UNIVERZITET U TRAVNIKU

FARMACEUTSKO ZDRAVSTVENI FAKULTET

ODSJEK/SMJER: Farmacija

Predmet: Farmaceutska Hemija II

Tema: Beta adrenergicki antagonisti i beta simpatolitici
(Direktini i indirektni)
-seminarski rad-

Kandidati: Ermin Bahtić 902/14 Mentor:prof.dr.Jasminka Sadadinović

Adnan Dugonjić 1176/15 Asistent:Minela Dacić

Travnik, april, 2017.

Sadržaj

1.Uvod.....................................................................................................................................3

2.Podjela beta adrnergičkih receptora.....................................................................................4

3.Adrenergički beta antagonisti...............................................................................................5

4.Neselektivni i selektivni beta blokatori................................................................................6

5.Faramakokinetske osobine beta – blokatora.........................................................................9

6.Indikacije za primjenu beta-blokatora................................................................................10

7.Klinička primjena beta-blokatora.......................................................................................13

7.1. Prekid terapije nakon duže primjene beta blokatora...................................................13

7.2. Nuspojave....................................................................................................................14

7.3.Beta-blokatori i metaboličke bolesti.............................................................................14

7.4. Bradikardija.................................................................................................................14

8.Zaključak............................................................................................................................15

9.Literatura............................................................................................................................16
1.Uvod

Uvođenjem propranolola u terapiju 1964. godine započima šira primjena beta-blokatora u

kliničkoj praksi. U početku se najviše upotrebljavao neselektivni beta-blokator propranolol,
da bi kasnije primat preuzeli beta-1 selektivni blokatori atenolol i metoprolol. Zadnjih desetak
godina najviše se koriste neselektivni beta-blokator s vazodilatatornim svojstvima karvedilol
te visokoselektivni beta-1 blokatori: bisoprolol i nebivolol pri čemu nebivolol djeluje
vazodilatatorno, ali ne preko alfa receptora kao karvedilol, već oslobađanjem dušičnog oksida
u endotelu krvnih žila. U neupitne indikacije za beta blokatore (razina dokaza A) spadaju:
zatajivanje srca, upotreba nakon infarkta miokarda i aritmije (ventrikulske i postinfarktne).
Dvojbene (razina dokaza B) indikacije su: ostale aritmije, akutni koronarni sindrom, akutni
infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI), stabilna angina pektoris te liječenje
hipertenzije dok se ne bi trebali upotrebljavati (razina dokaza C ) kao monoterapija u
početnom liječenju nekomplicirane esencijalne hipertenzije i u bolesnika s metaboličkim
sindromom. Najviše kontroverzi izaziva primjena beta-blokatora u liječenju hipertenzije,
posebno kao monoterapije u nekompliciranoj esencijalnoj hipertenziji. Kontroverze oko
uporabe beta-blokatora u hipertenziji nastale su nakon metaanalize prema kojoj u usporedbi
s ostalim antihipertenzivima, bolesnici koji su liječeni beta-blokatorima imaju za više od 16%
relativni rizik od nastanka CVI, dok nije bilo razlike u riziku za infarkt miokarda i ukupni
mortalitet. Nasuprot ovim mišljenjima ima dosta autora koji smatraju da je za učinak
antihipertenziva bitno smanjenje krvnog tlaka te da su ove razlike samo teorijske i statistički
ali i ne klinički signifikantne. Stav autora europskih smjernica za liječenje hipertenzije (a
time i hrvatskih) je da su sve osnovne skupine antihipertenziva ravnopravne te da je veća
opasnost od lošeg liječenja ili neliječenja hipertenzije od učinka raznih antihipertenziva.
Stoga beta-blokatori i dalje ostaju značajni antihipertenzivi posebno noviji s vazodilatatornim
učinkom kao karvedilol i nebivolol.

Blokatori beta adrenergičkih receptora ili beta blokatori su grupa lijekova koja djeluje
antagonistički na beta adrenergičke receptore. Najvažniji efekti su im na kardiovaskularnom
sistemu i glatkim mišićima bronhija.Oni blokiraju dejstvo adrenalina i noradrenalina na beta
adrenergičke receptore u telu (prvenstveno u srcu, perifernim krvnim sudovima, bronhijima,
pankreasu i jetri). Koriste se kod velikog broja bolesti - aritmija, angine pectoris, kongestivne
insuficijencije srca, hipertenzije, za prevenciju infarkta srca. Osim toga koriste se i za
3
liječenje glaukoma, napetosti, variksa jednjaka, alkoholizma, za prevenciju migrene, u
lečenju tireotoksikoze i dr. Zbog toga se smatraju jednom od najznačajnijih grupa lijekova.

2.Podjela beta adrnergičkih receptora

Postoje tri tipa beta adrenergičkih receptora: beta-1 receptori koji se nalaze uglavnom u srcu,
beta-2 receptori koji su smješteni po cijelom tijelu ali uglavnom u plućima, mišićima i
arteriolama. Beta-3 receptori manje su istraženi, ali zna se da imaju ulogu u metabolizmu
masti. Aktivacija beta-1 receptora adrenalinom pojačava brzinu rada srca i krvni pritisak pa
srce troši više kiseonika. Lijekovi koji blokiraju ove receptore, imaju suprotni efekat – oni
usporavaju brzinu rada srca i snižavaju krvni pritisak pa se koriste u stanjima kada do srca ne
može doći dovoljno kiseonika. Beta-2 receptori nalaze se krvnim sudovima prugastih mišića,
bronhijalnih mišića, glatkih mišića digestivnih organa, mateice, u jetri. Aktivacijom tih
receptora dolazi do širenja krvnih sudova u skeletnim mišićima, širenja bronhija, opuštanja
materice, i digestivnih organa, razgradnje glikogena u jetri i otpuštanja glukoze u krv iz jetre.
S druge strane blokadom beta-2 receptora dolazi do suprotnih efekatau spomenutim
organima.
Beta blokatore razlikujemo prema tome blokiraju li beta-1 ili beta-2 receptore. Ukoliko
blokiraju i jednu i drugu grupu receptora tada ih nazivamo neselektivni beta blokatori. Takvi
blokatori imaju posebno širok spektar delovanja na brojne organe i organske sisteme, ali često
i brojne neželjene nuspojave. Selektivni beta blokatori blokiraju samo beta-1 receptore, ali
ukoliko se uzimaju u velikim dozama tada će blokirati i druge beta receptore.
Posebna grupa beta blokatora jesu beta blokatori koji su u isto vreme i alfa blokatori. To su
labetalol i karvedilol. Oni su vrlo zgodni za brzo postizanje kontrole krvnog pritiska jer
dodatna blokada alfa-receptora sprečava karakteristični početni porast krvnog pritiska koji
nastupa ukoliko se blokiraju samo beta-1 blokatori.
Poslije dugotrajnog liječenja beta blokatorima kao odgovor na blokadu simpatičkog sistema
dolazi do povećanja broja beta receptora. Zbog toga nagli prestanak uzimanja beta blokatora
može izazvati tzv. "rebound effect", rizik od napada angine pectoris ili čak i infarkta srca.

Nuspojave beta blokatora jesu bronhospazam, smanjena srčana kontraktilnost, bradikardija,

hipotonična kardiovaskularna disregulacija, poremećaji cirkulacije krvi, pojačana
hipoglikemija u pacijenata s juvenilnim dijabetesom melitusom.
4
Blokadom beta-1 receptora te djelovanjem na sinusni i AV čvor dolazi do usporavanja
frekvencije srca i slabljenja kontrakcije srčanog mišića što u konačnici dovodi do smanjenog
zahtjeva srca za kisikom te prevencije anginoznih bolova što je bila prvotna ideja kod
pronalaženja ove grupe lijekova.

3.Adrenergički beta antagonisti

Beta antagonisti zaposjedaju adrenoceptore i kompetitivnim mehanizmom blokiraju

njihovu aktivaciju. Neki od ovih lijekova djeluju neselektivno, tj blokiraju oba tipa beta
adrenoceptora, dok je dejsto drugih pretežno usmjereno na beta1 receptore u srcu i u manjem
stepenu prouzrokuje neželjene efekte blokade beta2 receptora u bronhijama i krvnim
sudovima. Beta blokatori sa svojstvom parcijalnog agoniste deprimiraju simpatički tonus kad
je on povišen a stimulišu ga kad je snižen.

Dejstvom na srce, beta antagonisti smanjuju učestalost i jašinu srčanih kontrakcija i

usporavaju sprovodjenje nadražaja kroz A-V čvor, zatim redukuju minutni volumen srca,
inhibišu oslobađanje renina i prouzrokuju hipotenziju. Svi ovi efekti u osnovi su njihovog
pozitivnog terapijskog dejstva na povišeni krvni pritisak, anginu pektoris ili aritmiju srca.
Beta antagonisti koji blokiraju beta adrenoceptore u bronhijama i krvnim sudovima i
prouzrokuju bronhokonstrikciju, uslijed prevage parasimpatikusa i vazokonstrikciju usljed
prevage alfa adrenergičkog tonusa. Bronhospazam je naročito izražen kod bolesnika od astme
a zapaža se i posle primjene kardioselektivnih beta antagonista. Vazokonstrikcija i
bradikardija mogu se ublažiti primjenom beta blokatora sa parcijalnim agonističkim
svojstvom.

Beta antagonisti su lijekovi izbora prvog reda u terapiji angine pektoris i hipertenzije.
Isključenje simpatičkog tonusa takođe povoljno utiče na aritmije srca, postinfarktna stanja i
znake anksioznosti (palpiacije, tremor). Aplikovani u oko, beta blokatori smanjuju stvaranje
očne vodice i pomađu u terapiji glaukoma.

Teži neželjeni efekti beta antagonista su bronhospazama, bradikardija sa A-V blokom i

akutna insuficijencija miokarda. Ostali neželjeni efekti su periferna vazokonstrikcija (hladni
ekstremiteti), hipoglikemija (u kombinaciji sa insulinom), depresija i poremećaj sna (poslije
primjene liposolubilnih beta blokatora). Nagli prekid terapije ovim lijekovima prouzrokuje
5
teške apstinencijalne poremećaje, koji se kod bolesnika sa anginom pektoris ispoljavaju
napadom angine, aritmijama srca ili infarktom miokarda.

4.Neselektivni i selektivni beta blokatori

U kliničkoj praksi beta-blokatori su se počeli upotrebljavati početkom šezdesetih godina

nakon ponešto iznenađujućeg otkrića njihovog antihipertenzivnog djelovanja. Ipak njihova
upotreba je bila ograničena brojnim nuspojavama sve do uvođenja propranolola u terapiju
1964. godine. Kasnije je otkrivena njihova uloga u liječenje angine pektoris, a početkom
osamdesetih godina dokazan je njihov učinak u redukciji mortaliteta za 20-30% nakon
akutnog infarkta miokarda., primarno smanujući o katekolaminima ovisne maligne aritmije
(slika 1).

Slika 1. Pretpostavljena promjena terapijske uloge beta-blokatora u budućnosti

U početku se najviše upotrebljavao neselektivni beta-blokator propranolol, da bi kasnije

primat preuzeli beta-1 selektivni blokatori atenolol i metoprolol. Zadnjih desetak godina
najviše se koriste neselektivni beta-blokator s vazodilatatornim svojstvima karvedilol te
visokoselektivni beta-1 blokatori: bisoprolol i nebivolol pri čemu nebivolol djeluje
vazodilatatorno, ali ne preko alfa receptora kao karvedilol, već oslobađanjem dušičnog oksida
u endotelu krvnih žila (tabela 1)

6
 Tabela 1. Podjela beta-blokatora

Djelovanje Selektivnost Primjer

Neselektivno beta1 i beta2 propranolol
sotalol
Selektivno beta1 > beta2 atenolol
metoprolol
bisoprolol
Neselektivno i vazodilatorno beta1,beta2,alfa1 karvedilol
Selektivno i vazodilatorno(preko NO beta1 nebivolol

Propranolol je neselektivni inhibitor beta-adrenergičkih receptora. Njegov je najznačajniji

efekat je zaštita srca od prekomjernog simpatičkog uzbuđenja ili cirkulišućih kateholamina
psihičkog ili fizičkog porekla. Propranolol snižava srčanu frekvencu i snagu srčane
kontrakcije. Zato smanjuje udarni i minutni volumen i potrebu srčanog mišića za kiseonikom.
Takođe djeluje i lokalno anestetski. Koristi se u liječenju angine pectoris, aritmija,
hipertenzije, hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije, feohromocitoma. Najčešće moguće
nuspojave jesu bradikardija, srčana dekompenzacija, atrioventrikularni blok, hipotenzija,
Raynaudov fenomen i parestezije; bronhospazam i pogoršanje ventilacionih funkcija;
sklonost hipoglikemiji, pogotovo kod liječenja dijabetesa, mučnina, povraćanje, opstipacija;
mentalna depresija, nesanica, pospanost, halucinacije, umor, purpura i eritem. Propranolol je
poznat po tome što može proći krvno moždanu barijeru i ući u mozak gde uzrokuje nuspojave
kao što su depresija i noćne more.

Sotalol je neselektivni beta-blokator koji ujedno produžava trajanje akcionog potencijala

blokirajući repolarizaciono ulaženje kalijumovih jona u ćelije srčanog mišića.
Sotalol se koristi u lečenju tahikardija AV čvora, supraventrikularnih tahikardija u sklopu
WPW sindroma, paroksizmalnih fibrilacija atrijuma, teških simptomatskih, malignih i
nemalignih tahikardijskih ventrikularnih poremećaja srčanog ritma, hipertenzije i koronarne
srčane bolesti udružene sa gore navedenim poremećajima srčanog ritma. Moguće nuspojave
jesu umor, vrtoglavica, slabost, glavobolja, parestezije i osećaj hladnoće u ekstremitetima.

Atenolol je najvažniji i najpropisivaniji beta blokator. On selektivno blokira beta-1

adrenergičke receptore. Atenolol smanjuje, kako tokom mirovanja tako i tokom napora,
frekvenciju srčanog rada, udarni volumen, sistolni i dijastolni krvni pritisak i potrebu
7
miokarda za kiseonikom čime omogućava mnogo veći srčani rad. Ali on smanjuje i snagu
srčanog mišića što je neželjeni efekat u pacijenata koji pate od kongestivne insuficijencije
srca. Atenolol se najviše koristi u lečenju hipertenzije, a i za dugotrajno liječenje angine
pectoris i u liječenju tahiaritmija. Moguće nuspojave su bradikardija, kongestivna
insuficijencija srca i hladnoća ekstremiteta, ortostatska hipotenzija, aritmije, bronhospazam,
može doći do smanjenja seksualne sposobnosti, pospanosti, problema sa spavanjem, umora
ili slabosti, nervoze i nazalne kongestije. Od nuspojava u digestivno sistemu mogu se pojaviti
opstipacija, proliv, mučnina, povraćanje.

Karvedilol je uz labetalol jedini posebni beta blokator koji ujedno ima svojstva
vazodilatatora - on se veže za alfa-1 receptore i blokira ih što uzrokuje širenje krvnih sudova.
Osim toga karvedilol je i moćan antioksidant, tj. neutralizator reaktivnih slobodnih radikala i
antiproliferativni agens. Karvedilol smanjuje periferni vaskularni otpor putem vazodilatacije
i blokade renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (zbog beta blokade). U pacijenata sa
povišenim krvnim pritiskom smanjuje krvni pritiskom, a brzina rada srca je smanjena. Protok
krvi kroz bubrege i bubrežna funkcija je očuvana. S obzirom da je očuvan i protok krvi kroz
ekstremitete, pojava hladnih ekstremiteta koja se često viđa kod primjene ostalih beta
blokatora, kod upotrebe karvedilola se rijetko viđa. Zato se karvedilol koristi za lečenje
hipertenzije, sam ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lijekovima, posebno
diureticima tipa tiazida, a i u liječenju hronične stabilne angine pectoris, ishemiji srčanog
mišića, nestabilnoj angini i ishemičnoj disfunkciji lijeve komore. Karvedilol se primenjuje i
za liječenje kongestivne insuficijencije srca jer dovodi do smanjenja smrtnosti i potrebe za
hospitalizacijom, poboljšanja stanja i usporavanja progresije bolesti. Može se koristiti kao
dodatak standardnoj terapiji, ali i u bolesnika koji ne podnose ACE inhibitor, odnosno u
bolesnika koji nisu na terapiji digitalisom, hidralazinom ili nitratom.

Moguće nuspojave su poremećaji vida, glavobolje i zamor, bradikardija, posturalna

hipotenzija, hipotenzija, edem, mučnina, proliv, povraćanje, trombocitopenija,
hiperglikemija, povećanje telesne mase i hiperholesterolemija, astma i dispneja u bolesnika
sa predispozicijom, bol u ekstremitetima, smanjena lakrimacija.

8
5.Faramakokinetske osobine beta – blokatora

Većina beta-blokatora (poglavito propranolol i metoprolol) su lipofilne tvari koje se

apsorbiraju u tankom crijevu a potom prolaze intenzivan metabolizam u jetri prije ulaza u
opću cirkulaciju (tzv. metabolizam prvog prolaza). Svaka od ovih tvari ima oralnu
bioraspoloživost oko 20-50%. Stoga i male varijacije u jetrenom metabolizmu mogu dovesti
do velikih varijacija u plazmatskoj koncentraciji, poglavito pri manjim dozama ovih lijekova
što može imati za posljedicu nepredvidive kliničke učinke. Ova varijabilnost može biti
prevladana propisivanjem doza koje dostižu gornju razinu učinka npr. kad propranolol
propišemo u dozi 2×20 mg možemo imati neočekivane učinke što izbjegavamo kada ga damo
u dozi 2×40 mg. Stoga u liječenju stanja kao npr. angine pektoris gdje je stalno potrebno
imati bar minimalnu koncentraciju lijeka u krvi beta-blokatore treba davati 2-3 puta na dan.
Ako izuzmemo najstariji preparat beta-blokatora ova skupina lijekova u kardiologiji se
obično primjenjuje 1-2x dnevno, dok je u liječenju hipertenzije jednokratno doziranje
uglavnom dostatno usprkos relativno kratkom poluživotu lijeka. Beta-blokatori koji su
hidrofilni, kao npr. atenolol ili sotalol imaju nikakav ili vrlo mali metabolizam prvog prolaza
u jetri te se pretežno izlučuju renalnim putem (slika 2). Stoga se duže zadražavaju u cirkulaciji
(poluvrijeme života atenolola je 6-9 sati) pa se uglavnom mogu jednokratno dozirati.

Slika 2. Putovi eliminacije beta-blokatora

Beta -blokatori koji su hidrofilni, kao npr. atenolol ili sotalol imaju nikakav ili vrlo mali
metabolizam prvog prolaza u jetri te se pretežno izlučuju renalnim putem.

9
6.Indikacije za primjenu beta-blokatora

Prihvaćene indikacije za beta-blokatore su:

1. koronarna bolest srca (angina pektoris stabilna i nestabilna te infarkt srca sa ST-elevacijom
ili bez nje u akutnoj i postinfarktnoj fazi);

2. hipertenzija;

3. aritmije (supraventrikularne, ventrikularne, kontrola frekvencije klijetki pri fibrilaciji

atrija);

4. zatajivanje srca;

5. hipertrofijska opstruktivna kardiomiopatija;

6. ostale kardiovaskularne indikacije (vazovagalna sinkopa, disekcija aorte, Marfanov

sindrom, prolaps mitralne valvule, kongenitalna QT-prolongacija, Fallotova tetralogija,
fetalna tahikardija);

7. centralne indikacije (anksioznost, esencijalni tremor, profilaksa migrene, profilaksa

sustezanja alkohola);

8. endokrine (tireotoksikoza);

9. gastrointestinalne (profilaksa krvarenja iz variksa jednjaka);

10. glaukom (u lokalnoj primjeni).

Temeljem medicine zasnovane na dokazima ove indikacije za primjenu beta-blokatora

možemo podijeliti na one kad se moraju upotrebljavati (ako nema kontraindikacija) – razina
dokaza A (dvije ili više kontroliranih randomiziranih kliničkih studija odnosno metaanaliza),
kada se mogu upotrebljavati – razina dokaza B (jedna kontrolirana klinička studija ili velika
nerandomizirana studija) te one u kojima se njihova uporaba ne može preporučiti – razina
dokaza C (konsenzus eksperata i/ili male studije, retrospektivne studije ili registri). U
neupitne indikacije (A) pripadaju: zatajivanje srca, uporaba nakon infarkta miokarda i
aritmije (ventrikularne i postinfarktne). Dvojbene (B) indikacije su: ostale aritmije, akutni
koronarni sindrom (nestabilna AP i NSTEMI-infarkt), STEMI-infarkt u akutnoj fazi, stabilna

10
AP te liječenje hipertenzije, dok se ne bi trebali upotrebljavati (C) kao monoterapija u
inicijalnom liječenju nekomplicirane esencijalne hipertenzije i u bolesnika s metaboličkim
sindromom (tabela 2).

Tabela 2. Preporuka za uporabu beta-blokatora u kardiovaskularnim bolestima

Bolest Moraju se koristiti Trebaju se koristiti Nebi se trebali

(razina dokaza A) (razina dokaza B) koristiti
Zatajivanje srca ++
Nakon infarkta srca ++
Aritmije(ventrikulske, ++
Nakon MI)
Aritmije(druge) +
Akutni koronarni +
sindrom bez ST elevacije
Akutna faza infarkt srca +
sa ST elevacijom
Stabilna angina pektoris +
Hipertenzija(odabrani +
bolesnici)
Hiperzenzija- Selektivno
esencijalna(prvi izbor)
Metabolički sindrom Oprezno

Pri ovome najviše rasprave izaziva primjena beta-blokatora u liječenju hipertenzije, posebno
kao monoterapije u nekompliciranoj esencijalnoj hipertenziji. Prve kontroverze oko uporabe
beta-blokatora u hipertenziji nastale su nakon metaanalize prema kojoj u usporedbi s ostalim
antihipertenzivima, bolesnici koji su liječeni beta-blokatorima imaju 16% viši relativni rizik
od nastanka CVI, dok nije bilo razlike u riziku od infarkta miokarda i ukupnog mortaliteta.
U većini kliničkih ispitivanja koja su bila uključena u ovu metaanalizu atenolol je bio beta-
blokator koji je upotrebljavan u liječenju. Kada se isključe studije s atenololom (LIFE i
ASCOT), onda nije bilo razlike u ishodu liječenja drugim beta-blokatorima. Ipak ova je
subanaliza uključivala studije s manje bolesnika pa je bila vjerojatno nedovoljne snage da
otkrije razliku između dva liječenja. Na kraju su autori zaključili da su beta-blokatori manje
učinkoviti u liječenju hipertenzije i da ih ne bi trebalo upotrebljavati u monoterapiji . Ovaj su
stav prihvatili autori američkih smjernica JNC VII za liječenje hipertenzije iz 2003. godine
koji kao prvi antihipertenziv preporučuju tijazidski diuretik, dok beta-blokator preporučuju u
drugoj liniji liječenja. Autori engleskih smjernica NICE iz 2006. godine zauzeli su još

11
radikalniji stav jer beta-blokatore više ne uvrštavaju u rutinski algoritam za liječenje
hipertenzije zbog, po njihovu mišljenju, slabije učinkovitosti u odnosu na druge
antihipertenzive te većeg rizika od nastanka dijabetesa pogotovo ako se kombiniraju s
tijazidskim diureticima. U sljedećim metaanalizama koje su uključile više bolesnika, ali ih i
podijelile prema dobi vidljivo je da su u osoba do 60 godina beta-blokatori jednako učinkoviti
kao i drugi antihipertenzivi, dok u starijih od 60 godina imaju veći relativni rizik (18%) od
nastanka CVI premda u jednakoj mjeri reduciraju arterijski tlak kao i diuretici . Ovo se tumači
slabijim učinkom beta-blokatora na centralni aortalni tlak, a koji je prema toj teoriji
odgovorniji za CVI nego periferni tlak. To se posebno odnosi na atenolol, dok npr. ACE-
inhibitori i kalcijski antagonisti više djeluju na centralni nego na periferni tlak. Nasuprot ovim
mišljenjima ima dosta autora koji smatraju da je za učinak antihipertenziva bitno samo
sniženje arterijskog tlaka te da su ove razlike samo teorijske i statistički, ali i ne klinički
signifikantne. Tako je u nedavno objavljenoj metaanalizi učinka antihipertenziva u prevenciji
kardiovaskularnih bolesti nađeno da je najvaž- niji učinak na sniženje arterijskog tlaka, a od
skupina lijekova jedini bolji učinak od drugih pokazali su beta-blokatori u liječenju
hipertenzije u postinfarktnih bolesnika u prve dvije godine nakon infarkta te kalcijski
antagonisti u prevenciji CVI.

Stoga izgleda razuman i prihvatljiv stav autora Europskih smjernica za liječenje hipertenzije
da su sve osnovne skupine antihipertenziva ravnopravne i da je razlika među njima nevažna
te da je veća opasnost od lošeg liječenja ili neliječenja hipertenzije nego od učinka raznih
antihipertenziva. To se potvrđuje činjenicom da više od polovice bolesnika s hipertenzijom
mora uzimati dva ili više antihipertenziva za dobru regulaciju tlaka . Stoga beta-blokatori i
dalje ostaju (posebno noviji s vazodilatatornim učinkom kao karvedilol i nebivolol) vrijedni
antihipertenzivi te ih ne bi trebalo izostavljati iz terapije, poglavito ako s njima bolesnici
imaju dobro kontroliran krvni tlak uz dobro podnošenje ili imaju i druge indikacije za njihovu
primjenu.

12
7.Klinička primjena beta-blokatora

Usprkos dokazanoj koristi u mnogim kardiovaskularnim bolestima (hipertenzija, koronarna

bolest, zatajivanje srca) beta- blokatori se ne upotrebljavaju koliko bi trebali sukladno
medicini zasnovanoj na dokazima, primarno zbog slabije podnošljivosti u odnosu na druge
klase lijekova. Mnoštvo bolesnika koji su tjelesno aktivni ne može se maksimalno aktivirati
tijekom terapije beta-blokatorima tako da umor i smanjena radna sposobnost ograničavaju
uporabljivost ove skupine lijekova u fizički aktivnih bolesnika mlađe i srednje dobi.

Svi beta-blokatori su kontraindicirani u astmi, posebno teškoj. To se odnosi i na beta-1

selektivne blokatore, posebno starije generacije kao što su metoprolol i atenolol jer oni imaju
svega 10-20 puta veći afinitet za beta-1 no za beta-2 receptore. Također činjenica da je preko
10% receptora u bronhima subtipa beta-1 također ograničava njihovu selektivnost. Ipak
uporaba beta-blokatora će rijetko dovesti do teškog napada astme, češće će pogoršati
simptome već postojeće astme pogotovo potencirane infektom ili povećanom tjelesnom
aktivnošću. Ponekad će uporaba beta-blokatora u nedijagnosticiranoj astmi dovesti do kašlja
i bronhospazma te je tako otkriti. U ovoj indikaciji visokoselektivni beta-blokatori (bisoprolol
i nebivolol) sada imaju prednost premda ih kod astmatičkih bolesnika trebamo iznimno
koristiti.

Premda su beta blokatori nezamjenjljivi u liječenju zatajivanja srca, ipak uvijek trebamo
misliti i na mogućnost izazivanja kardijalne dekompenzacije uporabom beta-blokatora u onih
bolesnika (obično u asimptomatskoj fazi zatajivanja srca) kod kojih je srčana aktivnost ovisna
o jakoj aktivaciji smpatikusa.

7.1. Prekid terapije nakon duže primjene beta blokatora

Također pri dužoj upotrebi beta-blokatora dolazi do povećanja broja beta-receptora u
stanicama čime stanice potencijalno postaju osjetljivije na simpatičku stimulaciju u slučaju
prekida terapije. U tom slučaju nastaje tahikardija i pri manjem opterećenju što može (uz
povećanu agregabilnost trombocita) dovesti do pogoršanja angine ili čak infarkta miokarda.
Stoga bolesnicima treba postepeno smanjivati dozu beta blokatora, a također im savjetovati
ograničenje tjelesne aktivnosti nekoliko dana po prestanku uzimanja lijeka. Također bolesnici
često ove simptome pripisuju novom lijeku koji im je propisan u zamjenu za beta-blokator.

13
7.2. Nuspojave

Remećenje periferne cirkulacije što se izražava hladnim i blijedim ekstremitetima česta je

nuspojava terapije beta-blokatorima koja nastaje zbog vazokonstrikcije posredovane alfa-
receptorima u odsustvu beta-2 receptorima posredovane vazodilatacije. Kod blažih slučajeva
ta se nuspojava može rješiti utopljavanjem, no kod periferne arterijske okluzije beta-blokatori
su kontraindicirani, pogotovo što smanjenjem udarnog volumena srca dodatno smanjuju već
reduciran zbog okluzije cirkulirajući volumen. Beta-blokatori (posebno izrazito lipofilni kao
propranolol i oksprenolol) relativno često izazivaju nesanicu, depresiju i erektilnu disfunkciju
u muškaraca. Ove su nuspojave obično blage i prestaju izostavljanjem lijeka. Interesantno je
da erektilnu disfunkciju može izazvati i izrazito hidrosolubilan lijek kao što je atenolol

7.3.Beta-blokatori i metaboličke bolesti

U dijabetičara beta-blokatori, uglavnom neselektivni maskiraju znakove hipoglikemije, pa u

dijabetičara trebamo koristiti samo beta-1 selektivne blokatore. Također u tih bolesnika
neselektivni beta-blokatori dovode do blokade vazodilatatornih beta-2 receptora u krvnim
žilama što dovodi do snažne alfa receptorima posredovane vazokonstrikcije sa posljedičnom
hipertenzijom koja u tih bolesnika može biti ekcesivna zbog pojačane simpatičke aktivnosti
tokom hipoglikemije.

Beta-blokatori (pogotovo neki selektivni) mogu dovesti i do neželjenih metaboličkih učinaka

(porast inzulinske rezistencije, veća učestalost predispozicije za novonastali dijabetes,
pogoršanja lipidnog profila – porast triglicerida i redukcija HDL kolesterola) što
najvjerojatnije dovodi i do nešto lošijeg učinka u kardiovaskularnoj prevenciji pri liječenju
hipertenzije.

7.4. Bradikardija
Beta-blokatori (osim onih sa intrizičnom simpatikomemetskom aktivnošću) mogu izazvati
bradikardiju (frekvenciju nižu od 50 puta u min.) ali koja se uglavnom dobro ponosi. Zbog
produženja provođenja kroz srce kontraindicirani su u atrioventrikulskom bloku 2. i 3.
stupnja. Uporaba sotalola može dovesti do rijetke ventrikulske tahikardije poznate kao
“torsade de pointes”.

14
8.Zaključak
Premda u zadnje vrijeme postoje mišljenja koja osporavaju terapijsku vrijednost beta-
blokatora, uglavnom u liječenju hipertenzije, oni i dalje ostaju skupina lijekova s najširim
potvrđenim indikacijama u liječenju kardiovaskularnih bolesti. Prihvaćene indikacije su:
liječenje hipertenzije, angine pektoris, akutnog infarkta miokarda, sekundarna prevencija
infarkta miokarda, aritmija srca te zatajivanje sr ca. Najbolje je dokumentiran njihov učinak
u sekundarnoj prevenciji infarkta miokarda i liječenju zatajivanja srca koji je zaista
impresivan. Kontroverze postoje oko njihove uloge u redukciji kardiovaskularnih događaja u
liječenju hipertenzije te uloga beta-blokatora kao prvog antihipertenziva postaje upitna,
uglavnom atenolola, odnosno po mišljenju nekih autora njegova se primjena uopće ne
preporučuje, dok se iz skupine beta-blokatora u terapiji hipertenzije primarno preporučuju
lijekovi s vazodilatatornim osobinama, a to su karvedilol i nebivolol. U liječenju aritmija srca,
poglavito ventrikularnih, beta-blokatori su među najučinkovitijim lijekovima, a također
imaju veliku ulogu u liječenju angine pektoris.Široka paleta beta-blokatora osigurava
optimalnu uporabu ove skupine lijekova koja je i dalje nezaobilazna u liječenju
kardiovaskularnih bolesti te odabir prikladnog lijeka za svakog bolesnika uzimajući u obzir
njegovu osnovnu bolest ili komorbiditet.

15
9.Literatura
1. OPIE LH, HOROWITZ JD. Beta-blocking agents. U: Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the
heart, Saunders 2009

2. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension - European Society of

Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J
2007;28:1462-536

3. MATTACE-RASO FUS, VAN DER CAMMEN TJM, HOFMAN A i sur. Arterial siffnes
and risk of coronary heart disease and stroke. The Rotterdam Study. Circulation
2006;113:657- -63.

4. H.P.Rang,M.M.Dale,J.M.Ritter,P.K.Moore:Farmakologija,Beograd 2005

16