deluju

na COX-

2, enzim koji je odgovoran za inflamaciju i bol.

Selektivna inhibicija COX-2 enzima redukuje rizik pojave peptine ulceracije. To je glavna
karakteristika celekoksiba, rofekoksiba i drugih lanova ove klase lekova (nesteroidnih
antireumatskih lijekova)

2.1.

Celekoksib farmakokinetika i farmakodinamika

Celekoksib se nakon peroralne primjene dobro apsorbira te postie vrnu plazmatsku

koncentraciju nakon 2-3 sata. Uzimanje lijeka s jelom, osobito obroka s visokim udjelom
masti, produava vrijeme apsorpcije lijeka za otprilike 1 sat. Poluvrijeme eliminacije lijeka je
8-12 sati, a koncentracija u krvi u stanju dinamike ravnotee se postie tijekom petodnevnog
lijeenja.
Pri terapijskim koncentracijama vezanje lijeka na proteine plazme je oko 97%.

Izvorna tvar djeluje farmakoloki, dok glavni metaboliti pronaeni u krvotoku nemaju
zamijeenu COX-1 ili COX-2 aktivnost. Celekoksib se metabolizira putem citohroma P450
2C9, a manje od 1% doze izluuje se nepromijenjeno urinom.

Celekoksib se primjenjuje u rasponu terapijskih doza od 200 do 400 mg dnevno. U navedenim

dozama lijek u zdravih dobrovoljaca nije doveo do statistiki znaajne inhibicije COX-1
(procijenjena na osnovi ex vivo inhibicije stvaranja tromboksana B2 [TxB2]). U zdravih
ispitanika, koji su u ispitivanjima s viestrukim doziranjem dobivali 600 mg celekoksiba
dvaput na dan (tri puta vie od najvie preporuene doze), celekoksib nije djelovao na
agregaciju trombocita i vrijeme krvarenja u usporedbi s placebom.

2.2.

Uinkovitost celekoksiba

Proveden je vei broj klinikih istraivanja koja su potvrdila djelotvornost i sigurnost

primjene ovog lijeka u bolesnika s OA (28 randomiziranih, dvostruko-slijepih, kontroliranih
multicentrinih studija, trajanja 1-52 tjedna), s RA ( 5 randomiziranih, kontroliranih,
multicentrinih studija, s nacrtom ne-inferiornosti prema naproksenu, diklofenaku,
meloksikamu, nabumetonu ili biljnom pripravku (SKI306X) s analgetskim i antiartritikim
uinkom), te u bolesnika s AS (4 randomizirane, dvostruko-slijepe studije, trajanja 6-12
tjedana, s produetkom jedne u otvorenoj varijanti, trajanja 2 godine).
Ukupno, u randomiziranim kontroliranim studijama celekoksib je u preporuenim dozama od
200 mg i 400 mg dnevno ublaio bol unutar 24 sata od primjene lijeka, te je pokazao znaajno
viu uinkovitost od placeba, bio je barem jednako uinkovit ili uinkovitiji u odnosu na
paracetamol, a imao je usporedivu uinkovitost u odnosu na neselektivne ili COX-2
selektivne NSAR. Kontinuirana primjena NSAR (celekoksib ili drugi NSAR) usporeena s
intermitentnom primjenom (na zahtjev) u smislu evaluacije radiolokih promjena pokazala da
je kontinuirana primjena celekoksiba (prosjena doza 243 mg/dan; n=111) ili drugog NSAR
(u produetku studije), nakon 2 godine, bila povezana s usporenjem progresije radiolokih
promjena na kraljenici).

2.3.

Nuspojave celekoksiba

Iako, kao i drugi lijekovi, mogu uzrokovati razliite nuspojave.

Celekoksib, openito, ima dobru podnoljivost, s blagim do umjerenim tegobama od strane
gastro-intestinalnog trakta, koje su i najee nuspojave.
U meta-analizama i velikim studijama sigurnosti, incidencija kompliciranih ulkusa gornjeg
dijela GI trakta je uz primjenu celekoksiba u preporuenim dozama bila znaajno nia nego
uz primjenu neselektivnih NSAR i slina je onoj paracetamola i drugih COX-2 selektivnih
inhibitora. Istovremena primjena celekoksiba s niskom kardioprotektivnom dozom
acetilsalicilne kiseline najvjerojatnije ponitava povoljan uinak celekoksiba na GI trakt.

Iako je jedna studija prevencije polipa pokazala povieni KV rizik uz primjenu celekoksiba u
dnevnoj dozi od 400mg i 800 mg, to je bilo statistiki znaajno samo za bolesnike s
prethodnom aterosklerotskom boleu, dok druge studije nisu nale nikakvu razliku u KV
riziku izmeu celekoksiba i placeba ili neselektivnog NSAR, a meta-analize i analize iz baza
podataka su glede toga nekonzistentne.

Openito se moe zakljuiti da je u preporuenim dozama rizik za trombotine

kardiovaskularne dogaaje, renovaskularne i druge tetne dogaaje slian onome veine
NSAR.

Da bi se minimizirao rizik, najvise onaj u vezi kardiovaskularnog sistema, celekoksib se, kao i
drugi COX-2 selektivni ali i neselektivni NSAR, treba uzimati u najmanjoj jo uinkovitoj
dozi, u to kraem vremenskom razdoblju, a nakon paljive evaluacije pojedinog bolesnika.
Uobiajena preporuena dnevna doza je 200 mg jedanput na dan ili u dvije podijeljene doze.
8

U bolesnika kojima simptomi nisu dovoljno ublaeni, moe se doza poveati na 200 mg
dvaput na dan. Najvia preporuena doza za sve indikacije je 400 mg dnevno.

Sl.2. Grafiki prikaz potencijalnih nuspojava od strane NSAR

2.4.

Sinteza celekoksiba

Kao to je prrikazano na shemi, dion smo dobili Claisen-ovom kondenzacijom 4metilacetofenona sa etil-trifluoroacetatom u prisustvu NaOMe u metanolu. Diarilpirazol
formacija iz kondenzacije diona i 4-sulfonamidofenilhidrazin hidrohlorida daje celekoksib.
Ovaj hlorofenilpirazolil je bio potentan, selektivan i efikasan meutim njego zadravanje u
plazmi bilo je dugo pa je atom hlora zamijenjen metilnom grupom koja puno bre oksidira i
na taj nain se bre metabolizira i njegovo zadravanje u plazmi je skraeno.

10

3D struktura celekoksiba

11

ZAKLJUAK
Sve navedeno daje sigurnost da je lijek dobro prouen kako u smislu uinkovitosti tako i
eventualnih nuspojava koje i nadalje treba paljivo pratiti kao i kod primjene drugih
nesteroidnih antireumatika. Lijek je registriran u brojnim zemljama ukljuivo i drave
Europske unije (EU). Dakle, celekoksib ima dokazanu uinkovitost, a manji rizik za
gastrointestinalne nuspojave u odnosu na tradicionalne NSAR, pa kombinacija tih obiljeja
predstavlja napredak u izboru terapijskih opcija za lijeenje bolesnika s OA, RA i AS

LITERATURA:
12

1. http://www.plivamed.net/aktualno/clanak/9666/Celekoksib-nesteroidni-antireumatikselektivni-COX-2-inhibitor.html 28.11.2015.
2. http://farmaceuti.com/tekstovi/farmakologija-2/nesteroidni-antireumatici-nsail/ 28.11.
2015.
3. https://sh.wikipedia.org/wiki/Celekoksib 28.11.2015.
4. http://www.plivazdravlje.hr/aktualno/clanak/9792/Nesteroidni-antireumatici-lijekovikoje-olako-uzimamo.html 28.11.2015.
5. https://www.google.ba/search?
q=antireumatici&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwjPqTC2cXJAhUG6RQKHetVBFQQ_AUIBygB&biw=1280&bih=709#tbm=isch&tbs=ri
mg
%3ACYtHeLuMiCB6IjgCYSGlECvlcgwKlaF6in0zTfK8yDB_1qwFdrdFuFw4eGZoT
W_1DOo46QTpR7VuqoJOjkUluCOe7KCoSCQJhIaUQKVyEQnnCRV4W4RDKhIJDAqVoXqKfTMRX7qdFFeqzTUqEglN8rzIMHrARF5_1BvI_1nmE0SoSCV2t0W4XDh4ZEXW3eQkfjntRKhIJmhNb8M6hXTgRdbd
5CR-Oe1EqEglBOlHtW6qgkxEVc0CA9ORK5ioSCaORSW4I57soEd8NIuHgYsP&q=mechanism%20of%20celecoxib&imgrc=o5FJbgjnuyhYMM%3A
05.12.2015.
6. http://www.plivazdravlje.hr/aktualno/clanak/9792/Nesteroidni-antireumatici-lijekovikoje-olako-uzimamo.html 05.12.2015.

13