Farmakokinetički prostorni

modeli
Farmaceutika 2, travanj 2020., priredile prof. dr. sc. Anita Hafner, izv.
prof. dr. sc. Jasmina Lovrić i prof. dr. sc. Jelena Filipović-Grčić

Prezentacije s popratnim tekstom izrađene s ciljem provođenja nastave na daljinu iz predmeta

Farmaceutika 2 autorska su djela te upozoravamo studente da ih je dopušteno koristiti isključivo kao
materijal za nastavu u ovim izvanrednim okolnostima u sklopu predmeta Farmaceutika 2 u ak. god.
2019./2020.
Distribucija ovih materijala drugim osobama i u bilo koje druge svrhe nije dopuštena.

Daljnja predavanja daju sustavni pregled farmakokinetičkih prostornih modela koji su alat za opisivanje
vremenskog tijeka koncentracije u plazmi pri različitim načinima primjene djelatne tvari ugrađene u
odabrani farmaceutski oblik.
Od farmakokinetičkih modela razmatrat ćemo jednoprostorni model, koji je najjednostavniji i
(iznenađujuće) najkorisniji te dvoprostorni model. Od načina primjene razmatrat ćemo intravensku
injekciju, kratkotrajnu i dugotrajnu infuziju i ekstravaskularnu (oralnu) primjenu. Kako se lijekovi koriste
za akutno i kronično liječenje, razmatrat ćemo jednadžbe za jednokratno i višekratno doziranje.

Svrha ovog niza predavanja je povezati poznavanje LADME procesa s kvantitativnom procjenom
učinaka mehanizma i kinetike tih procesa na (posebno) profile koncentracije djelatne tvari u plazmi i
vremena, uzimajući u obzir i čimbenike djelatne tvari odnosno farmaceutskog oblika i biološkog
sustava. Cilj ovog pristupa je predvidjeti profile koncentracije u plazmi i vremena, koji predstavljaju
osnovu za tumačenje i predviđanje kliničke učinkovitosti i sigurnosti lijekova.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 1

Farmakokinetički procesi prvog reda
Farmakokinetički procesi uključujući apsorpciju, raspodjelu i eliminaciju lijeka, u većini slučajeva odvijaju
se kinetikom prvog reda, što znači da je brzina procesa proporcionalna koncentraciji lijeka. Primjerice,
što je veća koncentracija lijeka raspoloživog za apsorpciju, proces apsorpcije odvijat će se brže. Vrijedi i
obrnuto.
Ukoliko se navedeni procesi odvijaju kinetikom prvog reda, kažemo da lijek slijedi linearnu
farmakokinetiku.

pad koncentracije nakon jedne 100 polulogaritamski sustav

intravenske doze lijeka koji se nakon
C0
primjene momentalno raspodjeljuje
po organizmu nagib = -ke/2,303
progresivno smanjenje konc. lijeka u
Cp (µ g/ml)

plazmi je posljedica isključivo 10

eliminacije lijeka
100

80
dc 1
= - ke × c 0 50 100 150

dt
Cp (µg/ml)

60 t (min)

40
ln C p = -ket + ln C0
20
konstanta brzine eliminacije
0
-ket
log C p = + log C0
0 50 100 150
t (min)
2 ,303
C p = C0 × e - k t e

Promotrimo graf ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu nakon jednokratne primjene lijeka
intravenskom injekcijom, tj. izravno u sistemsku cirkulaciju (slika lijevo).
Uz pretpostavku da se lijek trenutno raspodjeljuje po organizmu, smanjenje koncentracije lijeka u
plazmi u vremenu posljedica je isključivo procesa eliminacije lijeka.
Za većinu lijekova, proces eliminacije odvija se kinetikom prvog reda, odnosno brzinom proporciona-
lnoj koncentraciji lijeka raspoloživog za eliminaciju. Stoga je brzina eliminacije najveća neposredno
nakon primjene, tj. pri najvećoj koncentraciji, i kontinuirano se smanjuje smanjenjem koncentracije
lijeka u plazmi.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 2

Konstanta brzine eliminacije (ke) karakteristična je veličina za svaki lijek; što je ke nekog lijeka veći, to se
lijek brže eliminira iz organizma. Negativni predznak ispred ke označava da se koncentracija lijeka u
plazmi s vremenom smanjuje.
Linearizacija eksponencijalne funkcije koja prikazuje ovisnost koncentracije lijeka u plazmi o vremenu
za kinetiku prvog reda, postiže se logaritmiranjem (pri čemu se dobiju jednadžbe desno), odnosno
prikazom uređenih parova vremena i koncentracije na semilogaritamskom dijagramu, kao što je
prikazano na slici desno.
Jednadžbe pravaca dobivene logaritmiranjem (jednadžbe desno) razlikuju se ovisno o tome je li za
linearizaciju korišten dekadski ili prirodni logaritam.

Eliminacija
kinetikom prvog reda

• ã doza ã koncentracija ã količina eliminiranog lijeka u

vremenu
• frakcija eliminiranog lijeka = konstanta

- ke t C0 - C p C0 - C0 e - k e t
C p = C0 × e = = 1 - e - ket
C0 C0

Ako se lijek eliminira kinetikom prvog reda vrijede sljedeće tvrdnje:

• Primjena veće doze lijeka intravenskom injekcijom rezultira većom koncentracijom lijeka u
plazmi, te posljedično većom brzinom eliminacije lijeka.
• Veća brzina eliminacije lijeka znači veću količinu lijeka eliminiranu u jedinici vremena.
Kako eliminacija lijeka odmiče, tako se i njezina brzina smanjuje, proporcionalno smanjenju
koncentracije lijeka raspoloživog za eliminaciju.
U isto vrijeme, frakcija eliminiranog lijeka (količina lijeka eliminirana u određenom vremenu, izražena u
odnosu na količinu lijeka koja je bila raspoloživa za eliminaciju) ostaje konstantna i, prema izvodu
danom na slajdu, iznosi 1 − 𝑒 !"# .
Naime, ako uzmemo da je 𝐶% koncentracija lijeka raspoloživog za eliminaciju, a 𝐶& koncentracija lijeka
u plazmi nakon vremena 𝑡, razlika koncentracija 𝐶% i 𝐶& odražava količinu eliminiranog lijeka u vremenu
𝑡. Kada se navedena razlika podijeli s 𝐶% koja odražava količinu lijeka koja je bila raspoloživa za

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 3

eliminaciju, dobije se frakcija eliminiranog lijeka u vremenu 𝑡. 𝐶% 0 iz brojnika i nazivnika se pokrati, te
ostaje izraz koji ne ovisi o početnoj koncentraciji. Time je dokazano da je frakcija eliminiranog lijeka u
određenom vremenu (primjerice po satu) konstantna, a njena vrijednost karakteristika je svakog lijeka
te ovisi o konstanti brzine eliminacije.

Eliminacija 1 - e - ket
kinetikom prvog reda
Vrijeme Količina Količina lijeka Frakcija lijeka
nakon lijeka u eliminirana eliminirana
primjene tijelu (mg) tijekom tijekom
lijeka (h) prethodnog prethodnog
sata (mg) sata
0 1000
1 850 150 0,15
2 723 127 0,15
3 614 109 0,15
4 522 92 0,15
5 444 78 0,15
6 377 67 0,15

Na slajdu je konkretan primjer eliminacije lijeka kinetikom prvog reda, nakon primjene intravenskom
injekcijom.
Tablica prikazuje smanjenje količine lijeka u tijelu (mg) u ovisnosti o vremenu. Iz podataka u drugom
stupcu izračunata je količina lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata. Primjerice, u prvom satu nakon
primjene lijeka eliminirano je 1000-850 mg lijeka, odnosno 150 mg lijeka. U drugom satu nakon
primjene lijeka eliminirano je 850-723 mg lijeka, odnosno 127 mg lijeka….
Frakcija lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata izračunata je iz podataka u drugom i trećem stupcu.
Primjerice, frakcija lijeka eliminirana tijekom prvog sata iznosila je 150/1000, odnosno 0,15 (15 %).
Frakcija lijeka eliminirana u drugom satu iznosila je 127/850, odnosno opet 0,15.
Vidljivo je da se količina lijeka eliminirana po satu (tj. brzina eliminacije) smanjivala s vremenom, dok je
frakcija bila konstantna.
Iz frakcije je moguće izračunati konstantu brzine eliminacije lijeka.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 4

Farmakokinetički procesi nultog reda
Farmakokinetički procesi nultog reda su oni procesi kod kojih je brzina neovisna o koncentraciji.
Rezultat su zasićenja enzima ili drugih sustava transportera lijeka.
Kad koncentracija lijeka naraste do maksimalnog kapaciteta tih sustava, brzina se eliminacije ne može
više povećati daljnjim povećanjem koncentracije lijeka, sustav je zasićen, te daljnja eliminacija lijeka
teče stalno istom brzinom

u istim vremenskim razmacima izluči

polulogaritamski sustav
se ista količina lijeka bez obzira na
100
početnu koncentraciju

konstanta brzine eliminacije

Cp (µg/ml)
10

125

100 dc
= - ke
dt 1
Cp (µg/ml)

75 0 20 40 60 80 100
t (min)
50

C p = C0 - ket
25

0
0 20 40 60 80 100
t (min)

Brzina procesa koji se odvijaju kinetikom nultog reda je konstantna. Dakle, ako se lijek eliminira
kinetikom nultog reda, u istim vremenskim razmacima eliminira se ista količina lijeka bez obzira na
početnu koncentraciju. U tom slučaju, ovisnost koncentracije lijeka u plazmi o vremenu je linearna
(𝐶𝑝 = 𝐶% − 𝑘' 𝑡; dijagram lijevo).
U slučaju kinetike nultog reda, prikaz uređenih parova vremena i koncentracije na semilogaritamskom
dijagramu rezultira krivuljom, kao što je prikazano na slici desno.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 5

 Eliminacija
kinetikom nultog reda
• neki lijekovi – visoka doza
– fenitoin

• razlog
– gornja granica sposobnos6 6jela da eliminira lijek
• ã doza ã koncentracija, jednaka količina eliminiranog
lijeka u određenom vremenu
• frakcija eliminiranog lijeka ã

C0 - C p kt
C p = C0 - kt C0 - C p = kt =
C0 C0

Primjena visokih doza nekih lijekova poput fenitoina, rezultira zasićenjem enzima koji sudjeluju u
njihovom metabolizmu, čime se doseže gornja granica sposobnosti tijela da eliminira lijek.
To znači da daljnje povećanje doze lijeka neće rezultirati proporcionalnim povećanjem brzine
eliminacije karakterističnim za kinetiku prvog reda, već će brzina eliminacije ostati nepromijenjena,
odnosno jednaka maksimalnoj brzini eliminacije. Konstantna brzina procesa (tj. brzina neovisna o
koncentraciji) karakteristika je kinetike nultog reda.
Ako se lijek eliminira kinetikom nultog reda vrijede sljedeće tvrdnje:
Povećanje doze rezultira povećanjem koncentracije lijeka u plazmi, no količina lijeka eliminiranog u
određenom vremenu (tj. brzina eliminacije) ostaje nepromijenjena.
"#
Frakcija eliminiranog lijeka raste s vremenom prema izrazu ( , s obzirom da se 𝐶% s vremenom
!

smanjuje uslijed eliminacije lijeka.

Naime, kao što je već pojašnjeno kod kinetike prvog reda, ako uzmemo da je 𝐶% koncentracija lijeka
raspoloživog za eliminaciju, a 𝐶& koncentracija lijeka u plazmi nakon vremena 𝑡, razlika koncentracija
𝐶% i 𝐶& odražava količinu eliminiranog lijeka u vremenu 𝑡. Kada se navedena razlika podijeli s 𝐶% koja
odražava količinu lijeka koja je bila raspoloživa za eliminaciju, dobije se frakcija eliminiranog lijeka u
"#
vremenu 𝑡, izražena kao ( . Time je dokazano da je frakcija eliminiranog lijeka u određenom vremenu
!

(primjerice po satu) ovisna o početnoj koncentraciji za procese koji se odvijaju kinetikom nultog reda.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 6

 Eliminacija
kinetikom nultog reda
Vrijeme Količina Količina lijeka Frakcija lijeka
nakon lijeka u eliminirana eliminirana
primjene tijelu (mg) tijekom tijekom
lijeka (h) prethodnog prethodnog
sata (mg) sata
0 1000
1 850 150 0,15
2 700 150 0,18
3 550 150 0,21
4 400 150 0,27
5 250 150 0,38
6 100 150 0,60

Na slajdu je konkretan primjer eliminacije lijeka kinetikom nultog reda, nakon primjene intravenskom
injekcijom.
Tablica prikazuje smanjenje količine lijeka u tijelu (mg) u ovisnosti o vremenu. Iz podataka u drugom
stupcu izračunata je količina lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata. Primjerice, u prvom satu nakon
primjene lijeka eliminirano je 1000-850 mg lijeka, odnosno 150 mg lijeka. U drugom satu nakon
primjene lijeka eliminirano je 850-700 mg lijeka, odnosno 150 mg lijeka….
Frakcija lijeka eliminirana tijekom prethodnog sata izračunata je iz podataka u drugom i trećem stupcu.
Primjerice, frakcija lijeka eliminirana tijekom prvog sata iznosila je 150/1000, odnosno 0,15 (15 %).
Frakcija lijeka eliminirana u drugom satu iznosila je 150/850, odnosno 0,18.
Vidljivo je da se frakcija lijeka eliminirana po satu povećava s vremenom, dok je količina lijeka
eliminirana po satu (tj. brzina eliminacije) konstantna.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 7

 Nelinearna farmakokinetika
Kombinacija nultog reda
100
kinetike nultog nelinearna

Koncentracija lijeka
kinetika
reda kod visokih
koncentracija i 10

kinetike prvog prvog reda

reda kod niskih

1
koncentracija.
Vrijeme

Za lijekove koji slijede nelinearnu farmakokinetiku kombinirana je kinetika nultog reda pri visokim
koncentracijama i kinetika prvog reda pri niskim koncentracijama.

Primjerice, pratimo li pad koncentracije u plazmi za lijek u čijoj eliminaciji sudjeluju enzimi koji bivaju
zasićeni već pri terapijskim koncentracijama lijeka, vidimo da se lijek odmah nakon primjene (tj. pri
višim koncentracijama) eliminira kinetikom nultog reda. S vremenom (tj. sa smanjenjem koncentracije
lijeka u plazmi) eliminacija prelazi u proces prvog reda (krivulja na slici).
Pri primjeni manje doze lijeka, odnosno ako je koncentracija lijeka u krvi odmah nakon primjene
intravenskom injekcijom manja od koncentracije pri kojoj su enzimi koji sudjeluju u eliminaciji lijeka
zasićeni, proces eliminacije odvija se kinetikom prvog reda (pravac na slici).

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 8

 Nelinearna farmakokinetika
zasićenje procesa zaduženih za eliminaciju lijeka

Vm
maksimalna
brzina eliminacije

-dc V C
Brzina eliminacije

= m
dt KM + C
Vm/2
koncentracija lijeka kod
Michaelis-Menten koje je brzina eliminacije
jednaka polovici
KM maksimalne brzine

Konc. lijeka u plazmi

Za procese koji se odvijaju nelinearnom kinetikom, ovisnost brzine eliminacije o koncentraciji moguće
je prikazati Michaelis-Mentenovom jednadžbom, gdje 𝑉) predstavlja maksimalnu brzinu eliminacije
(pri zasićenju procesa zaduženih za eliminaciju lijeka), a 𝐾) koncentraciju lijeka pri kojoj je brzina
eliminacije jedanaka polovici maksimalne brzine.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 9

 -dc V C
dva granična slučaja: = m
dt KM + C

Vm
Brzina
eliminacije zasićenje enzima
eliminacija proces
nultog reda

eliminacija Vm/2
c >> K M
kinetikom prvog
reda -dc Vm C
= = VM
c << K M dt C

-dc Vm C KM Konc. lijeka u plazmi

= = konstanta × C
dt KM Michaelisova konstanta, tj.
koncentracija lijeka iznad
koje dolazi do’ zasićenja
enzima (metabolizma)

Promotrimo dva granična slučaja izvedena iz Michaelis-Mentenove jednadžbe.

U slučaju kada je 𝐾) puno manja od 𝐶 (koncentracije lijeka), u nazivniku desne strane Michaelis-
Mentenove jednadžbe možemo zanemariti 𝐾) , pa brzina eliminacije postaje jednaka 𝑉) 𝐶 ⁄𝐶 što je
jednako konstanti 𝑉) . Iz toga proizlazi da je brzina eliminacije u tom slučaju konstantna, tj. neovisna o
početnoj koncentraciji, što je karakteristika kinetike nultog reda.

U slučaju kada je 𝐶 (koncentracija lijeka) puno manja od 𝐾) , u nazivniku desne strane Michaelis-
Mentenove jednadžbe možemo zanemariti 𝐶, pa brzina eliminacije postaje jednaka 𝑉) 𝐶 ⁄𝐾) . S
obzirom da su 𝑉) i 𝐾) konstante, izraz 𝑉) 𝐶 ⁄𝐾) može se zapisati i kao 𝑘𝑜𝑛𝑠𝑡𝑎𝑛𝑡𝑎 ∗ 𝐶, iz čega
proizlazi da je brzina eliminacije u tom slučaju proporcionalna koncentraciji, što je karakterisitka
kinetike prvog reda.

Većina lijekova eliminira se metaboliziranjem u jetri u čemu sudjeluju enzimi, a ipak slijede linearnu
farmakokinetiku. Razlog tome leži u činjenici da je za većinu lijekova terapijska koncentracija puno
manja od 𝐾) (𝐶 ≪ 𝐾) ) pa se eliminacija odvija kinetikom prvog reda.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 10

 Ako se zasićenje enzima koji
sudjeluju u metabolizmu postiže u
području terapijskih koncentracija
lijeka, malo povišenje doze može
imati kao posljedicu nerazmjerno
povećanje koncentracije s
posljedičnim štetnim učincima.

Terapijska primjena lijekova koji se već u terapijskim koncentracijama

eliminiraju procesima nultog reda, napose onih s malim terapijskim
indeksom, zahtijeva individualno doziranje bazirano na mjerenju
koncentracije lijeka u plazmi u određenog pacijenta.
– fenitoin, teofilin, kinidin
– interakcije s drugim, istodobno primijenjenim lijekovima koji se eliminiraju
istim metaboličkim putovima

Ako se zasićenje enzima koji sudjeluju u metabolizmu postiže u području terapijskih koncentracija
lijeka, malo povećanje doze može imati za posljedicu nerazmjerno povećanje koncentracije. Takav
ishod proizlazi iz činjenice da, u slučaju zasićenja enzima, porast koncentracije lijeka u krvi usljed
povećanja doze neće rezultirati proporcionalnim povećanjem brzine eliminacije. Isto će rezultirati
nerazmjernim povećanjem ukupne sistemske izloženosti lijeku koja je dana površinom ispod krivulje
ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (engl. area under the curve, AUC). Na priloženom
grafu vidljiv je nelinearan porast AUC vrijednosti s povećanjem doze karakterističan za nelinearnu
farmakokinetiku (crna krivulja). Usporedbe radi, na istom grafu prikazana je i linearna ovisnost AUC o
dozi karakteristična za linearnu farmakokinetiku (plavi pravac na slici).

Terapijska primjena lijekova koji se već u terapijskim koncentracijama eliminiraju procesima nultog
reda, napose onih s malim terapijskim indeksom, zahtijeva individualno doziranje bazirano na mjerenju
koncentracije lijeka u plazmi u određenog pacijenta. Prilagodbom režima doziranja osigurava se
učinkovitost i sigurnost primjene takvih lijekova, odnosno održavanje koncentracije lijeka unutar
terapijske širine u svakog pojedinog bolesnika.

Individualno doziranje neophodno je zbog potencijalne varijabilnosti važnih farmakokinetičkih

parametara što može rezultirati promjenjivim koncentracijama lijeka u krvi među pojedincima, usprkos
primjeni iste doze. Takvi parametri su klirens, odnosno volumen raspodjele i konstanta brzine
eliminacije, te vezanje za proteine plazme, o čemu će biti više riječi u nastavku. Razlika u koncentraciji
lijeka u plazmi nakon primjene iste doze u različitih bolesnika može biti posljedica interakcije

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 11

primijenjenog lijeka s drugim, istodobno primijenjenim lijekovima koji se eliminiraju istim metaboličkim
putovima ili se međusobno natječu za vezna mjesta na proteinima plazme.

Primjeri lijekova uske terapijske širine za koje je potrebno provoditi individualizaciju terapije su fenitoin,
teofilin i kinidin. Više o navedenoj problematici bit će pojašnjeno u sklopu 4. seminara u okviru ovog
predmeta.

Farmakokinetički modeli korisni su za prikazivanje i interpretaciju podataka

dobivenih mjerenjem koncentracije lijeka u plazmi u ovisnosti o vremenu:
– predviđanje konc. u plazmi nakon nekoliko doza ili nakon primjene različitim
putovima
– izračunavanje farmakokinetičkih konstanti npr. CL, VD, i t1/2.
Organizam zamišljamo kao skup nekoliko odijeljenih prostora – odjeljaka
(compartment)
– tkiva sa sličnim protokom krvi i sličnim afinitetom za lijek
– vrijeme potrebno da se postigne distribucijska ravnoteža u tim tkivima
otprilike jednako

Farmakokinetički modeli predstavljaju pristup u farmakokinetici kojim se složenost organizma i

kinetičkih procesa u organizmu nastoji pojednostavniti kako bi se omogućilo (i) predviđanje
koncentracije lijeka u krvi nakon jednokratnog i višekratnog doziranja te (ii) procjena farmakokinetičkih
parametara.

U idealnom slučaju, model bi trebao blisko oponašati fiziološke procese u tijelu. U praksi, modeli rijetko
uzimaju u obzir sve procese koji se odvijaju u tijelu i stoga predstavljaju pojednostavljene matematičke
izraze. Nemogućnost mjerenja svih procesa u tijelu, uključujući nedostatak pristupa biološkim uzorcima
iz tijela, ograničava sofisticiranost modela.

Prostorni modeli su klasični farmakokinetički modeli koji simuliraju kinetičke procese apsorpcije,
raspodjele i eliminacije lijeka.
Prostorni modeli su kategorizirani prema broju odjeljaka potrebnih da bi se opisalo ponašanje lijeka u
tijelu. Organi i tkiva u koja se lijek slično raspodjeljuje grupirani su u isti odjeljak.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 12

 Prostorni modeli
Centralni Periferni
Organi i tkiva u koje se odjeljak odjeljci
lijek jednako brzo
raspodjeljuje čine jedan
Srce
odjeljak.
Kretanje lijeka u Masno tkivo
Jetra
organizmu najčešće se
može prikazati modelom s
jednim ili s dva odjeljka. Pluća
Nekad je potrebno Mišićno tkivo
primijeniti model s više Bubrezi
odjeljaka.
Krv
CSF
Izvanstanična
tekućina

Preciznije, u isti odjeljak svrstavaju se tkiva sa sličnim protokom krvi i sličnim afinitetom za lijek, što
znači da je vrijeme potrebno da se postigne distribucijska ravnoteža u tim tkivima otprilike jednako.
Ukoliko se kretanje lijeka u organizmu prikazuje dvoprostornim modelom, u središnji odjeljak svrstavaju
se dobro prokrvljena tkiva i organi u koje se lijek brzo raspodjeljuje, a u periferni odjeljak tkiva i organi u
koje se lijek sporije raspodjeljuje.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 13

 Jednoprostorni model

najčešće korišten model u

kliničkoj praksi
najjednostavniji
sva tkiva i tekućine u tijelu
smatraju se jednim
odjeljkom
lijek se po primjeni brzo
razdjeljuje po tijelu
Eliminacija lijeka započinje
D0 D
odmah nakon primjene lijeka

Jednoprostorni model ili model s jednim odjeljkom omogućava najjednostavniji način opisivanja procesa
raspodjele i eliminacije lijeka u tijelu. Prema ovom modelu tijelo djeluje poput jedinstvenog odjeljka.
Najjednostavniji način primjene lijeka iz perspektive modeliranja je intravenska injekcija (IV bolus).
Najjednostavniji kinetički model koji opisuje dispoziciju lijeka u tijelu podrazumijeva da se lijek
primjenjuje odjednom/trenutno u jedinstveni odjeljak te da se lijek trenutno raspodjeljuje u odjeljku.
Eliminacija lijeka također se događa iz odjeljka i započinje odmah nakon primjene.

Jednoprostorni model pojednostavljeni je prikaz farmakokinetičkih procesa u tijelu, koji su u stvarnosti

beskrajno složeniji od jednog odjeljka. Kada se lijek daje u obliku intravenske injekcije, cijela doza lijeka
odmah ulazi u krvotok, odnosno lijek se direktno dostavlja u sistemsku cirkulaciju. Unos lijeka u različite
tkivne organe odvijat će se različitim brzinama, ovisno o protoku krvi u tkivu, lipofilnosti lijeka,
molekulskoj masi lijeka i vezanju lijeka za tkivne proteine. Većina lijekova eliminira se iz tijela putem
bubrega i / ili metaboliziranjem u jetri. Zbog brzog uspostavljanja ravnoteže po pitanju raspodjele lijeka
između krvi i tkiva, tijelo se ponaša kao jedan odjeljak iz kojeg se lijek eliminira.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 14

 Dvoprostorni model
Model s dva odjeljka

D0 D1

D2

Uspostavljanje distribucijske ravnoteže za lijekove koji slijede farmakokinetiku modela s dva odjeljka ne
postiže se brzo, kao što se pretpostavlja za model s jednim odjeljkom. U ovom se modelu lijek
raspodjeljuje u dva odjeljka, središnji odjeljak i periferni odjeljak. Središnji odjeljak predstavlja krv,
izvanstaničnu tekućinu i dobro prokrvljena tkiva (srce, jetra, pluća, bubrezi). Lijek se brzo (odmah nakon
primjene) raspodjeljuje u središnjem odjeljku. Periferni odjeljak predstavlja tkiva u koja se lijek sporije
raspodjeljuje. Pretpostavlja se da se prijenos lijeka između dva odjeljka odvija procesima prvog reda.
Kada se uspostavi dinamička ravnoteža vezano uz raspodjelu lijeka između središnjeg i perifernog
odjeljka, daljnji procesi odvijaju se u skladu s jednoprostornim modelom.

Model s dva odjeljka pretpostavlja da se eliminacija događa iz središnjeg odjeljka, osim ako nisu poznati
drugi podaci o lijeku. Ta pretpostavka temelji se na činjenici da se za većinu lijekova glavnina eliminacije
(izlučivanje putem bubrega i metabolizam u jetri) događa u organima koji su vrlo dobro prokrvljeni
(bubreg, jetra) i predstavljeni su središnjim odjeljkom.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 15

 Po kojem će se modelu računati farmakokinetički parametri, ovisi o
krivulji dobivenoj mjerenjem plazmatske koncentracije tijekom
određenog vremena.

Na priloženim dijagramima prikazana je ovisnost logaritma koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za

lijek koji slijedi farmakokinetiku jednoprostornog modela (lijevo) i lijek koji slijedi farmakokinetiku
dvoprostornog modela (desno).

Kod farmakokinetike jednoprostornog modela (lijevo), linearna ovisnost logaritma koncentracije o

vremenu na cijelom intervalu od 𝑡 ∈ 〈0, +∞〉 proizlazi iz činjenice da je smanjenje koncentracije lijeka
u plazmi od trenutka primjene lijeka posljedica isključivo jednog procesa (eliminacije lijeka) koji se
odvija kinetikom prvog reda.

Krivulja ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za lijekove koji slijede model s dva odjeljka
(desno) pokazuje da koncentracija lijeka u plazmi od točke A (tj. od same primjene lijeka) do točke B
(uspostavljanja distribucijske ravnoteže) opada bieksponencijalno, odnosno uslijed dvaju procesa
(raspodjele i eliminacije) koji se odvijaju kinetikom prvog reda (nije moguća linearizacija zbroja dviju
eksponencijalnih funkcija logaritmiranjem).

Na dijelu od točke B do točke C, nakon uspostave distribucijske ravnoteže, koncentracija lijeka u krvi
smanjuje se isključivo uslijed procesa eliminacije koji se odvija kinetikom prvog reda, te je taj dio
lineariziran logaritmiranjem.

Po kojem će se modelu računati farmakokinetički parametri za neki određeni lijek, ovisi o krivulji
dobivenoj mjerenjem plazmatske koncentracije tijekom određenog vremena.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 16

 Primjer
Farmakokinetiku lijekova koji se ne razdjeljuju dobro u
ekstravaskularna tkiva poput aminoglikozida dobro opisuje
jednoprostorni model.
Opseg raspodjele djelomično je određen kemijskim svojstvima
tvari. Aminoglikozidi su polarne molekule, pa je njihova
raspodjela ograničena prvenstveno u izvanstaničnu tekućinu.
Farmakokinetiku lijekova koji se opsežno razdjeljuju u tkiva
(lipofilni lijekovi poput benzodiazepina) ili onih koji opsežno
ulaze u stanice (azitromicin) bolje opisuju kompleksniji modeli.

Predviđanja vezana uz raspodjelu lijeka u organizmu, odnosno prikladnost jednoprostornog ili

dvoprostornog modela za opisivanje farmakokinetike lijeka, temelje se na strukturi/svojstvima
molekule lijeka, kao što je prikazano primjerima na slajdu.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 17

 Jednoprostorni model
• Najjednostavniji model
opisivanja procesa
raspodjele i eliminacije
lijeka
• Brzo uspostavljanje
ravnoteže između
koncentracija lijeka u
krvi i u tkivima D0 D
• Jednoprostorni model ne
predviđa stvarne
koncentracije lijeka u
tkivima, ali pretpostavlja
da će promjene
koncentracije lijeka u
krvi rezultirati
promjenama
koncentracije lijeka u
tkivima

U idućem dijelu predavanja bit će detaljnije razmotren jednoprostorni model zajedno s važnim
farmakokinetičkim parametrima.

Kao što je već rečeno, jednoprostorni model podrazumijeva brzo uspostavljanje ravnoteže između
koncentracije lijeka u krvi i tkivima (ali ne i jednakost koncentracija u različitim tkivima!) i pretpostavlja
da će promjene koncentracije lijeka u plazmi rezultirati proporcionalnim promjenama koncentracije
lijeka u tkivima.

Jednoprostorni model ne predviđa stvarne koncentracije lijeka u tkivima. Količina lijeka u tijelu ne može
se izravno mjeriti, no može se odrediti koncentracija lijeka u uzorcima krvi, koja je u ravnoteži s
koncentracijom lijeka u tkivima.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 18

 Jednoprostorni model: IV bolus
D = količina lijeka prisutna u tijelu
D0 k u vremenu t
D
IV bolus D0 = količina lijeka prisutna u tijelu
u vremenu t=0

dD
= -kD
dt
400 3
- kt
log D = + log D0
300 D = D0 × e - kt 2,303
2
D (mg)

200 logD

1
100

0 0
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
t (h) t (h)

Na slajdu je dan shematski prikaz jednoprostornog modela pri doziranju lijeka intravenskom injekcijom.
Doza (𝐷% ) u cijelosti je dostavljena u sistemsku cirkulaciju, te odgovara količini lijeka prisutnoj u tijelu u
trenutku 𝑡 = 0. Lijek se odmah nakon primjene (trenutno) raspodjeljuje u organizmu. S vremenom se
količina lijeka u tijelu (𝐷) smanjuje uslijed eliminacije kinetikom prvog reda.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 19

 Konstanta brzine eliminacije
• Eliminacija lijeka: proces koji se najčešće odvija
kinetikom prvog reda

k = km + kr konst.brzine izlučivanja lijeka (najčešće

putem bubrega; kin. prvog reda)

konst.brzine metaboliziranja lijeka

(kin. prvog reda)

• Brzina eliminacije lijeka:

dD
= -kD D = količina lijeka prisutna u tijelu u vremenu t
dt

Brzina eliminacije lijeka iz organizma kinetikom prvog reda ovisi o konstanti brzine eliminacije, 𝑘, i
količini lijeka prisutnoj u tijelu (𝐷) u vremenu 𝑡.

Konstanta brzine eliminacije, 𝑘, ima jedinicu [jedinica za vrijeme]-1. Koncentracija lijeka mjeri se u krvi
(plazmi). Eliminacija lijeka iz organizma posljedica je metaboliziranja (biotransformacije) u jetri i/ili
izlučivanja lijeka u nepromijenjenom obliku, najčešće putem bubrega. Konstanta brzine eliminacije
predstavlja zbroj konstanti brzina svakog od tih procesa. Dakle, konstanta brzine eliminacije lijeka (𝑘 ili
𝑘' ) jednaka je zbroju konstante brzine metaboliziranja lijeka (𝑘) ) i konstante brzine izlučivanja lijeka u
nepromijenjenom obliku, najčešće putem bubrega (𝑘* ).

Ukoliko postoji više putova eliminacije lijeka metabolizmom ili izlučivanjem, svaki od tih procesa ima
svoju konstantu brzine prvog reda.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 20

Volumen raspodjele, 𝑉!

D vs Cp

Prividni volumen raspodjele (!!) je

konstanta proporcionalnosti između
! = #! $ %" količine lijeka u tijelu (D) i koncentracije
lijeka u plazmi (Cp) i predstavlja mjeru za
opseg raspodjele lijeka u organizmu.

Procjenjuje se temeljem izmjerenih

vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi.
!
%" = "" je farmakokinetički parametar koji
#! određuje koncentraciju lijeka u krvi nakon
primjene određene doze.

Volumen raspodjele (𝑉+ ) važan je farmakokinetički parametar koji predstavlja konstantu

proporcionalnosti između količine lijeka u tijelu (𝐷) i koncentracije lijeka u plazmi (𝐶& ), kao i mjeru za
opseg raspodjele lijeka u organizmu. Kako vrijednost volumena raspodjele nema stvarno fiziološko
značenje u smislu anatomskog prostora, za navedeni parametar koristi se naziv prividni volumen
raspodjele.

Prividni volumen raspodjele procjenjuje se temeljem izmjerenih vrijednosti koncentracije lijeka u

plazmi, nakon primjene poznate doze lijeka intravenskim bolusom. Preciznije, volumen raspodjele
jednak je omjeru primijenjene doze lijeka (𝐷% ), i izmjerene početne koncentracije lijeka u plazmi (𝐶& )
(npr. ako je 80 mg gentamicina primijenjeno intravenskim bolusom i određena početna koncentracija u
plazmi 8 mg/L, volumen raspodjele je 10 L).

Volumen raspodjele predstavlja parametar s kojim je moguće procijeniti količinu lijeka u cijelom tijelu
(𝐷) temeljem koncentracije lijeka u odjeljku iz kojeg se provodi uzorkovanje (krv; 𝐶& ), u bilo kojem
vremenu 𝑡 nakon primjene lijeka (𝐷 = 𝑉+ ∙ 𝐶& ).

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 21

 D vs Cp
dD dC p
= -kD = -kC p
dt dt

- kt - kt
log D = + log D0 log C p = + log C0
2,303 2,303

D = D0 × e - kt : Vd C p = C0 × e - kt

D = količina lijeka prisutna u tijelu Cp = koncentracija lijeka u plazmi

u vremenu t u vremenu t
D0 = količina lijeka prisutna u tijelu C0 = koncentracija lijeka u plazmi
u vremenu t=0 u vremenu t=0

Sve jednadžbe u lijevom i desnom nizu odgovaraju kinetici prvog reda. Jednadžbe u lijevom nizu
izražene su preko količine lijeka u tijelu, a jednadžbe u desnom nizu preko koncentracije lijeka u plazmi.

Jednadžbe u desnom nizu mogu se dobiti dijeljenjem jednadžbi u lijevom nizu s volumenom raspodjele,
s obzirom da je koncentracija lijeka u plazmi jednaka omjeru količine lijeka u tijelu i volumena
raspodjele.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 22

Neki vrlo polarni lijekovi, npr. penicilini, razdjeljuju se uglavnom u centralnom odjeljku i imaju mali
volumen raspodjele. Vrlo lipofilni lijekovi, npr. triciklički antidepresivi, razdjeljuju se mnogo opsežnije i
imaju veliki volumen raspodjele.

Na sljedeća dva slajda dani su primjeri međuovisnosti primijenjene doze, volumena raspojdele i
koncentracije lijeka u plazmi.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 23

 Lijek u plazmi

Iz primijenjene doze od 100 mg i izmjerene početne koncentracije lijeka u plazmi od 20 mg/L, izračunat
je volume raspodjele od 5 L.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 24

Prikazana je primjena četiri različita lijeka intravenskim bolusom u istoj dozi (100 mg). Iako su
primijenjene iste doze lijekova, izmjerene su različite početne koncentracije lijeka u plazmi. Početna
koncentracija lijeka u plazmi smanjuje se u nizu od prvog do četvrtog primjera. Iz primijenjene doze i
izmjerene početne koncentracije lijeka u plazmi izračunati su volumeni raspodjele za svaki lijek, te se
može uočiti povećanje volumena raspodjele u istom slijedu (10 L, 45 L, 145 L i 1145 L). Dakle, ispitivani
lijekovi razlikuju se po opsegu raspodjele. Dobivene vrijednosti jasno pokazuju da volumen raspodjele
ne odgovara nekom stvarnom volumenu, odnosno nema stvarno fiziološko značenje, već se radi o
parametru (konstanti proporcionalnosti) koji povezuje koncentraciju lijeka u plazmi s količinom lijeka u
tijelu.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 25

 Volumen raspodjele i tjelesne tekućine

lnC0

Ukupna tjelesna masa (100 %)

D
Vd = Intersticijska

tekućina (25 %)
Izvanstanična
ln Cp (µg/ml)

C0 tekućina

Ukupna tjelesna
tekućina (60 %)
(21 %)
Plazma (4 %)

Vrijeme Unutarstanična
tekućina
(35 %)
t0

Ako uzmemo da je prosječna težina odrasle osobe 70 kg, na ukupnu tjelesnu tekućinu otpada 42 kg (42
L), od čega 25 % otpada na izvanstaničnu tekućinu (21 % na intersticijsku tekućinu i 4 % na plazmu), a
35 % na unutarstaničnu tekućinu.

Većina lijekova ima prividni volumen raspodjele manji ili jednak tjelesnoj masi (1 L odgovara 1 kg). Za
neke lijekove volumen raspodjele može biti višestruko veći od tjelesne mase.

Vrlo mala početna koncentracija lijeka u plazmi nakon primjene intravenskim bolusom (primjeri na
prethodnom slajdu) upućuje na opsežnu raspodjelu lijeka u periferna tkiva i organe, odnosno veliki
volumen raspodjele.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 26

 da bi se eliminirao utjecaj tjelesne mase

!! nije neki anatomski

definirani volumen, to
je hipotetična veličina
a prividni volumen
raspodjele
odražava količinu lijeka
preostalog u krvi ili
plazmi nakon raspodjele
i ne govori o tome gdje
se lijek raspodijelio

Volumen raspodjele računa se uzimajući u obzir ukupnu količinu lijeka u plazmi: slobodnu frakciju
(nevezani lijek) i frakciju lijeka vezanu za proteine plazme. Ako se lijek opsežno veže za proteine plazme
i ostaje u krvotoku, tada će početna koncentracija lijeka u plazmi biti veća, a prividni volumen
raspodjele manji.

Ako lijek pokazuje velik afinitet vezanja za određeno periferno tkivo, imat će veći volumen raspodjele.
Zaključno, vezanje lijeka za proteine plazme i periferna tkiva značajno utječe na volumen raspodjele.

U slučaju vrlo velikog afiniteta vezanja lijeka za periferna tkiva, volumen raspodjele može biti iznimno
velik, te višestruko prelaziti tjelesnu masu.

Klorokin je dobar primjer takvog lijeka (priložena tablica), s volumenom raspodjele od 185,7 L/kg,
odnosno 13000 L za pacijenta tjelesne mase od 70 kg.

Volumen raspodjele često se izražava po jediničnoj masi (L/kg), kako bi se omogućilo izračunavanje
individualne vrijednosti volumena raspodjele za svakog bolesnika množenjem s njegovom tjelesnom
masom.

Volumen raspodjele može biti izražen i kao postotak tjelesne mase, pri čemu se kreće od pretpostavke
da 1 L odgovara masi od 1 kg.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 27

Primjerice, ako je 𝑉𝑑 = 3,5 L za osobu tjelesne mase 70 kg, volumen raspodjele može se izraziti i kao 5
% tjelesne mase ((3,5/70)*100).

Izračunavanje volumena raspodjele

(jednoprostorni model, IV bolus)
D0 = količina lijeka prisutna u tijelu
# ## u vremenu t=0 (jednaka dozi)
!! = !! =
$" $# C0 = koncentracija lijeka u plazmi
u vremenu t=0

log C0 1
C0
1.0
C (µg/ml)

0.5 0
logCp

0.0
5 10 15 20
-1
t (h) 0 5 10 15 20
-0.5 Vrijeme (h)

Volumen raspodjele u pravilu se određuje nakon jednokratne primjene lijeka intravenskom injekcijom,
jer se na taj način izbjegavaju varijabilnost i poteškoće kao što su odgođena, nepravilna i nepotpuna
apsorpcija koje možemo očekivati pri drugim putovima primjene.

Volumen raspodjele može se odrediti na dva načina:

1. temeljem uzorkovanja krvi odmah nakon primjene lijeka intravenskom injekcijom; volumen
raspodjele izračuna se kao omjer početne koncentracije lijeka u plazmi (𝐶% ) i primijenjene doze
(𝐷% ).
2. ekstrapolacijom početne koncentracije (𝐶% ) na osnovu dviju točaka određenih kasnije u
vremenu (dva uzorkovanja krvi provedu su u vremenu nakon primjene lijeka); takav pristup važi
uz pretpostavku da se lijek trenutno raspodjeljuje i to unutar jednog odjeljka (jednoprostorni
model) te da se lijek eliminira kinetikom prvog reda. Volumen raspodjele izračuna se kao omjer
ekstrapolirane vrijednosti početne koncentracije lijeka u plazmi (𝐶% ) i primijenjene doze lijeka
(𝐷% ).

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 28

 Izračunavanje volumena raspodjele
(metoda neovisna o farmakokinetičkom modelu)

dD
= -kD ( D = VD C p )
dt

Koncentracija lijeka u plazmi

površina
AUC
dD
= -kVD C p
dt

dD = -kVD C p dt
Vrijeme

D0 ¥
D0
ò dD = -kV ò C D0 = kVD [AUC ]0 VD =
¥
dt
k [AUC ]0
D p ¥
0 0

D0 = doza
k = konstanta brzine eliminacije lieka

Volumen raspodjele može se izračunati i metodom neovisnom o farmakokinetičkom modelu.

Krećemo od jednadžbe (1) koja predstavlja izraz za izračunavanje brzine eliminacije lijeka za procese
prvog reda.

Ako se umjesto 𝐷 (količina lijeka u tijelu u vremenu 𝑡) uvrsti umnožak volumena raspodjele i
koncentracije lijeka u plazmi u vremenu 𝑡, dobije se jednadžba (2) iz koje se izvodi diferencijalna
jednadžba (3).

Integriranjem diferencijalne jednadžbe (3), uz činjenicu da su 𝑘 i 𝑉+ konstante, dobiva se izraz za

izračun volumena raspodjele (4).

Razvidno je da se volumen raspodjele može izračunati temeljem doze lijeka primijenjene intravenskom
injekcijom (𝐷% ), konstante brzine eliminacije (𝑘) i površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u
plazmi o vremenu (AUC).

Izračun prividnog volumena pomoću izvedenog izraza metoda je neovisna o modelu, jer se ne uzima u
obzir farmakokinetički model. AUC se određuje temeljem profila ovisnosti koncentracije lijeka o
vremenu, o čemu će biti više govora u narednim predavanjima.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 29

Klirens
Eliminacije lijeka može se izraziti kao:

a) Količina eliminiranog lijeka u jedinici vremena

(prikladno za procese nultog reda )
b) Volumen koji se očisti od lijeka u jedinici vremena
(prikladno za procese prvog reda) = KLIRENS
c) Frakcija lijeka koja se eliminira u jedinici vremena
(prikladno za procese prvog reda)

a) 10 mg/min
!0 = 100 mg (IV bolus)
"" = 10 ml b) 1 ml/min
#0 = 10 mg/ml
c) 1/10 min-1

Eliminacija lijeka iz tijela proces je koji se odvija putem metaboliziranja lijeka u jetri te izlučivanja
nepromijenjenog lijeka putem bubrega i drugim putovima. Mehanizmi eliminacije lijeka često su
složeni, a ukupna eliminacija lijeka iz tijela može se prikazati na više načina, ne ulazeći u same
mehanizme eliminacije.
1) Eliminacija se može prikazati količinom eliminiranog lijeka u jedinici vremena (primjer a: 10 mg po
minuti). Takav pristup prikladan je za procese nultog reda, jer je upravo količina eliminiranog lijeka u
jedinici vremena (tj. brzina eliminacije) za kinetiku nultog reda konstantna.
2) Eliminacija se može prikazati frakcijom lijeka koja se eliminira u jedinici vremena (primjer b: 10 % po
minuti). Takav pristup prikladan je za procese prvog reda jer je upravo frakcija lijeka koja se eliminira
u jedinici vremena za kinetiku prvog reda konstanta.
3) Za procese prvog reda, eliminacija se može prikazati i klirensom (primjer c: 1 ml po minuti). Klirens je
mjera uklanjanja lijeka iz plazme, a stavlja u odnos brzinu eliminacije lijeka i koncentraciju lijeka u
plazmi. Predstavlja volumen plazme koji se može očistiti od lijeka u jedinici vremena. Za procese
prvog reda klirens je konstantan, što ćemo pokazati u nastavku.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 30

 Klirens
mjera uklanjanja lijeka iz plazme
volumen/vrijeme
volumen plazme koji se očisti od lijeka u jedinici
vremena
omjer brzine uklanjanja lijeka iz plazme i koncentracije
lijeka u plazmi
frakcija lijeka koja se eliminira u jedinici vemena
pomnožena s !!
ne govori o tome koliko je lijeka uklonjeno
parametar koji se može izračunati neovisno o
farmakokinetičkom modelu

Na ovom slajdu dane su sve važne tvrdnje vezane uz klirens koje će dalje biti razrađene u prezentaciji.

Klirens (procesi prvog reda)

!"/!$ = brzina eliminacije lijeka (mg/h)
dD
= -k1 D %! = koncentracija lijeka u plazmi (mg/l)
dt '1 = konstanta brzine eliminacije (h-1)
&" = prividni volumen raspodjele (l)

%& ⁄%' ()& ()!( )* Cl = konst.

!" = = = = ())*
!( !( !(
Brzina izlucivanja lijeka

dD
(dD/dt)

= Cl × C p Cl = nagib pravca
dt
Klirens može poslužiti u procjeni
brzine eliminacije lijeka pri određenoj Koncentracija lijeka u plazmi
40
koncentraciji lijeka u plazmi (Cp)

Biofarmacija s farmakokinetikom - 2011.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 31

Kao što je već rečeno, klirens je mjera uklanjanja lijeka iz plazme. Klirens predstavlja volumen plazme
koji se može očistiti od lijeka u jedinici vremena, ili bolje rečeno, radi se o volumenu plazme koji sadrži
onu količinu lijeka koja se eliminira u jedinici vremena.

+, ⁄+#
Klirens se može definirati kao omjer brzine eliminacije lijeka i koncentracije lijeka u plazmi ( ).
("

Polazeći od navedene definicije, izvedimo izraz za klirens za lijekove koji se eliminiraju kinetikom prvog
+,
reda. Ako umjesto +# uvrstimo 𝑘. 𝐷 iz prve jednakosti koja predstavlja izraz za brzinu eliminacije
kinetikom prvog reda, i dalje umjesto 𝐷 (količine lijeka u tijelu u vremenu 𝑡) uvrstimo umnožak
"# (" /$
koncentracije lijeka u plazmi u vremenu 𝑡 (𝐶& ) i volumena raspodjele (𝐶& ), dobijemo izraz ("
,
Nakon kraćenja proizlazi da je klirens u slučaju eliminacije kinetikom prvog reda jednak umnošku
konstante brzine eliminacije i volumena raspodjele (𝑘. 𝑉+ ) – oba faktora su konstante. Klirens će biti
konstantan dokle god se lijek eliminira kinetikom prvog reda.

U zadnjem izrazu brzina eliminacije izražena je kao umnožak klirensa i koncentracije lijeka u plazmi.
Dakle, klirens može poslužiti u procjeni brzine eliminacije lijeka pri određenoj koncentraciji lijeka u
plazmi. Ako grafički prikažemo ovisnost brzine eliminacije lijeka o koncentraciji lijeka u plazmi,
dobivamo pravac s nagibom jednakim klirensu.

Zaključno, za procese prvog reda klirens i frakcija lijeka eliminirana u jedinici vremena su konstantni, a
brzina eliminacije lijeka mijenja se s promjenom koncentracije lijeka krvi.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 32

 Klirens (procesi nultog reda)

dD
= -k0
dt

dD / dt k0
Cl = = Cl nije konst.
Cp Cp
Cl se povećava sa smanjenjem
koncentracije lijeka u plazmi
dD/dt = brzina eliminacije lijeka (mg/h)
!! = koncentracija lijeka u plazmi (mg/l)
"0 = konstanta brzine eliminacije (mg/h)

Izvedimo izraz za klirens ako se lijek eliminira kinetikom nultog reda. Ponovno krenimo od iste definicije
+,⁄+#
klirensa: klirens je jednak omjeru brzine eliminacije lijeka i koncentracije lijeka u plazmi ( ("
). Ako
+,
umjesto +# uvrstimo 𝑘% iz prve jednakosti koja predstavlja izraz za brzinu eliminacije kinetikom nultog
"
reda, dobijemo da je klirens jednak (! .
"

Možemo zaključiti da klirens ovisi o koncentraciji lijeka u plazmi ako se lijek eliminira kinetikom nultog
reda. Preciznije, u tom slučaju klirens se povećava sa smanjenjem koncentracije lijeka u plazmi.

Zaključno, za procese nultog reda brzina eliminacije lijeka je konstantna, što znači da je količina lijeka
eliminirana u jedinici vremena konstantna, dok se frakcija lijeka eliminirana u jedinici vremena i klirens
povećavaju sa smanjenjem koncentracije lijeka u plazmi.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 33

 Ukoliko su svi procesi eliminacije lijeka prvog reda, vrijedi:

ClT = Cl R + Cl NR
ukupni klirens nerenalni klirens
renalni klirens

Cl NR » Cl H (ako nema drugih značajnijih putova

eliminacije lijeka (npr. putem pluća ili žuči)

ClT = Cl R + Cl H
ukupni klirens Jetreni klirens
renalni klirens

Ukupni klirens jednak je zbroju klirensa organa koji sudjeluju u eliminaciji lijeka.

Fiziološki pristup klirensu pokazuje da klirens ovisi o brzini protoka krvi kroz organ i sposobnosti
organa da ukloni lijek, dok klasičan pristup definira klirens kao volumen koji se može u potpunosti
očistiti od lijeka u jedinici vremena. Treba imati na umu da mjerenje klirensa prema fiziološkom modelu
uključuje primjenu invazivnih tehnika mjerenja protoka krvi i sposobnosti organa da ukloni lijek.

Ukupni klirens je zbroj renalnog klirensa (tj. klirensa bubregom) i nerenalnog klirensa. Nerenalni klirens
uglavnom se odnosi na jetreni klirens, te je u odsustvu drugih važnijih puteva eliminacije lijeka (putem
pluća ili žuči) ukupni klirens jednak zbroju renalnog i jetrenog klirensa.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 34

 r – renal excretion
m – metabolism
k = kr + km ·Vd

!"! = !" "! + !# "!

ClT = Cl R + Cl H
ukupni klirens Jetreni klirens
renalni klirens

Ukupni klirens lijeka je umnožak dviju konstanti: konstante brzine eliminacije i prividnog volumena
raspodjele, koji reflektiraju sve procese raspodjele i eliminacije u tijelu.

Prividni volumen raspodjele i konstanta brzine eliminacije lijeka ovise o protoku krvi, što se posebno
razmatra u fiziološkom modelu.

Onako kako se odnose ukupni, renalni i jetreni (nerenalni) klirens, tako se odnose i pripadajuće
konstante brzine eliminacije.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 35

 Izračunavanje klirensa
(metoda neovisna o farmakokinetičkom modelu)

¥
Koncentracija lijeka u plazmi

D0
Cl = ò
površina C (t )dt
0
AUC

D0
Cl =
Vrijeme
[AUC ]¥0
!0 = doza
C(t) = funkcija ovisnosti koncentracije
lijeka u plazmi o vremenu

Klirens se uobičajeno koristi za opisivanje eliminacije lijeka kinetikom prvog reda uz pretpostavku da
lijek slijedi kinetiku jednoprostornog modela, s definiranim volumenom raspodjele i konstantom brzine
eliminacije (𝐶𝑙 = 𝑉+ 𝑘' ).

Klirens koji se određuje direktno iz krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu ne
pretpostavlja nikakav farmakokinetički model te nije nužno poznavanje volumena raspodjele ni
konstante brzine eliminacije. U tom slučaju klirens se izračunava iz omjera primijenjene doze (𝐷% ,
intravenska injekcija) i površine ispod krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu. No, ako
lijek slijedi kinetiku jednoprostornog modela, klirens izračunat neovisno o farmakokinetičkom modelu
podudarat će se (bit će vrlo sličan) klirensu koji se dobije iz umnoška volumena raspodjele i konstante
brzine eliminacije.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 36

 Pristupi u određivanju klirensa

1) Model s jednim #1
!! "" "& ! = #!!
odjeljkom
pretpostavljena je eliminacija
kinetikom prvog reda

2) Fiziološki $ "'( $ "$%& Cin - Cout

model !! "" ClT = Q
Cin

eliminacija

3) Neovisno D0
?# ClT =
o farmakokin. ? !! "" [AUC ]¥0
modelu VD i konst. brzine eliminacije
nisu definirani

Ovaj slajd sumarno prikazuje sva tri obrađena pristupa u određivanju klirensa.

model s jednim odjeljkom

0,693 %!
!" = $! %! !" =
+#⁄$

. D
AUC =
,-! = Cl
$! %%
D
neovisno o
farmakokinetičkom modelu Cl =
AUC

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 37

Ovdje su prikazane relacije za izračun klirensa uz pretpostavku modela s jednim odjeljkom, te neovisno
o farmakokinetičkom modelu.

Ponovimo: Izračunavanje klirensa iz 𝑘 i 𝑉+ pretpostavlja definirani farmakokinetički model, dok

procjena klirensa direktno iz krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (AUC) nije ovisna
o farmakokinetičkom modelu. Iako se klirens može izračunati kao umnožak 𝑘 i 𝑉+ , jednadžba po kojoj
se klirens računa kao omjer brzine izlučivanja lijeka i koncentracije lijeka u plazmi je općenitija, jer za
primjenu te relacije nije potrebno definirati kojeg reda je brzina eliminacije lijeka, s obzirom da brzina
eliminacije lijeka ne mora nužno slijediti kinetiku prvog reda.

Vrijeme polueliminacije
Važan farmakokinetički parametar je i vrijeme polueliminacije, tj. vrijeme potrebno da se koncentracija
lijeka u plazmi smanji na polovicu početne koncentracije. Vrijeme polueliminacije usko je povezano s
konstantom brzine eliminacije, te, jednako kao i navedena konstanta, predstavlja mjeru brzine
uklanjanja lijeka iz plazme te je bitan faktor o kojemu ovisi koliko često se lijek treba primijeniti.

Vrijeme polueliminacije (kinetika prvog reda)

Half-Life, t1/2

16 t1/2 = vrijeme potrebno da se [lijek] smanji na 1/2

mjera brzine eliminacije lijeka iz organizma

8
Log [lijek]

4
t1/2

2
t1/2

Vrijeme

Vrijeme polueliminacije konstantno je za procese koji se odvijaju kinetikom prvog reda.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 38

 Odnos između ke and t1/2
t1/2 vrijeme potrebno da C postane jednako ½ Co

t = t1 2 ln 0,5C0 = ln C0 - kt1 2

C = 0,5 × C0 ln 0,5 = -kt1 2

kt1 2 = - ln 0,5
- (-0,693)
0,693 t1 2 =
k
t1/2 ke 0,693
t1 2 =
k

Izraz za vrijeme polueliminacije za kinetiku prvog reda možemo izvesti polazeći od jednadžbe ovisnosti
logaritma koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (𝑙𝑛𝐶 = 𝑙𝑛𝐶% − 𝑘' 𝑡).

U navedenoj jednadžbi umjesto 𝑡 uvrstimo 𝑡.⁄0 , a umjesto 𝐶 uvrstimo 0,5𝐶% , s obzirom da će u

vremenu 𝑡 = 𝑡.⁄0 , koncentracija lijeka u plazmi po definiciji iznositi polovicu početne koncentracije.

Iz jednadžbe se izrazi 𝑡.⁄0 koji je jednak 0,693⁄𝑘' . Zaključujemo da je vrijeme polueliminacije za

procese prvog reda neovisno o početnoj koncentraciji. Radi se o konstantnoj vrijednosti koju je moguće
izračunati iz konstante brzine eliminacije.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 39

 Odnos između !"!, t1/2 i #"

!" ! = +)!
0,693 )!
0,693 !" ! =
k= *#⁄$
t1/ 2

Kako se klirens smanjuje ( kao npr. u slučaju insuficijencije

bubrega), tako se vrijeme polueliminacije se produljuje.

#$! je korisniji pokazatelj eliminacije lijeka iz tijela

nego t1/2, jer uzima u obzir promjene i %" i t1/2.

Promotrimo odnos između dosada spominjanih farmakokinetičkih parametara, klirensa, vremena

polueliminacije i volumena raspodjele.

Naime, za procese prvog reda, klirens je dan umnoškom konstante brzine eliminacije i volumena
raspodjele. Izraz se može raspisati uvrštavanjem 0,693/𝑡.⁄0 umjesto konstante brzine eliminacije.

Iz dobivenog izraza razvidno je da je klirens obrnuto proporcionalan vremenu polueliminacije.

Primjerice, kako se klirens smanjuje (kao npr. u slučaju insuficijencije bubrega), tako se vrijeme
polueliminacije produljuje.

I klirens i 𝑡.⁄0 parametri su koji govore o eliminaciji lijeka iz organizma. Međutim, klirens je korisniji
pokazatelj eliminacije lijeka iz tijela nego 𝑡.⁄0 , jer uzima u obzir promjene i 𝑉+ i 𝑡.⁄0 .

Primjerice, volumen raspodjele mijenjat će se u pretilih bolesnika ili u edematoznih bolesnika, što će
utjecati na klirens.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 40

 Vrijeme polueliminacije (kinetika nultog reda)
t1/2 vrijeme potrebno da C postane jednako ½ Co

t = t1 2 C = C0 - kt
0,5C0 = C0 - kt1 2
C = 0,5 × C0
0,5C0 = kt1/ 2
0,5C0
t1 2 =
k
t1/2 ovisi o početnoj
koncentraciji!

Izraz za vrijeme polueliminacije za kinetiku nultog reda možemo izvesti polazeći od jednadžbe ovisnosti
koncentracije lijeka u plazmi o vremenu (𝐶 = 𝐶% − 𝑘' 𝑡).

U navedenoj jednadžbi umjesto t uvrstimo 𝑡.⁄0 , a umjesto 𝐶 uvrstimo 0,5𝐶% , s obzirom da će u

vremenu 𝑡 = 𝑡.⁄0 , koncentracija lijeka u plazmi po definiciji iznositi polovicu početne koncentracije.

Iz jednadžbe se izrazi 𝑡.⁄0 koji je jednak 0,5𝐶% /𝑘' . Zaključujemo da je vrijeme polueliminacije za
procese nultog reda ovisno o početnoj koncentraciji. Naime, vrijeme polueliminacije smanjuje sa
smanjenjem koncentracije lijeka u plazmi.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 41

 AUC

primijenjena doza
AUC =
klirens lijeka

Koncentracija lijeka u plazmi

D0 površina
[AUC]¥0 = AUC
Vd × ke

[AUC]¥0 = C0
ke Vrijeme

Površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu mjera je ukupne sistemske
izloženosti lijeku.

AUC je jedan od nekoliko važnih farmakokinetičkih parametara koji se koriste pri opisivanju i
kvantificiranju različitih aspekata profila ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu nakon
primjene. Ostali parametri uključuju:
1) 𝐶)12 vršnu koncentraciju lijeka u plazmi ili maksimalnu sistemsku izloženost
2) 𝑡)12 – vrijeme postizanja vršne koncentracije ili maksimalne sistemske izloženosti
3) 𝑡.⁄0 – vrijeme potrebno za smanjenje koncentracije u plazmi na polovicu početne vrijednosti

Temeljem metode neovisne o farmakokinetičkom modelu, površina ispod krivulje ovisnosti

koncentracije lijeka o vremenu (AUC) nakon primjene intravenskom injekcijom izražava se omjerom
primijenjene doze lijeka (𝐷% ) i umnoška 𝑉+ *𝑘' , odnosno klirensa (𝐶𝑙 = 𝑉+ 𝑘' ). Količnik primijenjene
doze (𝐷% ) i volumena raspodjele (𝑉+ ) jednak je početnoj koncentraciji lijeka u plazmi (𝐶% ), pa se, u
slučaju primjene lijeka intravenskom injekcijom, AUC može izraziti i omjerom početne koncentracije
lijeka u plazmi (𝐶% ) i konstante brzine eliminacije (𝑘' ).

O važnosti ovog parametra bit će više govora u idućim predavanjima.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 42

 PK Parametri
Jednoprostorni model
Parametar Jedinica
! doza mg, mg, g, itd.
"! konc. lijeka u plazmi mg/ml, mg/l, itd.
#! prividni volumen raspodjele ml, l
"$ klirens ml/min, l/h
%" konstanta brzine eliminacije min-1, h-1
&#⁄$ vrijeme polueliminacije min, h, dani

AUC površina ispod krivulje ovisnosti mg/ml × hr, mg/l × hr

koncentracije lijeka u plazmi o
vremenu

Ovaj slajd sumarno prikazuje sve obrađene farmakokinetičke parametre i pripadajuće jedinice.

Vrijednosti doze, volumena raspodjele i klirensa mogu biti izražene po jediničnoj tjelesnoj masi. Tada,
primjerice doza može bit izražena u mg/kg, volumen raspodjele u l/kg, a klirens u ml/min/kg. U tim
slučajevima, individualni parametri za svakog pojedinca mogu se izračunati množenjem s njegovom
tjelesnom masom.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 43

 Model s dva odjeljka - IV davanje

• sastoji se od:
– središnjeg
• krv, ekstracelularna tekućina, dobro
D
središnji
k
prokrvljena tkiva
odjeljak
– i perifernog odjeljka
• tkiva u koja se lijek sporo razdjeljuje
– nakon aplikacije lijek se brzo i ravnotežno
raspoređuje u dobro prokrvljenim tkivima, k12 k21
ali sporije u perifernim tkivima
– konc. opada bieksponencijalno kao suma
dva procesa prvog reda - raspodjele i periferni
eliminacije
odjeljak
– eliminacija iz središnjeg odjeljka

Kao što je već rečeno, uspostavljanje distribucijske ravnoteže za lijekove koji slijede farmakokinetiku
modela s dva odjeljka ne postiže se brzo u tijelu, kao što se pretpostavlja za model s jednim odjeljkom.
U ovom se modelu lijek raspodjeljuje u dva odjeljka, središnji odjeljak i periferni odjeljak. Središnji
odjeljak predstavlja krv, izvanstaničnu tekućinu i dobro prokrvljena tkiva (srce, jetra, pluća, bubrezi).
Lijek se brzo (odmah nakon primjene) raspodjeljuje u središnjem odjeljku. Periferni odjeljak sadrži tkiva
u koja se lijek sporije raspodjeljuje. Pretpostavlja se da se prijenos lijeka između dva odjeljka odvija
procesima prvog reda. Kada se uspostavi dinamička ravnoteža vezano uz raspodjelu lijeka između
središnjeg i perifernog odjeljka, daljnji procesi odvijaju se u skladu s jednoprostornim modelom.

Nakon primjene lijeka, koncentracija opada bioeksponencijalno kao suma dvaju procesa prvog reda –
raspodjele i eliminacije.

Model s dva odjeljka pretpostavlja da se eliminacija događa iz središnjeg odjeljka, osim ako nisu poznati
drugi podaci o lijeku. Ta pretpostavka temelji se na činjenici da se za većinu lijekova glavnina eliminacije
(bubrežna ekskrecija i metabolizam u jetri) događa u organima koji su visoko prokrvljeni (bubreg, jetra) i
ubrajaju se u središnji odjeljak.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 44

 Model s dva odjeljka IV davanje

Koncentracija lijeka u plazmi

50

40

30

20

10

0
0 5 10 15 20
Vrijeme
prije odmah nakon 100

Koncentracija lijeka u plazmi

primjene nakon ravnotežne
primjene raspodjele
10

centralni periferni
1
brzo sporo

0.1
eliminacija 0 5 10 15 20
Vrijeme

Za lijekove koji slijede farmakokinetiku modela s dva odjeljka, na grafu ovisnosti koncentracije lijeka u
plazmi o vremenu razvidan je strmiji pad koncentracije lijeka u plazmi nakon primjene intravenske
injekcije (slika gore desno; koncentracija opada bioeksponencijalno kao suma dvaju procesa prvog reda
– raspodjele i eliminacije).

Ako se uređeni parovi vremena i koncentracije lijeka u plazmi nanesu na semilogaritamski dijagram,
točke od same primjene lijeka do uspostavljanja distribucijske ravnoteže leže na krivulji (radi se o
vremenskom intervalu u kojem koncentracija opada bieksponencijalno, uslijed dvaju procesa prvog reda
- nije moguća linearizacija zbroja dviju eksponencijalnih funkcija na semilogaritamskom dijagramu).

Nakon uspostave distribucijske ravnoteže, koncentracija lijeka u krvi smanjuje se isključivo uslijed
procesa eliminacije koji se odvija kinetikom prvog reda, te je taj dio lineariziran na semilogaritamskom
dijagramu.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 45

 II II II
II II
II
injekcija
injekcija
injekcija
injekcija raspodjela
raspodjela
raspodjela
raspodjela

periferni
periferni
periferni
periferni periferni
periferni
periferni
periferni

IV davanje
centralni
centralni
centralni
centralni centralni
centralni
centralni
centralni
raspodjela
raspodjela
raspodjela
raspodjela raspodjela
raspodjela
raspodjela
raspodjela

- bolus eliminacija
eliminacija
eliminacija
eliminacija eliminacija
eliminacija
eliminacija
eliminacija

periferni
periferni
periferni
periferni periferni
periferni
periferni
periferni
I centralni
centralni
centralni
centralni
raspodjela
raspodjela
raspodjela
raspodjela
centralni
centralni
centralni
centralni
raspodjela
raspodjela
raspodjela
raspodjela

100 II
Koncentracija lijeka u plazmi

eliminacija
eliminacija
eliminacija
eliminacija eliminacija
eliminacija
eliminacija
eliminacija

III
IIIIII
III III IV IV
IV IV
raspodjela
raspodjela
raspodjela
raspodjela - -ravnotež
- -ravnotež
ravnotež aa žž
ravnotež
žž
ravnote
ravnote
ravnote
ravnote aa eliminacija
eliminacija
eliminacija
eliminacija
10
IV

0.1
0 5 10 15 20
Vrijeme

Krivulja ovisnosti koncentracije lijeka u plazmi o vremenu za lijek koji slijedi dvoprostorni model može
se podijeliti u dva dijela, fazu raspodjele ili distribucijsku fazu i eliminacijsku fazu. Nakon primjene lijeka
intravenskim bolusom, lijek se brzo raspodjeljuje unutar središnjeg odjeljka (na slikama označeno kao I).
U distribucijskoj fazi (označeno kao II), nagli (strmiji) pad koncentracije u plazmi rezultat je dvaju
procesa - raspodjele lijeka u tkiva perifernog odjeljka i eliminacije iz središnjeg odjeljka. Tijekom te faze
koncentracija lijeka u perifernom odjeljku raste dok ne postigne maksimalnu moguću vrijednost, koja
može biti veća ili manja od koncentracije lijeka u plazmi. Pri maksimalnoj koncentraciji lijeka u
perifernim tkivima, brzina kojom lijek ulazi u periferna tkiva jednaka je brzini kojom se lijek iz perifernih
tkiva vraća nazad u centralni odjeljak. Frakcija lijeka u perifernom tkivu sada je u ravnoteži
(distribucijska ravnoteža) s frakcijom lijeka u središnjem odjeljku (označeno kao III). Od tog trenutka
započinje eliminacijska faza u kojoj se koncentracije lijeka u središnjem i u perifernom odjeljku smanjuju
paralelno, zahvaljujući eliminaciji lijeka iz središnjeg odjeljka kinetikom prvog reda (označeno kao IV), u
skladu s jednoprostornim modelom.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 46

 I II
injekcija raspodjela

periferni periferni
centralni centralni

IV davanje
raspodjela raspodjela

eliminacija eliminacija

- bolus centralni
raspodjela
periferni
centralni
raspodjela
periferni

eliminacija eliminacija

I
III IV

100 II raspodjela - ravnotež

ravnoteža eliminacija
Koncentracija lijeka u plazmi

III

10
C = A × e -a t + B × e - b t
IV

raspodjela

0.1
0 5 10 15 20 eliminacija
Vrijeme

Za lijek koji slijedi dvoprostorni model, koncentracija u plazmi nakon primjene intravenskim bolusom
dana je zbrojem dviju eksponencijalnih funkcija, od koji jedna opisuje proces raspodjele, a druga proces
eliminacije lijeka u ovisnosti o vremenu. Parametri A i α parametri su raspodjele, a B i β parametri su
eliminacije.

Parametar α predstavlja hibridnu konstantu brzine raspodjele. Parametar β predstavlja hibridnu

konstantu brzine eliminacije.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 47

 Određivanje PK parametara
Dvoprostorni model – IV primjena

50
t (h) Cp
(µg/ml)
40
0,25 43,0
0,50 32,0
Cp (µg/ml)
30
1,00 20,0
1,50 14,0 20
2,00 11,0
4,00 6,5 10

8,00 2,8
0
12,00 1,2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
16,00 0,52 t (h)

Slijedi prikaz na konkretnom primjeru kako se određuju parametri dvoprostornog modela.

U tu svrhu dana je ovisnost koncentracije nekog lijeka u plazmi o vremenu nakon primjene
intravenskom injekcijom. Podaci su prikazani tablično i grafički.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 48

 Koncentracija lijeka u plazmi
100
C = A × e -a t + B × e - b t

B = 15 t1/2b=
0,693
= 3,3 h
10 b

1
b = -DlnCp/Dt

0.1
0 5 10 15 20
Vrijeme
ln(6,5) - ln(1, 2) 1,87 - 0,18
b =- =- = 0, 21 h -1
4 - 12 -8

Iz prikaza ovisnosti koncentracije lijeka o vremenu na semilogaritamskom dijagramu, razvidno je da

lijek slijedi kinetiku dvoprostornog modela.
Iz lineariziranog dijela grafa (faze eliminacije), moguće je odrediti parametre eliminacije.
Parametar B se očitava kao odsječak produljenog pravca eliminacije na y osi.
Parametar β izračunava se iz eliminacijskog pravca. Potrebno je uočiti dvije točke na linearnom dijelu i
izračunati β kao –(lnC2 -lnC1 )/(t2 -t1 ) Ili –2,303*(lnC2 -lnC1 )/(t2 -t1).

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 49

 t (h) Cp Cp' Cp-Cp'
(ug/ml)
100,0
0,25 43,0 14,5 28,5
0,50 32,0 13,5 18,5
A = 45 1,00 20,0 12,3 7,7
1,50 14,0 11,0 3,0
10,0 2,00 11,0 10,0 1,0
Cp ( µg/ml)

1,0

a = -DlnCp/Dt

0,1
0,0 2,5 5,0 7,5 10,0 12,5 15,0 17,5

ln(18,5) - ln(3) 2,91 - 1,1 t (h) -1

a =- =- = 1,81 h
0,5 - 1,5 -1

Za određivanje parametara raspodjele potrebno je konstruirati rezidualni pravac (označen zelenom

bojom), i to na sljedeći način:
1) Uočimo točke na krivulji ovisnosti koncentracije lijeka o vremenu koje odgovaraju
distribucijskoj fazi. To su točke koje u ovom primjeru odgovaraju vremenima od 0,25 h, 0,50 h,
1,00 h, 1,50 h i 2,00 h (vidi tablicu). Koncentracije lijeka u plazmi (Cp) za navedene točke redom
iznose 43,0, 32,0, 20,0, 14,0 i 11,0 µg/ml (vidi tablicu).
2) Na produljenom pravcu eliminacije odrede se točke koje odgovaraju vremenima točaka iz
distribucijske faze. Određene točke na produljenom pravcu eliminacije označene su ružičastom
bojom, a koncentracije koje odgovaraju tim točkama označene su kao Cp’ (vidi tablicu).
Vrijednosti Cp’ mogu se odrediti iz položaja točke na grafu, ali se mogu i izračunati
uvrštavanjem vremena u izraz B*e-βt, a temeljem već određenih vrijednosti B i β.
Primjerice, za vrijeme 0,25 h, Cp’ može se izračunati kao 15*e-0,21*0,25, a to je jednako 14,2.
3) Izračunaju se vrijednosti Cp-Cp’ za točke iz distribucijske faze.
4) Konstruira se rezidualni pravac (prikazan zelenom bojom) temeljem točaka s koordinatama (t,
Cp-Cp’). Razlika Cp-Cp’ u ovom primjeru iznosi 28,8, 18,5, 7,8, 3,0 i 1,1 µg/ml (vidi tablicu)
redom za vremena od 0,25 h, 0,50 h, 1,00 h, 1,50 h i 2,00 h (vidi tablicu).
5) Parametar A se očitava kao odsječak produljenog rezidualnog pravca na y osi.
6) Parametar α izračunava se iz rezidualnog pravca. Potrebno je uočiti dvije točke na rezidualnom
pravcu i izračunati α kao –(ln(Cp-Cp’)2-ln(Cp-Cp’)1)/(t2-t1) Ili –2,303*(log(Cp-Cp’)2-log(Cp-
Cp’)1)/(t2-t1).

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 50

 !! = 45% "#,%& + 15% "',(#&
100.0

ekstrapolirani
pravac
10.0
parametri
Cp (µg/ml)

eliminacije

1.0

rezidualni
pravac
parametri 0.1
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5
raspodjele
t (h)

Metoda s reziduama

Opisana metoda određivanja parametara A, B, α i β odnosno jednadžbe ovisnosti koncentracije lijeka u

plazmi o vremenu prikazane na slajdu, naziva se metoda s reziduama.

Iz ekstrapoliranog pravca (pravca eliminacije) određuju se parametri eliminacije, a iz rezidualnog pravca

određuju se parametri raspodjele.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 51

 Prividni volumen raspodjele (model s dva odjeljka)
I II

1) Volumen centralnog odjeljka centralni

injekcija

periferni
centralni
raspodjela

periferni

raspodjela raspodjela

D0 D0 V = D0 eliminacija eliminacija

VD = =
k [AUC ]0
D ¥
C0 A + B
periferni periferni
centralni centralni
raspodjela raspodjela

eliminacija eliminacija

2) Prividni volumen raspodjele nakon III

raspodjela - ravnotež
ravnoteža
IV
eliminacija

uspostavljanja distribucijske ravnoteže

100

Koncentracija lijeka u plazmi

k
(VD ) ss = VD (1 + 12 )
k 21 B
3) Ekstrapolirani volumen raspodjele 10

D
(VD ) ex = 0
B 1

4) Volumen raspodjele izračunat iz β i AUC

D0 Cl
(VD ) b = = 0.1
b [AUC ]0 ¥
b 0 5 10
Vrijeme
15 20

Pri primjeni dvoprostornog modela razlikujemo (možemo odrediti) više prividnih volumena raspodjele.

Dvoprostorni model pretpostavlja da u trenutku 𝑡=0 lijek nije raspodijeljen u periferni odjeljak. Stoga se
volumen raspodjele izračunat iz 𝐶% i 𝐷% odnosi na volumen centralnog odjeljka, iz kojeg je
pretpostavljena eliminacija.

Prividni volumen raspodjele nakon uspostavljanja distribucijske ravnoteže uzima u obzir odnos 𝑘.0 i
𝑘0. . To su konstante brzine prijenosa lijeka iz centralnog u periferni odjeljak i obrnuto.

Prividni volumen raspodjele nakon uspostavljanja dinamičke ravnoteže veći je od volumena raspodjele
centralnog odjeljka.

U literaturi se još navode ekstrapolirani volumen raspodjele i volumen izračunat iz β i AUC. Sve ih je
važno razlikovati i pri usporedbi određenih vrijednosti volumena raspodjele znati koji su kinetički
procesi i modeli u pozadini i koja je metoda računanja korištena.

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 52

 PK Parametri – IV davanje bolus

Model s dva odjeljka

a + b = k12 + k 21 + k
-a t - bt
C = A×e + B×e ab = k 21k

D (a - k21 ) D (k - b ) 0.693
A= 0 B = 0 21 t1 2 =
Vd (a - b ) Vd (a - b ) b

PK Parametri - - IV davanje bolus

Model s dva odjeljka
C p = A × e -a t + B × e - b t C p0 = A + B t = 0, e 0 = 1

ab ( A + B ) AB(b - a )
2
Ab + Ba
k = k = k =
Ab + Ba 12 ( A + B )( Ab + Ba ) 21 A+ B

D0 D0 A B
Vd = AUC = AUC = +
A+B kVd a b
D0
Cl = kVD Cl =
AUC

e-Farmaceutika 2; ak. god. 2019./2020. 53