SEMINARSKI RAD

VAZODILATORI
Farmakologija sa toksikologijom
Sadraj:

1. UVOD ..................................................................................................................................... 4
2. LIJEKOVI PROTIV ANGINE PEKTORIS...................................................................................... 5
2.1 Funkcija vaskularnog endotela ...................................................................................... 6
3. ORGANSKI NITRATI I NITRITI ................................................................................................. 7
3.1 Farmakokinetika ............................................................................................................ 8
3.2 Mehanizam vazodilatornog djelovanja ............................................................................... 8
3.3 Razvoj tolerancije ................................................................................................................ 9
3.4 Nikorandil ............................................................................................................................ 9
3.5 Methemoglobinemija .......................................................................................................... 9
3.6 Namjerno izazivanje methemoglobinemije ........................................................................ 9
3.7 Mehanizam djelovanja u otklanjanju bola kod angine pektoris ....................................... 10
3.8 Kontraindikacije................................................................................................................. 11
4. ZAMJENE ZA NITROGLICEROL ............................................................................................. 12
4.1 Dipiridamol,karbokromen,prenilamin,heksobendin. ........................................................ 12
4.2 Molsidomin ....................................................................................................................... 12
4.3 Dipiridamolski test ............................................................................................................ 12
5. ADRENERGIKI BETA- BLOKATORI ...................................................................................... 12
5.1 Nain primjene i doziranje .......................................................................................... 13
6. KALCIJUMSKI ANTAGONISTI ................................................................................................ 13
6.1 Arterijska hipertenzija ................................................................................................. 18
6.2 Srane aritmije .................................................................................................................. 18
6.3 Celebralni vazospazam ...................................................................................................... 18
6.4 Neeljeni efekti.................................................................................................................. 18
6.5 Kontraindikacije................................................................................................................. 19
6.6 Kombinovanje sa drugim lijekovima ................................................................................. 19
7. KOMBINOVANA PRIMJENA ORGANSKIH NITRATA, KALCIJUMSKIH ANTAGONISTA I BETA-
BLOKATORA U TERAPIJI ANGINE PEKTORIS ................................................................................ 20
8. UTICAJ ANTIANGINOZNIH LIJEKOVA NA TOLERANCIJU FIZIKE AKTIVNOSTI ..................... 21
8.1 Organski nitrati .................................................................................................................. 21
8.2 Beta-blokatori.................................................................................................................... 21
8.3 Kalcijumski antagonisti ...................................................................................................... 22
8.4 Kombinovana primjena antianginoznih lijekova ............................................................... 22

2
9. KLINIKO ISPITIVANJE NOVIH LIJEKOVA PROTIV ANGINE PEKTORIS .................................. 22
9.1 Broj napada, ili koliinaupotrijebljenog nitroglicerola ...................................................... 23
9.2 EKG promjene u toku fizikog napora ............................................................................... 23
9.3 Test tolerancije fizikog optereenja ................................................................................ 23
10. LIJEKOVI U TERAPIJI PERIFERNIH VASKULARNIH OBOLJENJA ............................................... 23
10.1 Arherosclerosis obliterans............................................................................................... 23
11. LIJEKOVI U TERAPIJI POREMEAJA CEREBRALNOG KRVOTOKA ............................................ 24
11.1 Nimodipin ........................................................................................................................ 25
11.2 Hidrirani alkaloidi iz rane glavice ................................................................................... 25
12. AZOTNI OKSID........................................................................................................................ 25
12.1 Sinteza i inaktivacija azotnog oksida ............................................................................... 26
12.2 Dejstva azotnog oksida.................................................................................................... 26
13. SILDENAFIL ............................................................................................................................ 29
14. Zakljuak ................................................................................................................................ 30
15. Literatura ............................................................................................................................... 31

3
 1. UVOD

Vazodilatatori se mogu svesti u tri farmakoterapijska poglavlja :

lijekovi protiv angine pektoris (koronarni dilatatori) ,

lijekovi koji se koriste u terapiji perifernih vaskularnih oboljenja , i
lijekovi koji se koriste u terapiji poremeaja cerebralnog krvotoka.

Svi ovi lijekovi su opti vazodilatatori, ali se samo koriste u terapiji vaskularnih
poremeaja u odreenim regijama.

Hipertenzija je, prije svega, bolest arteriola, pa su za terapiju hipertenzije poeljni

lijekovi koji preteno djeluju na ove krvne sudove. U ovom poglavlju, meutim, opisani
su lijekovi koji djeluju na oboljenja veih krvnih sudova, prvenstveno arterija.

Od djestva lijekova se ne moe oekivati iezavanje patoanatomskih promjena u

arterijama , niti poboljanje kolateralne cirkulacije u veem stepenu nego to to ini ve
prisutna ishemija sama po sebi.

4
 2. LIJEKOVI PROTIV ANGINE PEKTORIS

Uznapredovala arterioskleroza ili druga okluzivna oboljenja koronarnih arterija

oteavaju snadbjevanje miokarda kiseonikom. To moe prouzrokovati disproporciju
izmeu poveanih potreba miokarda za kiseonikom i propusne mogunosti koronarnih
arterija. Usljed toga nastaje ishemija miokarda , koju prati bol sa posebnim
karakteristikama (angina pektoris).

U terapiji angine pektoris koriste se sljedei lijekovi :

organski nitrati ( nitroglicerol i dr. ) ,

adrenergiki beta- blokatori (propranol i dr.), i
kalcijumski antagonisti ( verapamil i dr. ).

Svi ovi lijekovi otklanjaju jedan jedini simptom angine pektoris bol.Meutim, klinika
farmakologija ove bolesti podrazumjeva jo i lijeenje arterioskleroze, pratee
hipertenzije, gojaznosti, anemije, kao i otklanjanje emocionalnih faktori koji favorizuju
pojavu napada angine pektoris .

Prikaz svih terapijskih postupaka u angini pektoris

MEDIKAMENTOZNO LIJEENJE :
-adrenergiki beta-blokatori,
-organski nitrati,
-Ca-antagonisti.

LIJEENJE POTENCIRAJUIH FAKTORA, kao to su :

-hipertenzija,
-anemija,
-hipertireoidizam,
-zastojna srana insuficijencija.

SMANJENJE FAKTORA RIZIKA ZA ARTERIOSKLEROZU :

-prestanak puenja ,
-racionalna ishrana,
-umjereno fiziko optereenje.

HIRURKO PREMOENJE KORONARNIH ARTERIJA

Tabela 1. Prikaz svih terapijskih postupaka u angini pektoris

5
 2.1 Funkcija vaskularnog endotela

Da bi se razumjelo terapijsko djelovanje organskih nitrata, neophodno je poznavanje

najnovijih saznanja o funkciji vaskularnog endotela.

Vaskularni endotel pokriva unutranje povrine arterija , arteriola, vena i venula , i

sastoji se od jednog sloja endotelnih elija . Dugo se razmatralo da je endotel samo
pasivna barijera izmeu krvi i okolnih tkiva . U toku proteklih deset godina dolo se do
saznanja da je vaskularni endotel vaan metaboliki i endokrini organ koji ima
prvorazrednu ulogu u regulaciji tonusa krvnih sudova i u odravanju hemostaze.

U vaskularnom endotelu odvija se itav niz fiziolokih procesa, kao to su :

preuzimanje bioloki aktivnih supstanci iz cirkulacije, na primjer, noradrenalina

i serotonina;
sinteza supstanci koje djeluju vazodilatatorno, kao to su prostaciklin ,
endotelni faktor relaksacije ( koji je identian sa azotnim oksidom , NO),
endotelni hiperpolarizujui faktor, adenozin;
sinteza supstanci koje djeluju vazokonstriktorno endotelini, leukotrijeni,
tromboksan A2;
aktivacija vazoaktivnih prekursora (angiotenzin I );
modifikovanje propustljivosti krvnog suda, kao i
modifikovanje aktivnosti trombocita.

Od vazoaktivnih supstanci endotelnog porijekla, za regulaciju tonusa krvnih sudova

najvaniji su prostaklicin, endotelni faktor relaksacije ( u stvari, azotni oksid ) i
endotelini ( endotelni kontraktilni faktori).

Pod fiziolokim uslovima dominantnu ulogu ima relaksantna uloga endotela.Meutim,

pod patolokim uslovima , kako akutnim- hipoksija, reperfuziono oteenje, tako i
hroninim-hipertenzija, arterioskleroza, cerebralni vazospazam, starenje, dijabetes,
aktiviraju se sve funkcije endotela od kojih zavisi vazokonstrikcija.

U patolokim stanjima , dakle, oslobaaju se iz endotela bioloki aktivne supstance koje

prouzrokuju vazokonstrikciju i povisenje arterijskog krvnog pritiska.
Organski nitrati u organizmu oslobaaju azotni oksid i time favorizuju nastajanje
vazodilatacije.

6
 3. ORGANSKI NITRATI I NITRITI

Najznaajniji predstavnici ove grupe lijekova su organski nitrati :

nitroglicerol,
izosorbid-dinitrat,
izosorbid-mononitrat i
pentaeritritil-tetranitrat.

Od nitrita se koriste :

natrijum-nitrit i
pentanol-nitrit

Nitroglicerol je daleko najvaniji meu ovim lijekovima.Zato je ovde izloena njegova

farmakologija , dok su ostali lijekovi uporeeni s njim .

Hemijski sastav dva tipina predstavnika predstavljen je na slici:

Slika 1 - Nitroglicerol i izosorbid dinitrat

Po svojim fizikim karakteristikama, organski nitrati i nitriti variraju od vrlo lakih

isparljivih tenosti , preko umjereno isparljivih tenosti do onih koji se nalaze u vrstom
stanju.Ove njihove karakteristike zahtjevaju posebne uvjete uvanja gotovih preparata.

7
 3.1 Farmakokinetika

Biotransformacija organskih nitrata odigrava se pod dejstvom glutationnitratne

reduktaze.Pod dejstvom ovog enzima liposolubilni organski nitrati se pretvaraju u
hidrosolubilne denitrirane metabolite jo i prilikom prvog prolaza kroz jetru.To je
razlog to dejstvo organskih nitrata kratko traje, a njihova bioloka raspoloivost je vrlo
mala.

Vjerovatno je da se denitracija organskih nitrata, bar jednim dijelom, vri u elijama

glatkih miia. Poslije perlingvalne aplikacije dejstvo nitroglicerola nastupa ve poslije
jednog minuta, ali traje svega 30 minuta do jedan as.Slinu metaboliku sudbinu i
farmakoloke efekte imaju i ostali nitrati ako se u malim dozama aplikuju perlingvalno.

Oralna aplikacija malih doza nitroglicerola i drugih organskih nitrata, zbog brzog
razgraivanja, prouzrokuje slabe i terapijski nepouzdane efekte.Primjena veih doza
izosorbid-dinitrata i pentaeritritil-tetranitrata prouzrokuje vazodilataciju koja traje oko
etiri asa, pa i vie. Razlog za to je mogunost da se veim dozama nitrata prouzrokuje
saturacija kapaciteta jetre za denitraciju intaktnog molekula. Djelovanje izosorbid-
dinitrata i pentaeritritil-tetranitrata se pouzdanije moe produiti ako se primjene u
obliku farmaceutskih preparata sa spornim oslobaanjem aktivne
supstance.Pripremljeni su i preparati nitroglicerolaza transdermalnu aplikaciju, iz kojih
se aktvina supstanca posebno resorbuje i osigurava produeno djelovanje.Ovakvi
preparati se koriste u profilaktike svrhe.

Bioloko poluvrijeme nepromjenjenih nitrata iznosi svega 2-8 minuta.Denitrirani

metaboliti imaju due bioloko poluvrijeme.Neki od ovih metabolita takoer djeluju
vazodilatorno i sigurno je da doprinose terapijskoj aktivnosti .Jedan od metabolita
izosorbid-dinitrata pripremljen je i kao poseban lijek.Izluivanje denitriranih metabolita
se vri u obliku glukoronida preko bubrega.

3.2 Mehanizam vazodilatornog djelovanja

U glatkomiinim elijama kao i u drugim tkivima vri se denitracija nitroglicerola uz

pomo enzima glutation-s-transferaze.U toku ove reakcije oslobaa se nitritni
jon.Jednim drugim, za sada nepoznatim mehanizmom, iz nitroglicerola se oslobaa
azotni monoksid.Osloboeni NO je mnogo jai vazodilatator nego nitritni jon.Azotni
monoksid aktivira enzim gvanilat-ciklazu ime se poveava koliina cGMP-a, to
predstavlja prvi korak u relaksaciji glatkog miia.Ima nagovjetaja da ovoj relaksaciji
doprinosi prostaklin i hiperpolarizacija.

8
 3.3 Razvoj tolerancije

Prema organskim nitratima i nitritima odigrava se paralelno sa smanjivanjem broja

sulfhidrilnih grupa u tkivima.Tolerancija se moe suzbiti regeneratorom sulfhidrilnih
grupa,kakav je , na primjer, acetilcistein, ali ne u potpunosti.Vjerovatnije je da
tolerancija nastaje u onom trenutku kada iz nitrata prestane da se oslobaa NO.Mogui
razlog za ovaj prestanak je iscrpljenje enzimske ili druge reakcije koja je bitna za
oslobaanje NO iz organskih nitrata.U prilog ovome govori podatak da ne postoji
ukrtena tolerancija izmeu organskih nitrita i supstanci koje oslobaaju endogeni NO.

Organski nitrati slabije djeluju na arteriole nego na velike arterije i vene.Ovo se tumai
manjom sposobnou arteriola da oslobaaju NO iz organskog nitrata.Malo se zna o
procesima koji povezuju vezivanje azotnog oksida za receptor i relaksacije glatkih
miia koja poslije toga nastaje.Nitroglicerol i drugi organski nitrati stimuliu
gvanilatnu ciklazu i na taj nain poveavaju koliinu ciklinog GMP-au glatkim
miiima krvnih sudova, to je praeno relaksacijom .Postoje i podaci koji ukazuju da
bi prostaciklin mogao biti faktor koji povezuje aktivaciju receptora sa relaksacijom
glatkih miia.

3.4 Nikorandil

Je supstanca novog tipa u kojoj je kombinovan mehanizam djelovanja posredstvom

oslobaanja azotnog oksida, s jedne strane i sposobnosti otvaranja kalijumskih kanala, s
druge.Ovo pokazuje da se mehanizmi vazodilatatornog djelovanja mogu znatno
proiriti. Molekularni mehanizam djelovanja organskih nitrata, nitrita i drugih supstanci
koje poveavaju koncentraciju azotnog oksida u elijama glatkog miia.

3.5 Methemoglobinemija

Natrijum nitrit i amil-nitrit preobraaju hemoglobin u methemoglobin.Karakteristika

methemoglobina je da sadri gvoe u feri obliku, pa gubi sposobnost prenoenja
kiseonika. Usljed toga nastaje hipoksija.Korigovanje methemoglobinemije se vri
intravenskim davanjem metilenskog plavila, koje ubrzava preobraanje
methemoglobina u hemoglobin.

3.6 Namjerno izazivanje methemoglobinemije

Vri se u tokuterapije trovanja cijanidima , i to opet primjenom natrijum-nitrita i amil-

nitrita.Cijanidi djeluju toksino inaktiviui citohrom-oksidazu.Nastali methemoglobin

9
se vezuje cijanidom u cijanmethemoglobin, pa na taj nain enzim biva zatien.Iz
cijanmethemoglobina ponovo osloboeni cijanid se pomou natirijum-tio-sulfata
pretvara u tiocijanat, koji se izluuje iz organizma.

Slika 2 - Mehanizam djelovanja organskih nitrata, nitrita i drugih supstanci koje poveavaju
koncentraciju azotnog oksida u elijama glatkog miia.

3.7 Mehanizam djelovanja u otklanjanju bola kod angine

pektoris

Nitroglicerol otklanja bol u napadu angine pektoris time to prouzrokuje vensku

dilataciju i zadravanje krvi na periferiji, ime se smanjuje priliv krvi ka srcu i postie
se rastereenje srca.Ovim se olakava rad srca i otklanja disproporcija izmeu potreba
miokarda za kiseonikom i insuficijentnog koronarnog krvotoka. Kod zdravih osoba ,
kao i na srcu ekperimentanih ivotinja, nitroglicerol prouzrokuje dilataciju koronarnih
krvnih sudova.U ateromatozno promjenjenim krvnim sudovima kao to je to najee
sluaj kod bolesnika sa anginom pektoris, vazodilatacija koronarnih sudova nije
mogua, pa vjerovatno nije bitan faktor u otklanjanju anginoznog bola.Pa ipak,
vazodilatatorno djelovanje glicerola bitno doprinosi otklanjanju napada nekih oblika
angine pektoris u kojima spazam krvnih sudova ima bitnu ulogu.

Nitroglicerol nema direktno dejstvo na kontraktilnost i frekvenciju rada srca.Meutim,

zbog hipotenzije mogua je refleksna tahikardija.Opisani mehanizam pokazuje da i
10
drugi opti vazodilatori, koji djeluju slinim mehanizmom kao nitroglicerol , mogu biti
korisni u otklanjanju bola u napadu angine pektoris.Iskustvo pokazuje da se u toku
terapije hipertenzije zaustavljaju i angiozni napadi , ukoliko su obje ove bolesti bile
udruene.

Endotel krvnih sudova sadri endotelni faktor relaksacije. Dokazano je da je to azotni

oksid, tj. Upravo onaj koji se stvara prilikom djelovanja nitroglicerola. Ovo ukazuje da
bi nitroglicerol mogao nadoknaditi organizmu jedan znaajan faktor koji regulie
vazodilataciju.

Indikcije-jedina indikacija za primjenu nitroglicerola i drugih nitrata je angina pektoris.

Nitroglicerol se koristi u terapiji sva tri oblika angine pektoris,iako vjerovatno djeluje
razliitim mehanizmima. U angini usljed napora nitroglicerol prije svega djeluje
smanjujui optereenje miokarda, a time i potronju kiseonika.

Nitroglicerol se u obliku lingvaleta koristi za zaustavljanje akutnog napada. Za

profilaktiku zatitu od moguih napada bolesti koriste se izosorbid-dinitrat, izosirbid
mononitrat i pantaeritritol - tetranitrat u obliku oralnih preparata sa sporim
oslobaanjem , ili nitroglicerol u obliku masti.

3.8 Kontraindikacije

alergija na organske nitrate

akutni infarkt miokarda
jaka hipotenzija i hipovolemija
konstriktivni perikarditis
hipertrofina opstruktivna kardiomiopatija
aortalna stenoza i mitralna stenoza
cerebralna hemoragija, povean intrakranijalni pritisak, traume glave
teka anemija
glaukom uskog ugla

NEELJENA DEJSTVA

Pulsirajua glavobolja, crvenilo lica, vrtoglavica, posturalna hipotenzija i tahikardija

(paradoksalna bradikardija se moe javiti) su najee neeljene reakcije i obino se
povlae nakon nekoliko dana ne zahtijevajui prekid terapije. Gliceril trinitrat moe
izazvati pogoranje refluksnog ezofagitisa jer reducira tonus donjeg ezofagealnog
sfinktera.

INTERAKCIJA SA DRUGIM LIJECIMA:

Vazodilatatori i acetilcistein produbljuju hipotenzivne efekte gliceril trinitrata. Aspirin

dodatno reducira agregaciju trombocita. Dihidroergotamin: opasnost ispoljavanja

11
dihidroergotaminske toksinosti (periferna ishemija, parestezije, munina, povraanje).
Heparin: istovremena primjena izaziva smanjenje antikoagulantnog efekta heparina.
Kontraindicirana primjena sa sildenafilom (opasnost pojave veoma jake hipotenzije).

4. ZAMJENE ZA NITROGLICEROL

4.1 Dipiridamol,karbokromen,prenilamin,heksobendin.

Dobijeni su sintetskim putem i namjenjeni su terapiji angine pektoris. Sva ova

jedinjenja su vazodilatatori. Meutim njihova terapijska efikasnost je vrlo mala, te ni
pod kojim uslovima ne mogu zamjeniti nitroglicerol. Komercijalni faktori su razlog
popularnosti nekih od ovih preparata.

4.2 Molsidomin
Je novi sintetski vazodilatator koji na koronarne arterije djeluje slabije od nitrata, ali je
efikasan venodilatator, ime svakako doprinosi rastereenju miokarda. Ovaj lijek nije
nitrat, ali i on oslobaa NO u toku svog djelovanja. Za razliku od organskih nitrata,
prema molsidominu se ne stvara tolerancija.Molsidomin se primjenjuje oralno u dozi
od 2 mg i djeluje due od dva sata. Klinika ispitivanja su pokazala da ovaj lijek
poveava toleranciju u testovima radnog optereenja bolesnika sa anginom pektoris i
smanjuje potrebu za uzimanjem nitroglicerola.

4.3 Dipiridamolski test

Najvjerovatnije fenomenom ,,koronarne krae , dipiridamol moe prouzrokovati
tipian napad angine pektoris. Ovaj postupak tzv. Farmakoloke dijagnostike angine
pektoris koristi se u sluajevima kada nije mogue izvesti uobiajene testove fizikog
optereenja u cilju postavljanja dijagnoze. Moe se rei da je dipiridamol proao put od
zamjenika za nitroglicerol , preko antiagregacijskog lijeka, do supstance koja se koristi
u dijagnostike svrhe.

5. ADRENERGIKI BETA- BLOKATORI

Mehanizam djelovanja-Blokiranjem beta receptora u miokardu , ovi lijekovi smanjuju

frekvenciju, a djelomino i kontraktilnost miokarda.Oni , prema tome, blokiraju
djelovanje endogenih ketaholamina.Bolesnici tretirani propranololom mogu da izdre
vei stepen fizikog optereenja prije pojave anginoznog bola.Smanjivanjem
frekvencije sranog rada , beta-blokatori omoguuju racionalnije iskoritavanje
kiseonika dobijenog preko insuficijentnog koronarnog krvotoka.Ukratko, smanjivanjem
frekvencije sranog rada, sniavanjem arterijskog pritiska i smanjivanjem

12
kontraktilnosti miokarda, beta-blokatori smanjuju potronju kiseonika u srcu m to
predstavlja najbitniji mehanizam u njihovom antianginoznom djelovanju.

5.1 Nain primjene i doziranje

Usprkos dokazanoj koristi u mnogim kardiovaskularnim bolestima (hipertenzija,

koronarna bolest, zatajivanje srca) beta- blokatori se ne upotrebljavaju koliko bi trebali
sukladno medicini zasnovanoj na dokazima, primarno zbog slabije podnoljivosti u
odnosu na druge klase lijekova. Mnotvo bolesnika koji su tjelesno aktivni ne moe se
maksimalno aktivirati tijekom terapije beta-blokatorima tako da umor i smanjena radna
sposobnost ograniavaju uporabljivost ove skupine lijekova u fiziki aktivnih bolesnika
mlae i srednje dobi.

Svi beta-blokatori su kontraindicirani u astmi, posebno tekoj. To se odnosi i na beta-1

selektivne blokatore, posebno starije generacije kao to su metoprolol i atenolol jer oni
imaju svega 10-20 puta vei afinitet za beta-1 no za beta-2 receptore. Takoer injenica
da je preko 10% receptora u bronhima subtipa beta-1 takoer ograniava njihovu
selektivnost. Ipak uporaba beta-blokatora e rijetko dovesti do tekog napada astme,
ee e pogorati simptome ve postojee astme pogotovo potencirane infektom ili
poveanom tjelesnom aktivnou. Ponekad e uporaba beta-blokatora u
nedijagnosticiranoj astmi dovesti do kalja i bronhospazma te je tako otkriti. U ovoj
indikaciji visokoselektivni beta-blokatori (bisoprolol i nebivolol) sada imaju prednost
premda ih kod astmatikih bolesnika trebamo iznimno rabiti.

Premda su beta blokatori nezamjenjljivi u lijeenju zatajivanja srca, ipak uvijek trebamo
misliti i na mogunost izazivanja kardijalne dekompenzacije uporabom beta-blokatora u
onih bolesnika (obino u asimptomatskoj fazi zatajivanja srca) kod kojih je srana
aktivnost ovisna o jakoj aktivaciji smpatikusa.

6. KALCIJUMSKI ANTAGONISTI

Blokatori kalcijumovih kanala ili antagonisti kalcijuma su lijekovi koji blokiraju ulazak
jona kalcijuma u eliju kroz kalcijumske kanale. Antagonisti kalcijuma obuhvataju tri
hemijski razliite klase: fenilalkilamine (verapamil), digidropiridine (nifedipin,
amlodipin) i benzotiazepine (dliltiazem). Lijekovi iz svake od navedene tri hemijske
klase vezuju se za alfa1 subjedinicu sranog kalcijumskog kanala L-tipa, ali na

13
razliitim mjestima, stupajui u meusobne alosterike interakcije i interakcije sa
mehanizmom zatvaranja kanala, i kao indirektno spreavaju difuziju jona kalijuma kroz
pore u otvoreni kanal. Veina kalcijumovih antagonista izaziva blokadu kanala zavisnu
od upotrebe.

Osnovno dejstvo kalcijumskih antagonista, kod terapijske primjene, usmjereno je na

srani i glatki mii. Verapamil prije svega djeluje na srce, dok veina dihidropiridina
pokazuju jae dejstvo na glatki mii nego na srce. Diltiazem je, po svom djelovanju u
sredini. Dejstvo na srce kalcijumski anatagonisti mogu izazvati AV blok i usporavanje
rada srca djelovanjem na provodno tkivo, ali se ovo ublaava refleksnim pojaanjem
simpatike aktivnosti koja nastaje usljed njihovog vazodilatatornog dejstva. Na primjer,
nifedipin tipino izaziva refleksnu tahikardiju; diltiazem izaziva samo blage promjene u
broju otkucaja u minutu, ili pak ne mjenja brzinu rada srca, verapamil usporava rad
srca. Anatagonisti kalcijuma takoe imaju negativan inotropni efekat, koji je posljedica
inhibicije spore ulazne struje tokom platoa akcionog potencijala. Uprkos tome, minutni
volumen uglavnom ostaje neizmjenjen ili se poveava zbog smanjenja perifernog
otpora. Verapamil ima najizraenije negativno inotropno dejstvo i zbog toga je
kontraindikovan kod srane insufcijencije, kao i veina drugih blokatora kalcijumovih
kanala.

Slika 3 - Verapamil, diltiazem i nifedipin

14
 Slika 4 - Znaaj kalcijuma za kontrakciju glatkih miia

Kalcijumski antagonsti izazivaju generalizovanu dilataciju arterija i ateriola i tako

sniavaju krvni pritisak, ali nemaju veliki uticaj na vene. Djeluju na sva vaskularna
korita, iako regionalni efekti znaajno variraju kod razliitih lijekova. Izazivaju
koronarnu vazodilataciju i primjenjuju se kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija
(vazospastina angina). Kalcijumski antagonisti oputaju i ostale tipove glatkih miia
ali su ovi efekti od manjeg terapijskog znaaja nego njihovo dejstvo na vaskularni glatki
mii, iako mogu izazvati neeljene efekte.

Blokatori kalcijumskih kanala se primjenjuju kod aritmija (da uspore brzinu rada
komora kod brze atrijalne fibrilacije i da sprijee ponovnu pojavu supraventrikularne
tahikardije), hipertenzije, profilakse angine pectoris.

Antagonisti kalcijuma u klinikoj upotrebi dobro se resorbuju iz gastrointestinalnog

trakta i daju se per os, osim nekih specifinih indikacija, kao to je primjena poslije
subarahnoidne hemoragije, gdje se koriste intravenski preparati. Intezivno se
metaboliu.

Veina neeljenih efekata kalcijumskih antagonista odnosi se na duinu njihovog

farmakolokog djelovanja. Mogu izazvati crvenilo lica i glavobolju, oticanje zglobova,
opstipaciju.

Nifedipin je antagonist kalcijuma sa selektivnim vazodilatatornim dejstvom na arteriole

i arterije. Vazodilatacija je posljedica blokade L-tipa kalcijumskih kanala i smanjenog
influksa jona kalcijuma u vaskularne glatke miie. Antihipertenzivno dejstvo je
posljedica smanjivanja perifernog vaskularnog otpora, a antianginozno dejstvo je
rezultat smanjenja potronje kiseonika u miokardu zbog smanjivanja "afterload-a". Iz
film-tableta, nifedipin se resorbuje brzo i dejstvo nastupa za 1-2 sata, ali traje kratko. Iz
retard film-tableta i retard-kapsula nifedipin se oslobaa postepeno u toku 12 sati, a

15
koncentracija u plazmi je najvia tek posle 6 sati. Bioloka raspoloivost nifedipina je
smanjena metabolizmom pri prvom prolasku kroz jetru. Poluvrijeme eliminacije iz
plazme je oko 4 sata, ali se produava kod primjene retard-oblika.

Indikacije: blaga i umjerena hipertenzija, stabilna angina pektoris, vazospastika angina

pektoris, hipertenzivne krize, Raynaud-ov fenomen. Nifedipin se dozira individualno i
usklauje sa postignutim efektom i eventualnom pojavom neeljenih dejstava. Lijek
treba uzimati poslije obroka, jer se bolje podnosi.

Neeljena dejstva: crvenilo lica, glavobolja, malaksalost, palpitacije, tahikardija,

periferni edemi, peckanje u oima, prolazna hipotenzija su posljedica vazodilatacije.
Alergijske reakcije: groznica, pruritus, dermatitis su vrlo rijetke. Vrlo rijetki su
poremeaji nekih laboratorijskih nalaza: trombocitopenija, leukopenija, anemija, porast
transaminaza. CPK i LDH, kao i prolazno povienje uree i kreatinina. Neeljena dejstva
koja su posljedica vazodilatacije se mogu ublaiti ako se doza smanji ili kad se nifedipin
kombinuje sa beta blokatorom.

Amlodipin je antagonist kalcijuma dihidropiridinske strukture druge generacije.

Spreava transmembranski influks jona kalcijuma u srani mii, vaskularne i druge
glatke miie kroz kalcijumske kanale 1-tipa. Antihipertenzivno dejstvo je posljedica
relaksacije arteriola i arterija i sniavanja perifernog vaskularnog otpora. Ublaavanje
ishemijskih tegoba moe nastupiti iz dva razloga:

vazodilatacije arteriola i smanjenja ukupnog perifernog otpora, a usljed odsustva

refleksne tahikardije, nastaje rastereenje srca koje smanjuje potronju
kiseonika i potrebe sranog miia za energijom.
vazodilatacije glavnih koronarnih arterija i arteriola u ishemijskim i zdravim
dijelovima srca; koja poveava dopremu kiseonika kod bolesnika sa spazmom
koronarnih arterija (Prinzmetal-ova i druge vrste angine).

Farmakokinetiku amlodipina odlikuje dobra i usporena resorpcija tokom 6-12 sati i

stabilno odravanje koncentracija u plazmi. Stabilne terapijske koncentracije u plazmi
postiu se poslije 7-8 dana uzastopnog doziranja. Amlodipin se ekstenzivno metabolie
u jetri do neaktivnih metabolita, a u mokrai se izluuje oko 10% nepromjenjene
supstance i 60% metabolita. Poluvrijeme eliminacije od oko 36 sati omoguava
uzimanje lijeka samo jednom dnevno.

Indikacije: arterijska hipertenzija, ishemijska bolest srca stabilna hronina angina,

vazospastika angina Prinzmetal-ovog tipa.

Doznozavisna neeljena dejstva amlodipina su najee edemi i glavobolja,

karakteristini za antagoniste kalcijuma kao grupu, a ostala doznozavisna neeljena
dejstva su vrtoglavica, crvenilo, palpitacije, malaksalost, abdominalni bol i pospanost.

Kod ena 2-3 puta ee nego kod mukaraca se javljaju edemi, crvenilo, palpitacije i
pospanost. Refleksna tahikardija se javlja kao posljedica smanjenja krvnog pritiska.
Od ostalih neeljenih dejstava od strane kardiovaskularnog sistema zapaeni su
16
bradikardija, bol u grudima, periferna ishemija, sinkopa, hipotenzija i vrtoglavica pri
ustajanju. Mogua su neeljena dejstva od strane CNS-a u vidu parestezije, tremora,
nesanice, nervoze i anksioznosti. Od strane miino skeletnog aparata javljaju se
artralgije, grevi i bol u miiima.

Verapamil je antagonist kalcijuma koji spreava transmembranski influks kalcijuma u

elije sprovodnog sistema srca (SA- i AV-vora), radne muskulature srca i glatkih
miia koronarnih i perifernih krvnih sudova. Posljedica ovoga je negativno
hronotropno i dromotropno dejstvo (antiaritmijski efekat), negativno inotropno dejstvo i
smanjenje vaskularnog otpora u koronarnom krvotoku (antianginozni efekat) i
smanjenje ukupnog perifernog otpora usljed sistemske vazodilatacije (antihipertenzivni
efekat).
Apsorpcija leka primjenjenog u obliku tableta je dobra, odnosno, resorbuje se preko
90% unijete doze. Bioloka iskoristljivost je mala (10-20% unijete doze) zbog efekta
prvog prolaza kroz jetru. Maksimalna koncentracija lijeka u plazmi se postie poslije 1
do 2 sata. Poluvrijeme eliminacije 1,8 - 5,3 sata, ali se produava u toku dugotrajne
primjene lijeka do 2 puta. Eliminacija verapamila iz organizma se odvija uglavnom
putem urina (70%), ali i putem stolice (15%). Poslie intravenske primjene, maksimalna
koncentracija lijeka u krvi se postie brzo, zavisno od brzine injekcije ili infuzija.
Dejstvo poinje ve posle 0,5 -1 minuta, a dostie maksimum posle 10 do 15 minuta.

Indikacije: angina pektoris (hronina, stabilna i vazospastina), supraventrikularne

aritmije (PSVT, atrijalni flater, atrijalna fibrilacija), hipertrofika kardiomiopatija,
arterijska hipertenzija.

Najei neeljeni efekti su ra, opstipacija, hipotenzija, bradikardija, poremeaj

funkcije jetre, vrtoglavica, glavobolja, tahikardija, srani blok, dispneja, oseaj umora,
munina, poremeaj sna i urtikarija.

Diltiazem je blokator kalcijumovih kanala. Inhibie ulazak kalcijumovih jona tokom

depolarizacije membrane sranog miia, sprovodnog aparata srca i glatke muskulature
krvnih sudova. Smanjuje snagu srane kontrakcije, usporava rad srca i smanjuje potrebe
srca za kiseonikom; poveava dilataciju koronarnih krvnih sudova, kako epikardnih
tako i subendokardnih; smanjuje periferni vaskularni otpor. Usljed svega toga diltiazem
prevenira pojavu anginoznog bola. Dilatacijom krvnih sudova smanjuje periferni
vaskularni otpor, ime sniava dijastolni i sistolni krvni pritisak.

Dobro se resorbuje, sa izraenim efektom prvog prolaska kroz jetru, pa je bioloka

raspoloivost oko 40%. Metabolizuje se u jetri. Metaboliti su farmakoloki aktivni.
Svega oko 2-4% diltiazema izluuje se bubrezima kao nepromjenjen lijek, ostalo u
obliku metabolita. Kod pacijenata sa cirozom jetre koncentracije diltiazema su zbog
sporije razgradnje vie i poluvrijeme izluivanja je due. Efekat diltiazema je najvie
izraen posle oko 4 sata. Djelovanje traje 10 do 12 sati.

Indikacije: arterijska hipertenzija, profilaksa anginoznog bola kod angine pektoris.

17
Najea neeljena djelovanja kod primene diltiazema su munina, hipotenzija, crvenilo
lica, blok sprovoenja prvog stepena, bradikardija, glavobolja, slabost, otok lanaka na
nogama, ra koe. Rijetko se mogu javiti aritmije, AV blokovi II stepena, palpitacije,
nervoza, parestezije, somnolencija, zujanje u uima, tremor, depresija, diareja,
povraanje, umjereno poveanje enzima jetre (ALT i AST), hepatitis, hiperglikemija,
alopecija, ginekomastija, hiperplazija desni, ekstrapiramidalni simptomi.

6.1 Arterijska hipertenzija

Posebno su korisni za terapiju blage i umjerene hipertenzije. SZO je kalcijumske

antagoniste svrstala u lijekove prvog izbora u terapiji ove bolesti, zajedno sa
diureticima, beta-blokatorima, i ACE-inhibitorima. Meunarodno udruenje za
hipertenziju ove lijekove smatra velikom etvorkom u terapiji hipertenzije.

Meutim, najnovija klinika iskustva govore da kalcijumski antagonisti ne mogu biti

kijekovi prvog izbora kod bolesnika sa hipertenzijom koji istovremeno imaju
hipertrofiju lijeve komore. Primjena ovih lijekova ak moe biti opasna ako kod
bolesnika sa hipertenzijom istovremeno postoje i znaci ishemije miokarda.

6.2 Srane aritmije

primarne indikacije su supraventrikularne aritmije (proksimalna supraventrikularna
tahikardija, flater, fibrilacija). Posebno treba istai da se u ovoj indikaciji mogu koristiti
samo verapamil (kao i njegovi analozi) i diltiazem. Kalcijumski antagonisti
dihidropiridinskog tipa se u ove svrhe ne mogu koristiti.

6.3 Celebralni vazospazam i infarkt posle subarahnoidalnog krvarenja

lijei se nimodipinom.

6.4 Neeljeni efekti

Veina neeljenih efekata se moepredviditi na osnovu poznavanja
farmakodinamskihkarakteristika ovih lijekova. Primjera radi, nifedipin i njegovi analozi
prouzrokuju najjau vazodilataciju, pa tako prouzrokuju neeljene efekte, kao to su
glavobolja, crvenilo lica, znojenje, zujanje u uima, vrtoglavica, edemi lanaka,
tahikardija i hipotenzija.

U toku primene kalcijumskih antagonista u terapiji angine pektoris mogue je

pogoranje ishemije miokarda. Ovaj neeljeni efekat nastaje usljed fenomena
koronarne kraekada usljed prekomjerne periferne vazodilatacije smanjuje koronarni
protok.

Primjena nifedipina u terapiji arterijske hipertenzije,kod boesnika koji istovremeno pate

od ishemije miokarda, moe ak poveati mortalitet,u poreenju sa grupom bolesnika
koji su dobijali samo placebo. Treba naglasiti da se ovo deava samo posle primjene

18
nifedipina u obliku uobiajenih farmaceutskih preparata sa brzimoslobaanjem. Isti
neeljeni efekt mogu prouzrokovati i drugi dihidropiridini sa kratkim biolokim
poluvremenom. Napred je ve naglaeno da ove farmaceutske oblike nifedipina i drugih
dihidropiridina ne treba koristiti u terapiji hipertenzije sa propratnom ishemijom
miokarda, kao i kod bolesnika sa popratnom hipertrofijom lijeve komore.

Ovaj neprijatan neeljeni efekatza sad nije zapaen posle primjene verapamilai
diltiazema, posle primjene dihidropiridinskih derivata sa drugimbiolokim
poluvremenom, kao ni posle primjene nifedipina, ali u obliku farmaceutskih
preparatasa sporim oslobaanjem.

Posle intravenske primjene verapamila je mogua ekstremna bradikardija, asistolija i

pogoranje ve postojee insuficijencije miokarda.

Diltiazem (kao verapamil) usporava AV-sprovoenje, prouzrokuje bradikardiju, a

ponekad prouzrokuje i blok I i II stepena.

6.5 Kontraindikacije

Verapamil je kontraindikovan u aritmijama koje su udruene sa A-V blokom,

sindromom bolesnog sinusa, u sranoj insuficijenciji i u kradiogenom oku. Nifedipin i
diltiazem su kontraindikovani u gravidditetu.

Preparati nifedipina i drugih dihidropiridina sa kratkim biolokim

poluvremenom, pripremljeni u oblicima sa brzim oslobaanjem, su
kontraindikovani u stanjima kada je hipertenzija udruena sa ishemijom
miokarda ili sa hipertrofijom lijeve komore.

6.6 Kombinovanje sa drugim lijekovima

U cilju dobijanja jaih terapijskih efekata, kao i u cilju izbjegavanja mekih neeljenih
efekata, kalcijumski antagonisti se mogu kombinovati sa organskim nitratima.
Kombinacija adrenergigikih beta-blokatora i kalcijumskih antagonista moe biti
potencijalno opasna, naroito ako se kombinuju verapamil i beta-blokatori. Ova
kombinacija je posebno opasna ako postoji A-V blok, tada moe nastati ak i srani
zastoj.

- Teraoijske doze i zatiena imena.- prikazani su u tabeli 2.

19
 Kalcijumski antagonisti, njihove terapijske doze i zatiena imena
Lijek Zatieno ime i oblici Terapijske doze
Verapamil Izopamil, tabl, inj 80 mg per. os. 5mg v
Vepamil. dra. 80 mg
Nifedipin Nifelat tabl, retard, tabl 20 mg
Diltiazen Cortiazen retard, Aldizem, 60 i 90 mg
Tizlem, tabl
Nitredipin Nitrepin, tabl 10 i 20 mg
Stadipin, tabl 10 mg

Nimodipin Nimotop, inf rastvor 50 ml/10 mg

Nizodipin Nizoldin tabl 5 mg, 10 mg
Amiodipin Amlopin, Norvasc, tabl 5 mg, 10 mg
Lerkanidpin Carmen 10 mg. tabl.
Lacidpin Lacipil 2 i 4 mg. film tabl.
Tabela 2 - Kalcijumski antagonisti, njihove terapijske doze i zatiena imena

7. KOMBINOVANA PRIMJENA ORGANSKIH NITRATA,

KALCIJUMSKIH ANTAGONISTA I BETA-BLOKATORA U
TERAPIJI ANGINE PEKTORIS

Mnoge klinike studije pokazuju da se kombinovanom primjenom antianginoznih

lijekova mogu dobiti bolji terapijski efekti. Osim toga, kombinacijom se mogu suzbiti
neki neeljeni efekti ovih lijekova ako se primjenjuju sami. Primjera radi, organski
nitrati prouzrokuju nepoeljnu tahikardiju, dok se kalcijumskim antagonistima ili beta-
blokatorima dobija bradikardija ( poeljna). Ostali efekti kombinovane primjene
antianginoznih lijekovaprikazani su u tabeli 3.

Poeljeni i neeljni efekti nitrata, beta-blokatora i kalcijumskih antagonista, kao i njihovih kombinacija u
ongini pektaris

Paramtetar Sami nitrati Sami beta-blokatori Kombinacija nitrata sa

ili sami kalcijumski beta-blokatorima, ili sa
antagonisti kalcijumskim
antagonistima
Frekvencija srca Refleksno poveanje Smanjenje* Smanjenje*
Arter. krv pritis. Smanjenje Smanjenje Smanjenje
End-dijastolni vol. Smanjenje Poveanje Bez promjene(ili smanjen)
Kontraktilnost Refleksno poveanje Smanjenje* Bez promjene
Vrijeme ejekcije Smanjenje Poveanje Bez promjene
*Nifedipin moe prouzrokovati refleksno poveanje
Nepoeljeni efekti su obiljeeni kurzivom.
Tabela 3 - Poeljeni i neeljni efekti nitrata, beta-blokatora i kalcijumskih antagonista, kao i
njihovih kombinacija u ongini pektaris

20
Hronina terapija stabilne angine pektoris moe se izvesti pojedinanom primjenom
nekog preparata iz grupe antianginoznih lijekova. Meutim, daleko ee se ovakva
terapija sprovodi kombinovanom primjenom organskih nitrata, bilo sa beta-blokatorima,
bilo sa kalcijumskim antagonistima. Izuzetno, samo nekim bolesnicima mogu biti
potrebna sva tri lijeka istovremeno, razumije se vrlo obazrivo i striktno podeenim
dozam.

Ukoliko sa farmakoterapijom se postigne zadovoljavajui terapijski efekti, bolesniko se

moe sugerisati neki od hirukih postupaka revaskularizacije ( aorto-koronarno
premoenje, transluminalna angioplastika)

8. UTICAJ ANTIANGINOZNIH LIJEKOVA NA TOLERANCIJU

FIZIKE AKTIVNOSTI

Svi antianginozni lijekovi prouzrokuju laku podnoljivost fizike aktivnosti kod

bolesnika sa anginom na napor. Povoljni efekti se manifestuju produenjemvremena
fizike aktivnosti, poveanjem izvrenog rada, smanjenjem depresije S-T segmenta u
EKG-u prilikom optereenja i odgaanjem ili ublaavanjem anginoznog bola pri
naporu.

8.1 Organski nitrati

Pod dejstvom nitroglicerola i drugih organskih nitrataznatno se produuje vrijeme
fizike aktivnosti. Interesantno je, meutim, da napad angine pektoris nastaje pri istom
nivou potronje kiseonika. Drugim rijeima, povoljan efekat na fiziku aktivnost
rezultat je smanjenog zahtjeva za kiseonikom, a nikako poveanog dotura kiseonika od
ishemikih regija. Ipak, ovo ne iskljuuje mogunost da u otklanjanju napada
nitroglicerola djeluje povoljno i svojim vazodilatatornim efektom.

8.2 Beta-blokatori
Kardiovaskularni efekti beta-adrenerginih antagonista se najbolje vide za vrijeme
dinamikog optereenja. Beta-blokada smanjuje 8priguuje9 poveanje frekvencije
sranog rada i poveanje kontraktilnosti srca, to se inae redovno vidi za vrijeme
dinamikog optereenja. Meutim, minutni volumen se ne mijenja znatnije zato to se u
toku optereenja poveava udarni volumen. Ovakve promjene se inae viaju i kod
normalnih zdravih osoba u poodmaklom dobu. Drugim rijeima, beta-blokatori imaju
tendenciju smanjivanja radnog kapaciteta kod normalnih zdravih osoba, to je
potvreno eksperimentima sa fzikim optereenjem.

Selektivni beta1-antagonisti slabije utiu na fiziku aktivnost od neselektivnih

antagonista. Blokada beta2- receptora znatno umanjuje poveani protok krvi kroz
skeletne miie, to je inae redovna pojava pri submaksimalnom optereenju. Osim
toga, blokada beta- receptora smanjuje lipoliznu i glikogenolizu, a time smanjuje i
raspoloivost metabolikog goriva.

21
Kod bolesnika sa anginom pektoris beta-blokatori popravljaju odnos izmeu
snadbijevanja kiseonikom i potreba za kiseonikom. To je razlog da beta-blokatori kod
blesnika sa anginom pektorispo pravilu po pravilu poveavaju toleranciju prema naporu.

8.3 Kalcijumski antagonisti

I kalcijumski antagonisti poveavaju toleranciju prema naporu. Povoljan efekat na
fiziku aktivnost tumai se smanjivanjem potreba za kiseonikom, a ne poveanjem
koronarnog protoka. Pri postojanju fiksirane opstrukcije u koronarnim sudovima
kalcijumski antagonisti svojim vazodilatornim djelovanjem ne mogu prouzrokovati bilo
kakve povoljne efekte.

tavie, kalcijumski antagonisti dihidropiridinskog tipa (npr. nifedipin) mogu pogorati

anginozne napade. Razlog za to je refleksno poveanje simpatike aktivnosti, koje
nastaje usljed snane periferne vazodilatacije izazvane ovim lijekovima. Pogoranje se
ne via u toku primjenediltiazema i verapamila ije je vazodilatorno djelovanje slabije
izraeno.

8.4 Kombinovana primjena antianginoznih lijekova

Pouzdano je utvreno da se u toku kombinovane primjene antianginoznih lijekova jo
vie poveava tolerancija na napor. Ovo,naprimjer,vai za kombinovanu primjenu
nitrata i beta-blokatora.

9. KLINIKO ISPITIVANJE NOVIH LIJEKOVA PROTIV ANGINE

PEKTORIS

Kliniko ispitivanje i i evaluacija novih lijekova protiv angine pektoris su posebno teki.
Prije svega, podatci o lijeku dobijeni na eksperimentalnim zivotinjama ili na zdravim
dobrovoljcima ne mogu biti od velike koristi. S druge strane, poznato je da je nastajanje
napada angine pektoris nepravilno i nepredvidivo. Stepen fizikog optereenja posle
koga bolesnik dobije napad angine moe da varira od dana do dan, pa ak se moe
mijenjati i u toku istog dana. Svemu tome treba dodati injenicu da napad moguzazvati
i drugi faktori iz bolesnikove okoline, a ne samo fiziki napor.

Poseban znaaj u evaluaciji ovih lijekova ima podatak da znatan broj bolesnika reaguje
povoljno na davanje placebo lijeka (prazna tableta). Otuda se svaka klinika
evaluacija lijekova protiv angine pektoris mora sprovoditi uzprimjenu placebo kontrole,
a pomou dvostrukog slijepog testa. U klinikom ispitivanju novih antianginoznih
lijekova koriste se sledee metode:

22
 9.1 Broj napada, ili koliinaupotrijebljenog nitroglicerola
Za vrijeme dok bolesnik uzima ispitivani lijek mogu biti korisni pokazatelji
profilaktike vrijednosti tog lijeka. Ove podatke registruje sam bolesnik. Na taj nain je,
na primjer, pokazanoda beta-blokatori mogu biti korisni u terapiji angine pektoris.

9.2 EKG promjene u toku fizikog napora

Sposobnost lijeka da sprijei EKG znake ishemijeu toku fizikog napora, moe se uzeti
kao uslovno koristan parametar. Na alost, ne postoji fiksiran odnos izmeu EKG
promjena i nastajanja bola, tako da dobijeni podatci ne morajubiti tipini za veliku
grupu bolesnika.

9.3 Test tolerancije fizikog optereenja

Ergometrijski optereenjem se tano za svakog bolesnika moe utvrditi prikojem
stepenuoptereenja nastaje anginozni bol. Primjenom lijeka, kao i placebo kontrole,
moe se utvrditi da li se i u kojoj mjeri mijenja tolerancija fizikog optereenja do
pojave bola. Svako poveanje tolerancije moe se smatrati korisnim i ukazati na
mogunost primjene takvog lijeka u terapiji angine pektoris.

10. LIJEKOVI U TERAPIJI PERIFERNIH VASKULARNIH

OBOLJENJA

Koliko god vazodilatacija moe biti korisna uterapiji arterijske hipertenzijei angine
pektoris, toliko je beskorisna, a moe biti i tetna, u terapiji hronine
arterijskeinsuficijencijeu ekstremitetima.

10.1 Arherosclerosis obliterans

Ateroskleroza je najei tip okluzivne vaskularne bolesti i nastaje usljed
aterosklerotikog procesa u velikim arterijama. Ovako promijenjeni sudovi ne mogu se
iriti pod dejstvom lijekova. S druge strane, ve prisutna ishemija- koja se manifestuje
klaudikacijom- prouzrokuje maksimalnu vazodilataciju. Iznad svega, generalizovana
vazodilatacija prouzrokuje hipotenziju, usljed ega se smanjuje perfuzionipritisak u
ekstremitetima, pa se bolest ak moe i pogorati.

Sva ova razmatranja potvrena su i preciznim klinikim ispitivanjem, pa se moe

zakljuiti da opti vazodilatori nisu korisni u terapiji periferne vaskularne
insiuficijencije.

Sugerisana je upotreba sledeih lijekova:

a) Alfa-adrenergiki blokatori. Meu njimaje najvise ispitan fenoksibenzamin.

Pokazalo se da je aktivan, ali ne i koristan.
Tolazolin je alfa-blokator, ali istovremeno djeluje i direktno vazodilatatorno.

23
b) Spazmolitici, kao to su papaverin i cikladelat, takoe su isprobani u terapiji ove
bolesti. Nikotinska kiselina i njen derivat nikotilin-alkoholslabiji su dilatatori od
papaverina. Ksantiol nikotinat poboljava cirkulaciju u kapilarnoj mrei,
omoguava bolje snadbijevanje tkiva kiseonikom, a da pri tomene sniava arterijski
krvni pritisak. Ovaj lijek se koristi u terapiji poremeaja perifernog cerebralnog
krvotoka. Terapijske doze su 300-500 mg i primjenjuje se dva do tri puta dnevno.
Neeljeni efekti su crvenilo koe i osjeaj topline po cijelom tijelu.
Kontraindikacije su isuficijencija srca i labilan arterijski krvni pritisak.
c) Beta-stimulansi, kao to je izoprenalin, isprobani su pod pretpostavkom da e
vazodilacija kojuprouzrokuju biti praena i poveanjem minutnog volumena srca, a
time i odravanjem profuzionog pritiska.

Pretpostavka je privlana, ali kliniki rezultati bili su negativni.

d) Pentoksifilin (Trental) djeluje vazodilatorno, ali je vanije da mijenja reoloke

karakteristike krvi ime omoguuje lake proticanje krozsuene dijelove arterija.
I ovaj lijek se koristi u terapiji poremeaja periferne i centralne cirkulacije, kao na
primjer, u arteriosklerozi, dijabetesu, postrombotikom sindromu i u poremeajima
cirkulacije u oku.
Neeljeni efekti palpitacije, vrtoglavica, hopotenzija, nesanica, retro gastrointestivni
poremeaji.
Kontraindikacije su svje infarkt miokarda krvavljenjei graviditet.
Terapijska doza je 400mg i primjenjuje se dva do tri puta dnevno per os.
e) Akutna okluzija arterija.- Akutn okluzija nastaje u toku tromboembolija, udruena
je sa refleksnom vazokonstrikcijom u zahvaenoj vaskularnoj regiji. U cilju
otklanjanja ove vazokonstrikcije koriste se papaverin i tolazolin. Primjena
antikoagulantnih lijekova je daleko vanija i korisnija. Pa ipak treba naglasiti da se
akutna okluzija prvenstveno lijei hiruki.
Vazospastiki poremeaji.- To su akrocijanoza i livedo recticularis, a lijee se
optim vzodilatorima.
Morbus Raynaud, sa snanom vazokonstrikcijom digitalnih arterija, efikasnije se
lijei reserpinom nego optim vazodilatorima.

11. LIJEKOVI U TERAPIJI POREMEAJA CEREBRALNOG

KRVOTOKA

Intrakranijalni krvni sudovi ne reaguju na iste nervne i humoralne faktore, koji inae
djeluju na ostale krvne sudove. Tako, na primjer, cerebralni krvni sudovi ne reaguju na
lijekove koji podravaju ili blokiraju efekte autonomnog nervnog sistema.

24
Najvaniji regulator tonusa intrakranijalnih krvnih sudova je ugljen-dioksid. U
koncentraciji od 5% u kiseoniku (do najvie 10 %), ugljendioksid
prouzrokujevazodilataciju cerebralnih sudova i poveanje cerebralnog krvotoka ak i za
75%. Hiperventilacija ima obrnut efekt i moe prouzrokovati gubitak svijesti.

Eventualno djelovanje lijeka na cerebralni regionalni krvotok moglo bi biti od velike

terapijske koristi, pa je prirodno da za to postoji veliki istraivaki interes. Nema
razloga oekivanju da se efekti okluzije mogu ovde mogifikovati vienego to je to
sluaj kod koronarnih sudova. Opti vazodilatori izazivanjem ortostatske hipotenzije
djeluju ak i tetno na cerebralnu cirkulaciju.

11.1 Nimodipin
Nimodipin je kalcijumski antagonist dihidropiridinske strukture. Njegovi hemadinamski
efekti su slini kao i kod ostalih lijekova iz ove grupe, neki nalazi pokazuju da
nimodipin pokazuje vei afinitet za cerebralne krvne sudove. Njegova glavna indikacija
su neuroloki deficiti zbog cerebralog vazospazma nastalog posle rupture
kongenitalne intrakanijalne aneurizme. Na ovaj nain se smanjuje morbiditet koji je
najvjerovatnije izazvan vazospazmom i ekstavazacijom krvi u modano tkivo. Postoje
pozitivna klinika iskustva u primjeni nimodipina u terapiji subarahnoidalnih
krvavljenja.

11.2 Hidrirani alkaloidi iz rane glavice

Najee u obliku mjeavine dihidroderivata ergotoksine grupe (REDIZOKR,
FARGIN, REDERGIN), koriste se u lijeenju poremeaja cerebralne cirkulacije.
Terapijska korist od ovih preparata nije ubjedljivo dokazana.

12. AZOTNI OKSID

Azotni oksid (NO), s jedne strane, poznati zagaiva ovjekove okoline, sastojak
smoga, prekursor kiselih kia i vjerovatni karcenogen, a sa druge strane je bitan
medijator i modulator mnogih procesa u fiziolokim i patolokim uslovima. Za otkrie
njegove uloge u endotelu krvnih sudova amerikom farmakologu Furchgott-u je 1998.
godine didijeljena nobelova nagrada. Saznanje da jedna te ista supstancija jeste otrov, a
istovremenoi bitan faktor u neuronaukama, patologiji i imunologiji prouzrokovala je
skoro eksploziju istraivanja moguih uloga azotnog oksida u organizmu ovjeka i
ivotinja.

Otkrie endogenog azotnog oksida (NO).

- Odavno je bilo poznato da acetilholin prouzrokuje vazodilaraciju, kako in

vivo tako i in vito. Bilo je veliko iznenaenje kada je Ferchgott naao da

25
 vazodilatatorni efekt acetilholina postoji samo ako je endotel krvnog suda
potpuno ouvan. Mehaniko uklanjanje endotela ini da acetilholin vie ne
ispoljava bilo kakav efekt na krvni sud. Bilo je oigledno acetilholin
oslobaa neku supstanciju iz endotela koja zatim djeluje vazodilatatorno. Ta
supstancija je nazvana endolni faktor relaksacije (endothelijum-derived
relaxing factor, EDRF).
otkrie je uinjeno 1980. godine, a 7 godina kasnije su tri grupe istrivaa
nezavisno jedna od druge nali da je EDRF u stvari azotni oksid (NO).

Utvreno je da se azotno oksid stvara u mnogim elijama i da se, kao i eikozanoini,

nalazi u skoro svim tkivima.

12.1 Sinteza i inaktivacija azotnog oksida

Azotni oksid u ivim tkivima nasaje iz L-agnina pod dejstvom enzima NO- sinteze.
Poznato je vie izo-oblika ovog enzima. Poznato je takoe vie derivata L-arginina koji
djeluju kao kompetitivni inhibitori enzima NO-sinteze (jedan od takvih je, na primjer,
N-monometil-L-arginin ili L-NNMA). Neke supstancije, na primjer narijum-
nitroprusid, spontano generiu NO vodenim rastvorima, dok neke druge (npr,
nitroglicerol) to ine teku prisustvu tiolnih jedinjenja kao to je cistein.

Stvoreni NO zatim reaguje sa hem-grupom u enzimu gvanilatna ciklaza ime se ovaj

enzim aktivira i poveava sintezu ciklinog GMP-a. Reakcija izmeu NO-a vinilatne
ciklaze moe se inhibisati metilenskim plavilom.

NO podlijee inaktivaciji pod dejstvom hema i slobodnih radikala, npr superoksida.

Izmeu NO i superoksida mogua je interakcija posle koje se stvara peroksinitritima
visoki afinitet prema sulfhidrilnim grupama, pa moe da inaktivie nekoliko kljunih
sulfhidrilnih enzima. NO moe reagovati i sa glutationom gradei tako S-nitrozo-
glutation koji je stabilno jedinjenje i vri ulogu prenosioca NO-a. Koliina glutationa u
krvnim sudovima je smanjena u dijabetesu i arteriosklerozi, to moe biti razlog za
pojavu kardiovaskularnih komplikacija kod ovih bolesti.

12.2 Dejstva azotnog oksida

Azotni oksid ispoljava vie dejstava na organizam od kojih e najbolje prouena biti
ovdje biti izloena.

Dejstvom na krvne sudove.- NO djeluje vzodilatatorno. Napred je ve reeno da taj

efekt nastaje usljed uveanja koncentracije ciklinog GMP-a. Smatra se da NO moe
imati znaajnu ulogu u regulaciji vaskularnog tonusa. Smanjenje sinteze NO-a, npr

26
posle ubrizgavanja inhibitora NO-sinteze i posle oteenja vaskularnog endotela,
prouzrokuje povienje vaskularnog tonus i povienje arterijskog krvnog pritiska.

NO je moan inhibitor adhezije neutrofila za vaskularni endotel. Ovo nastaje usljed

inhibitornog efekta NO-a na adhezivne molekule na endotel. NO ili donori NO-a tite
endotel od oteenja koja na njemu mogu prouzrokovati ishemija i poremeaji funkcije
izazvani reperfuzijom.

Hipertenzija udruzena sa graviditetom.- preeklampsija vjerovatno nastaje usljed

kombinovang nedostatka prostaciklina i NO-a. Usljed ovog nastaju: opta
vazokonstrukcija, povienje arterijskog krvnog pritiska, poveanje propustljivosti
kapilara, edemi, smanjenje zapremine plazme, diseminovana intravaskularna
koagulacija, smanjena perfuzija organa, smanjuje filtracije u glomerulima, proteinurija i
usporavanje intrauterinog rasta ploda. Ima dosta podataka koji pokazuju da je
produkcija prosticilina i NO-a u krvnim sudovima smanjena, ali da je poveanja
produkcija tromboksana i slobodnih radikala. Dosadanji pokuaj da se primjenom
aspirina smanji incidencija preeklampsije nisu dali povoljne rezultate. Meutim,
primjena dijete sa poveanim sadrajem L-arginina moe biti efikasna.

Arterioskleroza.- prisustvo arteriosklerotinih ploica u krvnim sudovima smanjuje

stvaranje NO-a i smanjuje mogunost vazodilatacije u kojoj posreduje endotel. Poznato
je takoe lijekovi koji slue kao donori NO-a i analozi cGPM-a inhibiu proliferaciju
glatkomiinih elija.

NO djeluje i kao antioksidans i na taj nain blikira oksidaciju lipoproteina niske gustine
(LDL), pa tako spreava formiranje pjenastih elija u zidu krvnog suda.

Respiratorni poremeaji.- NO se primjenjuje u obliku inhalacije za terapiju plune

hipertenzije i respiratornog distres-sindroma kod novoroenadi. Primijenjen na ovaj
nain NO smanjuje pritisak u plunoj arteriji i popravlja oksigenaciju krvi.

Septiki ok.-u infekciji gram-negativnih bakterijama poveana je urinarnaekskrecija

nitrata, oksidacionog produkta NO-a. U elijskom zidu ovih bakterija nalazise
lipopolisaharid (IPS) koji aktivira NO-sintezu i tako poveava sintezu NO-a. Ovaj
zatimprouzrokuje vrlo snanu hipotenziju, koja se ne moe popraviti
vazokonstriktorima, i septiki ok koji se esto zavrava smru. Izrazita hipotenzija u
septikom oku moe se popraviti samo inhibitorima NO-sinteze kao i metilenskim
plavilom (v.ranije) .

Trombociti.-pataloka aktivacija trombocita je udruena sa poveanjem adhezije i

agregacije, ime se stvaraju uslovi za nastajanje tromboze. NO je snaan inhibitor
adhezije i agregacije trombocita. Prema tome, poremeaj funkcije endotela krvnih
sudova smanjuje sintezu NO-a, a time nastaje poremeaj normalne funlcije trombocita.
Sami trombociti takoe sadre enzim NO-sintezu. Kako u glatkim miiima krvnih
sudova, tako i u trombocitima ciklini GOM je medijator protektivnog efekta NO-a u
trombocitima.

27
Transplantacija organa.-u presaenom organu je ubrzana arterioskleroza, a uvijek je
prisutna i stalna proliferacija glatkog miia krvnih sudova to konano dovodi do
suenja lumena krvnih sudova. Ovim doprinose jo i ishemijske i reperfuzijske ozljede
presaenog organa ili tkiva. Svemu ovome treba dodati stalni imuni odgovor na alogeni
organski transplatat koji je stalno izloen dejstvu slobodnih radikala.

Smanjivanje toksinosti slobodnih radikala, NO moe imati citoprotektivni efekt,

inhibiui agregaciju trombocita i adheziju neutrofita za zid krvnog suda. Primjenom
dijete sa poveanom koliinom L-arginina poveava se sinteza i oslobaanje NO-a, a
time se usporava arterioskleroza u presaenom organu ili tkivu.

Pa ipak poznato je takoe da prekomjerne koncentracije NO-a mogu imati tetno

dejstvo na vrijeme reakcije akutnog odbacivanja .

Centralni nervni sistem.- NO ima znaajnu ulogu u centralnom nervnom sistemu kao
neurotransmiter i kao modulator funkcije drugih neurotransmitera. Tako, na primjer,
NO potencira efekte ekscitatornih aminokiselina u mozgu to moe biti korisno za
optimalni razvoj mozga. Meutim, produena aktivacija NMDA moe prozurokovati
degeneraciju neurona.

Visoke koncentracije NO-a prouzrokuju destrukciju fotoreceptornih elija u retini.

Periferni nervni sistem.- ima ubjedljivih dokaza da je NO medijator u transmisiji

nadraaja u neadrenerginom-neholinergikom perifernom nervnom sistemu. Neki
neuroni ovog sistema oslobaaju NO. Izneseno je miljenje da se nervna vlakna koja
oslobaaju NO mogu nazvati nitrergika. Smatra se da NO igra bitnu ulogu u erakciji
penisa. Pozdano je utvreno da NO prouzrokuje relaksaciju glatkog miia kavernoznog
tijela to je inae inicijalna faza prije punjenja kavernoznog tijela krvlju. Erakcija kod
eksperimentalnih ivotinja koja nastaje posle stimulacije pelvinih nerava moe se
sprijeiti inhibitorima NO-sinteze. Impotencija je indikacija za primjenu donora NO-a.

Inflamacija.-NO ima ulogu kako u aktivnom tako i hroninom zapaljenju. NO

poveava propustljivost krvnih sudova i prouzrokuje pojavu edema. NO znatno
pogorava zapaljenje u eksperimentalnim modelima artritisa. Isti efekat se dobija i ako
se u hrani povea sadraj L-arginina. Nasuprot tome, inhibitori NO sinteze imaju
zatitno djelovanje u svim tipovima zapaljenja.

NO stimulie sintezu inflamatornih prostaglandina time to aktivira enzim ciklo

oksigenazu II (COX-2). Prema tome, inhibicija sinteze NO moe imati povoljno dejstvo
na razne zapaljenjske bolesti, ukljuujui bolesti zglobova.

28
 13. SILDENAFIL

Ubjedljivo je pokazano da se azotni oksid (NO) oslobaa iz nerava za corpus

cavernosum za vrijeme seksualne stimulacije ovih nerava. Osloeni NO stimulie
intracelularnu gvanilatnu ciklazu, prouzrokujui na taj nain poveanje koncentracije
ciklinog GMP-a, a ovaj zatim prouzrokuje relaksaciju vaskularnih glatkih miia,
ukljuujui corpus cavernosum. Sintetisani cGPM podlijee dejstvu fofodiesteraza i
brzo se razgrauje. Meutim, ukoliko se pod dejstvom lijekova inhibie fosfodiesteraza,
onda se stvoreni cGMP due zadrava u aktivnom obliku, prouzrokuje relaksaciju
corpus cavernosuma, njegovo punjenje i erakciju.

Mehanizam djelovanja.- glavni farmakoloki efekt sildenafila (jednog derivata

pirazolopiramidina) odvija se posrestvom inhibiciji fosfodiesteraze-5 (PDE5) koja je
lokalizovana u corpus cavernosum. Dosad je poznato 6 izoenzima fosfodiesteraze. U
sranom miiu se nalazi PDE1, dok se u corpus cavernosus nalaze izoenzimi 2,3 i 5 .
PDE4 se nalazi skeletnom miiu, dokse PDE6 nalazi u oku u retini. PDE3 i PDE5 se
takoe nalaze u trombocitima.

Sildenafil najveim dijelom djeluje na PDE5 u kavernoznom tijelu. Ipak aktivnost ovog
enzima postoji i u drugim dijelovima urogenitalnog trakta , gasto intrestivnom trakta,
plunom tkivu i trombocitima.

Farmakokinetika.-sildenafil se brzo resorbuje iz digestivnom trakta, dostiui

maksimalne koncentracije u krvi ve jedan sat posle oralnog uzimanja. Bioloko
poluvrijeme lijeka iznosi 3-5 sati. Bioloka raspoloivost sildenafila iznosi 41%.

Kod zdravih dobrovoljaca sildenafil ne pokazuje interakcije sa tolbutamidom,

aspirinom, amlodipinom, varfarinom, antacidima i alkoholom. Meutim, sildenafil
pojaava hipotenzivno djelovanje nitroglicerola. Opisani su i smrtni sluajevi posle
ovakve interakcije.

Indikacije.- najvanije indikacije za sildenafil su poremeaji erakcije organskog,

prihogenog ili organskog i psihogenog porijekla. Povoljni efekti se dobiju kod 70-80%
lijeenih bolesnika. Isti efekt prouzrokuje i placebo, ali samo kod 20-30%bolesnika.

Neeljeni efekti.- najvaniji neeljeni efekti su glavobolja, crvenilo koe, kongestija

nosne sluznice, dispepsija, a izuzetno rijetko i poremeaj vienja boja.

Doze.-terapijske doze sildenafila iznose 25-100mg i uzimaju se na 1 sat prije seksualne

aktivnosti. Dozvoljena je upotreba samo jedne tablete dnevno.

Kontra indikacije.- jedina poznata kontaindikacija za sildenafil (viagra) je istovremena

primjena sa organskim nitratima ili drugim lijekovima koji su donori azotnog oksida.

Tadalafil (Cialis) i verdenafil (Levitra) su novi lijekovi koji su po dejstvu, upotrebi i

neeljenim efektima vrlo slini sildenafilu.

29
 14. Zakljuak

Od velikog je znaaja da Nitroglicerol prouzrokuje relaksaciju svih glatkih miia, bez

obzira na inervaciju i lokalizaciju, i bez obzira na uzrok spazma.

Takoe je od posebnog znaaja da nitroglicerol prouzrokuje vazodilataciju u svim

segmentima vaskularnog sistema , od velikih vena do velikih arterija. U terapijske svrhe
posebno je znaajna postarteriolarna venska vazodilatacija. Ovim efektom se
poveava venski kapacitet i smanjuje prethodno optereenje srca.Venska dilatacija
moe biti razlog izrazite ortostatske hipotenzije.

30
15. Literatura

- Farmakologija XXIII , preraeno i dopunjenjo izdanje, VLADISLAV M.

VARAGI, MILENKO P. MILOEVI Beograd, 2012

31