BIOHEMIJA LIJEKOVA

~ LIJEK je svaka hemijska supstanca koja ostvaruje efekat na orani!am"

~ K#E$OBIO%IK &r'" (enos strano) *ios +ivot, su hemijski spojevi koji -je.uju
npr" kao karcinoeni i.i se mou akumu.irati u +ivotnoj sre-ini sa to(i'nim efektima
na ekosisteme"
&svaka tvar koju nalazimo unutar organizma, a da se obino ne proizvodi niti se
oekuje da e unutar njega biti prisutna internet,
%erapeutski in-e( o-nos i!me/u koncentracije .ijeka potre*ne -a i!a!ove terapeutski
efekat i koncentracije koja i!a!iva to(i'nost"
Mo.eku.arni mehani!mi -je.ovanja .ijekova
0i!ika.nim svojstvima
Hemijskom reakcijom
#.o+enim *iohemijskim procesima
1 2eceptori
1 En!imatski sistemi
1 Jonski kana.i i -rui transportni sistemi
1 3rue 4e.ijske makromo.eku.e &3$K,
2E5E6%O2 mjesto u orani!mu na koje -je.uje .ijek"
#pecifi'ni receptori
Ve!ano mjesto .ijeka
2eu.atorni proteini
Najvaniji naini primjene lijeka
7" Ora.na
8" #u*.inva.na
9" Inha.aciona
:" 2ekta.na
;" Intraveno!na
<" Intramusku.arna
=" #u*kutana &potko+na,
>" %opika.na
1. ORALNA PRIMJENA LIJEKA
~ 6re-nosti?
1 $aj'e@4a) je-nostavna !a u!imanje) *e!*o.na
1 Ekonomi'na .ijek ne mora -a se steri.i@e) mo+e -a se proi!ve-e u ve.ikim
ko.i'inama
1 2a!novrsna ta*.ete) kapsu.e) suspen!ije
~ $e-ostaci?
1 $eka- ne-ovo.jna visoko -o!iran .ijek i.i njeova niska rastvor.jivost
mou -a u!rokuju s.a*u raspo.o+ivost) tako -a se .ijek -je.imi'no
apsor*uje"
1 $epre-vi-iva apsorpcija nekih .ijekova
1 Efekat prvo pro.a!a kro! jetru
1 Hrana i funkcija AI% mou -a uti'u na apsorpciju
1 Loka.ni efekat anti*iotici mou -a uni@te norma.nu crijevnu f.oru i
omou4e rast funa.nih vrstaB iritacija AI%"
2. SUBLIN!ALNA PRIMJENA
~ 6re-nosti?
1 Vr.o *r!o po'etak -je.ovanja .ijekaB *r!a apsorpcija -o*ra prokrv.jenost
tkiva"
1 6rvi pro.a! jetra je !ao*i/ena) tako -a nema u*itka .ijeka" B2 je
pove4ana"
1 #ta*i.nost .ijeka pH u ustima je re.ativno neutra.na &+e.u-ac kiseo,"
Cna'i) .ijek je vi@e sta*i.an"
~ $e-ostatci ?
1 3r+anje .ijeka u ustima nije prijatno &samo manje -o!e) oko 7D m,
1 Maskiranje ukusa
1 Iritacija muko!e
". IN#RA!ENO$NA %i.v.& PRIMJENA
~ 6re-nosti?
1 Br! efekat .ijeka"
1 5ije.a -o!a .ijeka je ap.icirana u krvni sistemB ve4e -o!e se mou -ati
pro-u+avanjem vremena infu!ije"
1 Vene su re.ativno neosjet.jive na iritacije sa iritantima u pove4anim
koncentracijama"
~ $e-ostatci?
1 6oneka- je te@ko na4i o-ovaraju4u venu"
1 Mou4 to(i'an efekat ko- *r+e a-ministracije .ijeka pratiti to(i'nost"
1 Cahtijeva trenirano oso*.je"
1 #kupa !*o neopho-ne steri.nosti preparata ve4i su tro@kovi pripreme)
transporta i usk.a-i@tenja"
'. SUBKU#ANA %PO#KO(NA& PRIMJENA
~ 6re-nosti?
1 6acijent mo+e sam -a primijeni .ijek &in!u.in,
1 Apsorpcija .ijeka spora) a.i o*i'no komp.etna &pove4ava se masa+om i.i
top.otom," Va!okonstriktor se mo+e -o-ati -a smanji apsorpciju .oka.no
anestetika i pro-u+i njeovo -je.ovanje na +e.jenom mjestu"
~ $e-ostatci?
1 Mo+e *iti *o.na
1 Lijekovi sa iritantnim -je.ovanjem mou -a o@tete .oka.no tkivo"
1 Mo+e se ap.icirati ma( 8m.
). IN#RAMUSKULARNA %i.m.& PRIMJENA
~ 6re-nosti?
1 Mou4e je ap.icirati ve4e vo.umene neo ko- su*kutane primjene .ijeka
1 Mou4e je posti4i pro-u+eno -je.ovanje .ijeka &prokain penici.in,
~ $e-ostaci?
1 Cahtijeva trenirano oso*.je" Mjesto injiciranja uti'e na apsorpciju
&preporu'en -e.toi-ni mi@i4,"
1 Apsorpcija je 'esto nepre-vi-iva) pose*no !a s.a*o rastvor.jive .ijekove kao
@to su -ia!epam i fenitoin"
1 2astvara' mo+e -a se apsor*uje *r+e neo .ijek u!rokuju4i precipitaciju
&ta.o+enje, .ijeka na mjestu injekcije"
*. REK#ALNA
~ 6re-nosti?
1 Cao*i.a!i jetru vene i! rektuma mou -irektno -a se u.ijevaju u op@tu
cirku.aciju"
1 Koristan !a pacijente koji ne mou -a u!imaju .ijek ora.no i.i !a manju
-jecu"
~ $e-ostatci?
1 Apsorpcija je nepre-vi-iva i 'esto nepotpuna
1 $ije popu.aran na'in terapije
+. #OPIKALNA PRIMJENA
~ Loka.ni efekat kapi !a o'i) antiseptici) krema !a sun'anje) it-"
~ #istemski efekat npr" nitro.icerinska mast
~ Apsorpcija kro! ko+u) pose*no u s.u'aju a*ra!ija i ore*otina) mo+e *iti vr.o
!na'ajna" Ovo je pro*.em u farmaceutskoj praksi i ra-u sa toksi'nim
supstancama"
,. IN-ALA.IONA PRIMJENA
~ Je-na o- najstarijih meto-a efikasne terapijeB vijekovima se koristi u terapiji
astme sa pr/r/0nim &priro-nim, pro-uktima"
~ Loka.ni efekat *ronho-i.atatori
~ #istemski efekat enera.na aneste!ija
~ Br!a apsorpcija) !ao*i.a!i jetru"
~ Apsorpcija 'vrstih i te'nih supstanci se smanjuje ako su 'estice ve4e o- 7DEm)
koje ne4e -ospjeti -o a.veo.arnih vre'ica"
~ $e-avno se po'e.a 'e@4e koristiti u primjeni .ijekova steroi-a i pepti-a) koji se
inaktiviraju nakon ora.ne primjene &i!*jenut je efekat prvo pro.a!a,"
Osta.i na'ini primjene .ijeka?
F IntraFna!a.na
F IntraFarterijska npr" ko- hemoterapije kancera -a *i se maksimi!ira.a
koncentracija .ijeka na mjestu tumora"
F Intrateka.na -irektno u cere*rospina.nu te'nost"
Ora.na primjena .ijeka 6arentera.na primjena .ijeka
F Gesta) siurna i ekonomi'na
F Orani'ena apsorpcija nekih
.ijekova
F Iritacija AI muko!e
F 2a!ra-nja nekih .ijekova us.je-
nisko pH u +e.u-cu i -iestivnih
en!ima
F Efekat prvo pro.a!a kro! jetru
F Ireu.arna apsorpcija us.je-
prisustva hrane i.i -ruih .ijekova
F $eopho-na sara-nja pacijenta
F Br+e) e(ten!ivna i pre-vi-iva
raspo.o+ivost
F Efektivna -o!a se mo+e ta'nije
primjeniti
F $esvjestan pacijent
F I!*jenut pre.iminarni meta*o.i!am
u AI% i jetri
F $eopho-na steri.nost
F #kupa
F Bo.na
F 6acijenti je ne mou .ako sami
primjeniti
Lijekovi se mou a-ministrirati na ra!ne na'ine) a.i 4e +e.jeni terapeutski efekt *iti
ostvaren samo ako?
0armako.o@ki aktivna supstanca stine -o mjesta -je.ovanja &ci.jne 4e.ije u
orani!mu,
H koncentraciji -ovo.jnoj !a o-ovaraju4i efekt
Ostane na tom mjestu !a o-ovaraju4e potre*no vrijeme prije neo @to se
e.imini@e i! orani!ma"
Apsorpcija .ijeka je suma svih procesa kojima .jekovita supstanca mora -a *u-e
i!.o+ena nakon njene a-ministracije prije neo @to -ospije u sistemsku cirku.aciju"
6ostinuta koncentracija aktivno o*.ika primarno ovisi o stepenu i *r!ini
apsorpcije
3ak.e) -a *i proi!veo karakteristi'ne efekte .ijek mora -a?
Hk.ju'i u proces kretanja o- mjesta ap.ikacije u e(trace.u.arni prostor
orani!ma
Bu-e prisutan u o-ovaraju4oj koncetraciji na mjestu -je.ovanja"
Bio.o@ka raspo.o+ivost o!na'ava -io .ijeka koji -ospije u op@tu cirku.aciju i raspo.o+iv je
!a farmako.o@ko -je.ovanjeB -efini@e se i kao stepen apsorpcije u sistemsku cirku.aciju"
Varira i!me/u?
1 2a!.i'itih .ijekova
1 2a!.i'itih farmaceutskih formu.acija isto .ijeka
1 2a!.i'itih oso*a
Br!ina apsorpcije vrijeme -o ma(" koncetracije u p.a!mi &%ma(,B o-re/uje po'etak
farmako.o@ko -je.ovanja i uti'e na inten!itet) a poneka- i na -u+inu -je.ovanja .ijeka"
Bioekviva.entnost
F Bioekviva.entna su -va .ijeka je-nako stepena i *r!ine *ioraspo.o+ivosti"
F O*i'no 7DI mo-ernih o*.ika -o!iranja .ijeka pre-stav.ja aktivna supstanca) koja
je pomije@ana sa ra!.i'itim) farmako.o@ki inertnim) supstancama i.i e(cipijentima
&*oje) antioksi-anti) kon!ervansi) poja'iva'i ukusa) ve!ivna sre-stva i s.",
F Ljekoviti proi!vo-i su farmaceutski ekviva.entni ako sa-r+e istu aktivnu
komponentu) ako su isti po ja'ini i koncentraciji) -o!iranoj formi i na'inu primjene"
Apsorpcija .ijeka i! AI%Fa
F Osnovni mehani!am je isti kro! sve epite.ne mem*rane u.avnom pasivni
transport) 'ija je *r!ina o-re/ena stepenom joni!acije i .ipofi.no@4u .ijeka"
F Oko =;I .ijeka a-ministirano ora.no se apsor*uje u toku 7F9h"
F 0i!io.o@ki faktori koji uti'u na apsorpciju .ijekova i! AI%?
Karakteristike AI%
6rotok krvi na mjestu apsorpcije
6risustvo hrane i.i te'nosti u +e.u-cu
6ra+njenje +e.u-ca
Br!ina pro.aska kro! tanko crijevo &ve.ika povr@ina apsorpcije,
KoFa-ministracija 8 .jekovite supstance) koje mou uticati na apsorpciju
je-na -rue i.i o-.o+iti pra+njenje +e.u-ca &a-ministracija sa.ici.ata sa
propante.inom &smanjuje, i.i sa metok.oprami-om &u*r!ava astri'no
pra+njenje,,
#tanje .ijeka u crijevimaB npr" m.ijeko spre'ava apsorpciju tetracik.ina koji
se ve+u !a jone 5a"
3istri*ucija .ijeka
A.avni sistemi u orani!mu su?
7" 6.a!ma &;I tje.esne te+ine,
8" Intersticijska te'nost &7<I,e(trace.u.arna
9" Limfa &7I, te'nost
:" Intrace.u.arna te'nost &9;I,
;" %ransce.u.arna te'nost &8I, 5#) intraoku.arna) p.eura.na) sinovija.na te'nost i
sekreti AI%
<" Masno tkivo &8DI,
H svakom o- ovih sistema .ijek je prisutan u ve!anom i s.o*o-nom o*.iku) a.i samo
neve!ana &s.o*o-na, forma mo+e -a se kre4e i!me/u poje-inih sistema"
#u-*ina .ijeka u orani!mu &A3ME, A3ME koncept? : procesa u farmakokinetskoj fa!i
*io.o@ke -ispo!icije .ijeka &apsorpcija) -istri*ucija) meta*o.i!am) e.iminacija,"
0aktori koji uti'u na apsorpciju .ijekova?
7" 0i!i'koFhemijske oso*ine mo.eku.e .ijeka i karakteristike -o!irane formu.acije"
8" Bio.o@ki faktori?
specifi'ni !a na'in primjene &pra+njenje +e.u-ca) hrana,
povr@ina po-ru'ja primjene
protok krvi
kise.oF*a!ne oso*ine apsor*iraju4e povr@ine
enetski o-re/ene interFin-ivi-ua.ne ra!.ike
BIOLOJKE MEMB2A$E I MEMB2A$#KI %2A$#6O2%
F Ke.ijska mem*rana se sastoji o- .ipi-a i proteina
F Lipi-ne mo.eku.e u -vos.oju mou -a se kre4u .atera.no) @to -oprinosi f.ui-nosti)
f.eksi*i.nosti i re.ativnoj nepropusnosti prema visokopo.arnim mo.eku.ama"
F 6roteini u sastavu mem*rane s.u+e kao?
~ 2eceptori
~ Jonski kana.i
~ $osa'i
~ 6re-stav.jaju ci.jeve u -je.ovanju .ijekova
F Ke.ijska mem*rana je se.ektivno propusna
%ipovi mem*rana?
7" Epite.ne mem*rane ko+a) AI .umen) kornea) mokra4ni mjehurB !a@tita o-
vanjskih uticaja"
8" Barijera i!me/u krvi i mo!a
9" Bu*re+na .omeru.arna mem*rana
:" Bu*re+ni tu*u.i e.iminacija .ijeka i reapsorpcija &!avisno o- pH i pKa .ijeka,
;" 6.acenta spora ekvi.i*racija
<" 6eritoneum s.o*o-an pro.a!
Barijera i1me23 krvi i m/14a
$ajve4i -io kapi.ara u mo!u nema pore mnoe po.arne supstance ne mou -a
pro.a!e &to(ini,
#upstance rastvor.jive u mastima .ako pro.a!e &op@ti anestetici,
B35rena 4l/mer3larna mem5rana
A.omeru.us .avni fi.ter u nefronu
6oro!ni kapi.ari mnoe po.arne i nepo.arne supstance mou -a pro.a!e &ve.i'ine
skoro -o M% a.*umina F <LDDD, M to je vr.o korisno u *u*re!ima ekskrecija
to(i'nih supstanci"
Vrste transporta kro! mem*rane?
7" 6asivni transport
1 smatra se va+nijim mehani!mom) koji osiurava -o*ru apsorpciju
nepo.arnih .iposo.u*i.nih .ijekova i! crijeva &u.avnom tanko, !*o njeove
oromne apsorptivne povr@ine"
1 Koncentracijski ra-ijent omou4ava *r!u i potpunu apsorpciju mnoih
.ijekova
8" O.ak@ani transport
1 $eopho-an je mo.eku.arni nosa' .ijeka) a.i enerija nije &npr" transport
vitamina B78,
1 Mo+e se !asititi ako nema -ovo.jno nosa'a
1 O-r+ava se u smijeru koncentracijsko ra-ijenta B *r+i o- pasivno
transporta
1 #pecifi'ni nosa'i su o*i'no prisutni u 4e.ijskoj mem*rani u o*.iku
specifi'nih po-ru'ja &-omain specific fashion,"
9" Aktivni transport
1 $eopho-na enerija) neopho-an nosa'
1 6roces se mo+e !asititi &saturacija,
1 %ransport se mo+e o-vijati nasuprot koncentracijskom ra-ijentu
:" 6inocito!a &en-ocito!a,
1 #upstance sa ve4om M% proteini) antieni) *akterijski to(ini it-"
3ak.e o- spomenutih mehani!ama apsorpcije .ijekova) pose*no su va+na?
3ifu!ija kro! .ipi-ne mem*rane &pasivna -ifu!ija,
2astvor.jivost .ijeka u mastima je je-an o- najva+nijih faktora koji uti'e na
*r!inu pasivne -ifu!ije i o-re/uje farmakokinetske oso*ine .ijeka"
Mo.eku.arna te+ina je manje va+an faktor"
%ransport koji se *a!ira na nosa'u &o.ak@ana -ifu!ija i aktivni transport,
2ena.ni tu*u.i
Bi.ijarni trakt &+u'ni putevi,
KrvnoFmo+-ana *arijera
AastroFintestina.ni trakt
Hticaj pH na apsorpciju .ijekova
F Lijekovi se na osnovu svoje hemijske stukture pona@aju kao kise.ine i.i *a!e) jer
mou -a prime i.i os.o*o-e H
N
jon"
F H o-re/enom pH po-ru'ju ti .ijekovi 4e *iti u nae.ektrisanoj) -ok 4e u -ruom pH
po-ru'ju *iti u nenae.ektrisanoj formi &tj" stepen joni!acije .ijeka varira u ovisnosti
o- pH sre-ine,
F $enae.ektrisana forma .ijeka je rastvor.jiva u mastima i samo ona mo+e pro4i kro!
.ipi-ne mem*rane
F 3ak.e na apsorpciju .ijeka uti'u ?
pKa .ijeka
pH na mjestu apsorpcije
F 2aspo-je.a .ijeka us.je- pH uka!uje -a se s.a*e kise.ine akumu.iraju u sistemu sa
re.ativno visokim pH) -ok se s.a*e *a!e akumu.iraju u sistemu sa re.ativno niskim
pH
F 6retpostav.ja se -a se u ravnote+nom stanju .ijek s.a*a kise.ina akumu.ira na vi@e
*a!i'noj strani mem*rane) -ok se s.a*e *a!e akumu.iraju na vi@e kise.oj strani
mem*rane fenomen hvatanja jona & ion trapping ,
F Aastri'na muko!na mem*rana se najvjerovatnije pona@a kao je-nostavna .ipi-na
*arijera) koja je propusna samo !a nejoni!ovanu) .ipofi.nu formu .ijeka"
F Ba!irano na ovom konceptu) mo+e se pretpostaviti -a 4e se s.a*e kise.ine *o.je
apsor*irati i! +e.uca &pH 7F8, neo i! ornje -ije.a intestina.no trakta &pH 9F<, i
o*rnuto !a *a!e
F Lijekovi koji imaju nisku rastvor.jivost u .ipi-ima) kao i jake kise.ine i.i *a!e) se
s.a*o apsor*uju i! crijeva" Ovi .ijekovi se u.avnom !a-r+avaju u p.a!mi i
intersticijskoj te'nosti"
F Lijekovi koji su rastvor.jivi u mastima -ospijevaju u sve sisteme i mou se
akumu.irati u masnom tkivu
$eke va+ne pos.je-ice mehani!ma raspo-je.e .ijeka us.je- pH?
Hrinarna aci-ifikacija 4e u*r!ati ekskreciju s.a*ih *a!a) a usporiti ekskreciju s.a*ih
kise.ina) -ok 4e a.ka.i!acija urina imati suprotni efekt"
6ove4anje pH p.a!me &npr" sa a-ministracijom $aF*ikar*onata, 4e u!rokovati
ekskreciju .ijekova s.a*ih kise.ina i! 5$# u p.a!mu korisno u tretmanu
prekomjerno -o!iranja aspirina"
3va -o-atna faktora koji imaju va+an uticaj na -istri*uciju i e.iminaciju .ijekova?
3istri*ucija u masno tkivo
Ve!ivanje !a proteine p.a!me
A.*umin je najva+niji protein p.a!me koji u'estvuje u ve!ivanju .ijekovaB
u.avnom ve+e kise.ine"
A.ka.ni .ijekovi se mou ve!ati i sa OF.o*u.inom i kise.im .ikoproteinom"
6ove4ano ve!ivanje !a proteine mo+e -a uspori e.iminaciju &meta*o.i!am
iPi.i ekskreciju .omeru.arnom fi.tracijom,"
Lijekovi koji se 'vrsto ve+u !a proteine u.avnom ne napu@taju p.a!mu
&ma.i V-,"
BIO%2A$#0O2MA5IJA LIJEKOVA
Biotransformacija .ijekova &B%, hemijska tansformacija kseno*iotika u +ivim
orani!mima) o*i'no kata.i!ovana en!imatskim reakcijama" 6ro-ukt ove hemijske
promjene se na!iva ME%ABOLI%"QQQ
F Mo+e se o-vijati? F in vivo kro! spontane ) nekata.i!ovane hemijske reakcije
Fve4ina reakcija je kata.i!ovana specifi'nim 4e.ijskim en!imima
F O*i'no se vr@i u jetri &efekat 7" pro.a!a,) a.i mo+e i u? crijevnom !i-u) *u*re!ima)
mi@i4ima) p.u4ima) ko+i i p.a!mi"
Meta*o.i!am .ijeka u toku procesa apsorpcije?
~ 3io inicirane -o!e koja -ospije u porta.nu venu A6#O2BOVA$I 3IO
~ 3io koji -ostine krvnu cirku.aciju nakon prvo pro.a!a kro! jetru
BIO2A#6OLORIVO#% LIJEKA
$a su*ce.u.arnom nivou o-vija se najvi@e u E2 i citop.a!mi) !atim u mitohon-rijama)
nuk.earnoj i p.a!ma mem*rani" MIK2OCOMI su .avno mjesto B% u hepatocitima i
-ruim 4e.ijama mem*rane E2 formiraju ova tje.a@ca &kesice, nakon homoeni!acije i
manipu.isanja tkiva"
Meta*o.i!am .ijekova se o-nosi na i uk.ju'uje?
interakcije .ijekova
karcinoenost) mutaenost i teratoenost
*ioaktivaciju
inhi*iciju supstrata
in-ukciju en!ima
terminaciju -je.ovanja .ijeka
F Aenera.no) B% prevo-i .ipofi.ni kseno*iotik u po.arnu supstancu i time omou4ava
i u*r!ava njeovo efikasno i!.u'ivanje u urinu" QQQ
Efekti B% & 9 su mou4a,?
7" AK%IVA5IJA neaktivni prekursor .ijeka &pro-ru, se transformi@e u farmako.o@ki
aktivan .ijek
&L -opa u -opamin,
8" O32RAVA$JE AK%IV$O#%I transformacija u aktivni meta*o.it &-ia!epam u
oksa!epam o*a aktivna,
9" I$AK%IVA5IJA transformacija u neaktivne pro-ukte &pento*ar*ita. u u
hi-roksi.irane meta*o.ite,
F P/67/je 2 8a1e 5i/7ran68/rma9ije lijek/va?
7"0ACA F 2eakcije funkciona.i!acije 8"0ACA Biosintetske reakcije
&konjuacije,
F Oksi-acija
F 2e-ukcija
F Hi-ro.i!a
F 3eaminacija
F 6romjene na prstenu
F Konjuacija sa .ukuronskom
kise.inom
F Konjuacija sa su.fatnom kise.inom
F Konjuacija sa .utationom
F Konjuacija sa aminokise.inama
&.icinom,
F Aceti.acija
F Meti.acija
F Hi-ratacija epo(i-a
Ovim en!imatskim reakcijama se?
F uvo-i nova i.i mo-ificira ve4 postoje4a
funkciona.na rupa u mo.eku.i supstrata
F otkriva funkciona.na rupa i.i akceptorsko
mjesto !a reakcije fa!e II
6ro-ukti mou *iti?
Ffarmako.o@ki aktivni i.i inaktivni
Fo*i'no supstrati !a en!ime fa!e II
Kseno*iotik postaje po.arniji i .ak@e
se i!.u'uje
Ovim reakcija se
Ffunkciona.na rupa maskira -o-avanjem
nove rupe &npr" aceti. rupe) su.fata)
.ukuronske kise.ine i.i nekih
aminokise.ina, kova.entno ve!ivanje
6ro-ukti su u.avnom farmako.o@ki
inaktivni
Jo@ vi@e se pove4ava po.arnost
kseno*iotika) koji se time *r+e
i!.u'uje
F Caje-ni'ka karakteristika svih reakcija B% .ijekova ?
~ 6ro-ukti B% su o*i'no vi@e rastvor.jivi u vo-i &vi@e po.arni, -a *i se
smanji.a tu*u.arna reapsorpcija u *u*re!ima i pove4a.a e.iminacija .ijekova"
~ Aromatski i heterocik.i'ni amini ovise o meta*o.i!nu -a *i ispo.ji.i
kanceroenost
~ Aenetski po.imorfi!am mnoih meta*o.i!iraju4ih en!ima mo+e -a
mo-ifikuje ri!ik ra!voja kancera"
I 8a1a B# lijek/va
1. OKSI:A.IJA
F $aj'e@4i tip B% .ijekova
7" A.ki. rupa M a.koho. &npr" feno*ar*iton,
8" Aromatski prsten M feno. &npr" fenitoin, aromatska hi-roksi.acija
9" O(i-acija # i.i $ &npr" h.orproma!in,
:" 3voFfa!na o(i-ativna -ea.ki.acija &npr" fenacetin,
;" Monoamino(i-a!a &npr" ;Fhi-roksitriptamin,
<" A.koho. -ehi-roena!a u jetri) *u*re!ima i p.u4ima
F Mikr/1/malni 6i67em /k6i0a9ije 3klj33je ?
~ 5itohrom 6:;D &5S6,
~ $A36HFcitohrom 6:;D re-ukta!a &562,
~ Kata.i!uje ve.iki *roj reakcija o(i-acije
~ $ajva+nija rupa en!ima koji meta*o.i@u .ijekove
~ S3per8amilija ;em/ < 7i/la7 pr/7eina koji su @iroko rasprostranjeni u svim
+ivim sistemima"

%ipi'na reakcija kata.i!irana sa citohrom 6:;D &5S6, je?
$A36H N H
N
N O8 N 2H M $A36
N
N H8O N 2FOH
1 Ovaj sistem koristi $A36HFcitohrom 6:;D re-ukta!u &562, -a pre*aci e.ektrone
sa $A36H na hemoprotein &0e
9N
,"
1 .PR je f.avoprotein koji se sastoji o- 8 e.ektroFmo*i.i!iraju4e rupe?
0A3 &f.avinFa-eninF-inuk.eoti-,
0M$ &f.avinFmononuk.eoti-,
1 562 je e.ektronF-onor !a mnoe oksiena!e u E2? 5S6) hemFoksiena!a)
skva.en monooksiena!a) citohrom *;
.i7/;r/m P')=
F .i7/ mikro!oma.ne ve!iku.e) ;r/m o*ojen) P piment) ')=
spec"ma("apsorpcije QQQ
F O(i-acija i re-ukcija
F 2e-ukovana forma ovo hemoproteina ve+e 5O) stvaraju4i komp.e( koji ima
specifi'an apsorpcioni spektar na :;Dnm
F $ajsvestraniji *iokata.i!ator ?
Kata.i!ira preko <D ra!.i'itih tipova reakcija
3je.uje na 7DD DDD ra!.i'itih supstrata"
F 2a!novrsne reakcije o(i-acije ? a.ifatska o(i-acija) aromatska hi-roksi.acijaB
$F)OF)#F -ea.ki.acijaB $Fo(i-acija) formiranje su.fo(i-a" &hi-ro(i.acija
najva+nijaQQQ,
F Lokacija ?
H 4e.iji &proteini ve!ani !a mem*rane,?
Hnutra@nja mem*rana mitohon-rija &M%,
F 0ere-o(in -onor e.ektrona !a 5S6 u M%
F 0ere-oksin re-ukta!a) $A36H
E2
F 562 -onor e.ektrona !a 5S6 u E2
F 0A3) 0M$
%kiva ?
2a!.i'iti 5S6 en!imi se mou na4i u skoro svakom tkivu? jetra)
*u*re!i) tanko crijevo) p.u4a pa 'ak i mo!ak"
F 5S6 -je.uje na ovako ra!novrstan spektar supstrata na osnovu 8 .avna ra!.oa ?
Mu.tip.e mo.eku.arne forme en!ima
$iska specifi'nost !a supstrat svake o- ovih i!oformi
Kata.iti'ki cik.us 5S6?

7" Ve!ivanje supstrata &vjerovatno *.i!u mjesta .ian-a hema,
8" 7Fe.ektron ra-ukcija 0e sa f.avoprotein $A36H citohrom 6:;D re-ukta!om
9" 2eakcija fero forme sa O8 -o nesta*i.no 0eO8 komp.eksa
:" 3o-atak -ruo e.ektrona o- $A36H i.i citohroma *;
;" Hetero.iti'ko presjecanje 0eOFO&H, ve!e -a *i se formirao perferi. oksien
komp.eks &0eO,
9N
<" Oksi-acija supstrata
=" Os.o*a/anje pro-ukta
5S6 in-ukovano formiranje aktivnih meta*o.ita?
Aktivacija *iuani-no antima.arika prouani.a u cik.ouani. je kata.i!irana sa
5S69A i 5S6857L
Oksi-ativni meta*o.it terfena-inaB ka-a je ovaj 5S69AFin-ukovani put inhi*isan sa
potentnim inhi*itorima &ketokona!o., !a*i.je+ena je te@ka) poneka- .eta.na
kar-ioto(i'nost !*o akumu.acije osnovne komponente"
Mu.tip.e forme 5S6?
F #ekvencirano ko- .ju-i 77; ena? )+ funkciona.nih 5S6 ena i )> pseu-oena
&pseu-oen -efektan en koji ne proi!vo-i funkciona.an protein,
5S6 8 3 <

:
0ami.ija #u*fami.ija I!oFen!im A.e.
F 7> fami.ija) :: su*fami.ije humanih citohrom 6:;D
F H oksi-aciji su najva+niji o-ovorni su !a o(i-aciju vi@e o- LDI trenutno
kori@tenih .ijekova &*e! 8A<, QQQ
5S69A: &najva+niji,) 5S683<) 5S685L) 5S6857L
Osta.i va+ni su 5S68E7) 5S68A< i 5S67A8
5S6 koji u.avno -era-iraju kseno*iotike? 5S67) 5S68A""8E) 5S69
5S6 uk.ju'eni u meta*o.i!am steroi-a? 5S68A7) =) >B7) 77) 7=) 7L) 87) 8=A7) :<)
;7
5S6 koji meta*o.i@u masne kise.ine? 8J8) :) ;) >A7
U me7a5/li1m3 3e67v3j3? 5S69A: :DI) 83< 9DI) 85L 7DI) 857L >I) 7A8 >I) a
osta.i samo :I"
F 5S6 fami.ije 7F9 su o-ovorne !a =DF>DI svih reakcija fa!e I meta*o.i!ma
.ijekova"
Kri67alna 67r3k73ra .?P
F Aste( kompanija posje-uje tehno.oiju !a o-re/ivanje tro-imen!iona.ne strukture
humanih 5S6"
F Aste( je rije@io strukture 5S685L i 5S69A: &naj!na'ajniji en!imi u meta*o.i!mu
.ijekova ko- .ju-i,
&mo-ifikacija postoje4ih .ijekova -a *i posta.i sta*i.niji supstrati !a 5S69A: -u+e
se !a-r+avaju u tije.u prije e.iminacije,"
6o!nate 5S6 krista.ne strukture?
F 5S6 85L 8DD9 5S685> 8DD:
F 5S69A: 8DD: 5S68A< 8DD;
F 5S683< 8DD<
I$3HK5IJA 5S6 &stepen sinte!e en!ima je T u o-nosu na nein-ukovan orani!am,?
In-ukcija 5S6 uk.ju'enih u *iosinte!i steroi-a o- strane A5%H
&a-enokortikotropno hormona,
K.ofi*rat &tretman hiper.ipoproteinemija i hipertri.iceri-emija,
~ Ve+e se !a protein 66A2

&pero(isome pro.iferator activate- receptor,

faktor transkripcije) hormonski nuk.earni receptor"
~ 5S6:A7 je in-ukovan ovim mehani!mom"
~ 6ero(i!omi oksi-iraju masne kise.ine i 5S6:A7 je po!nata hi-ro(i.a!a
masnih kise.ina
Aromatski hi-rokar*oni in-ukuju 5S67 fami.iju &pu@enje 5S67A8,
Etano. 5S68E
0eno*ar*iton 5S68B &:DF;D(,
I$HIBI5IJA 5S6?
$arinin u rejpfrutu inhi*i@e 5S69A:
Neinva1ivni markeri 1a /0re2ivanje niv/a .?P k/0 lj30i@
5S6 kata.i!uje specifi'ne reakcije koje se mou pratiti u u!orcima H2I$A) K2VI i.i 3AHA
pacijenata kojima je a-ministriran neinva!ivni marker"
Kofein marker !a 5S67A8"
F Br!ina -emeti.acije je o-re/ena ko.i'inom 5S67A8 u jetri ispitanika
F Mo+e -a poka+e ako je oso*a *i.a i!.o+ena po.icik.i'nim aromatskim
hi-rokar*onima &6AH,
O-re/eni po.utanti in-ukuju 5S67A en!ime
F O-re-iti nivo ovih en!ima u jetri ri*e prati se nivo !aa/enja vo-e"
0unkcije humanih 5S6 i *o.esti u!rokovane 5S6 -efektima?
5S67
F Hi-roksi.iraju estroen &5S67A8 i 7B7,
F Oksi-iraju uroporfirinoen -o uroporfirina u meta*o.i!mu hema
F In-ucirani sa 6AH &-im ciarete) hrana sa ro@ti.ja,
F Aktiviraju supstance u kanceroene
F Visok nivo 5S67A8 pove!an sa T ri!ikom !a kancer -e*e.o crijeva
5S67B7
F 6ove!an sa primarnim konenita.nim .aukomom
5S68B
F In-uciran sa *ar*ituratima ko- .o-araB u.oa ko- .ju-i jo@ nije jasno
-efinisana"
ene76ki p/lim/r8i1am .?P
Ko- *je.aca po.imorfi!am je uo'en ko- oko 9I popu.acije
Ko- a!ijaca je !a*i.je+en ko- 8DI popu.acije"
.?P"A'
1 5S69A je je-na o- najva+nijih fami.ija en!ima koji meta*o.i!iraju .ijekove ko- .ju-i"
1 5S69A: je najvi@e prisutan 5S6 u humanoj jetri
1 meta*o.i!ira preko 78D ra!.i'itih .ijekova
5S6 9A: supstrati?
Acetaminofen
Ko-ein
5ik.osporin A &imunosupresiv,
3ia!epam
Eritromicin
Li-okain &anestetik,
Lovastatin &inh HMA5oA re-ukta!e) U ho.estero.,
%akso. &citostatik,
Varfarin &antikoau.ans,
Inhi*icija 5S69A:?
Eritromicin
Ketokona!o.) Itrakona!o. &antifuna.no -je.ovanje,
Ako se ovi .ijekovi -aju !aje-no sa onima koji se norma.no meta*o.i@u sa 5S6 en!imima?
F Vrijeme po.u+ivota ovih -ruih .ijekova 4e se pro-u+iti
F $ivoi u p.a!mi 4e porasti
F Ako oni uti'u na sr'ani ritam i.i -rue kriti'ne sisteme) re!u.tat mo+e *iti
fata.an
F npr" inhi*icija 5S69A: ko- pacijenata koji u!imaju VA20A2I$
&antikoau.ans, mo+e -a u!rokuje krvarenje
<)=F-ihi-roksi*eramotin &u soku rejpfruta, u!rokuje oko 78( T konc" nekih
.ijekova i efekt traje vi@e -ana
.?P2:*
Otkri4e krista.ne strukture 5S683< je o- i!u!etne va+nosti i !na'aja) *u-u4i -a ovaj
en!im?
1 O-ovoran je !a preko =D ra!.i'itih oksi-acija .ijekova
1 H'estvuje u meta*o.i!mu najve4e frakcije po!natih .ijekova
1 6oka!uje !na'ajne interin-ivi-ua.ne varijacije
Je-injenja koja se meta*o.i@u po- kata.iti'kim -ejstvom 5S683<?
#a-r+e $ i p.anarni aromati'ni prsten
tj" karakteristike koje su !aje-ni'ke !a .ijekove koji -je.uju na KV# i 5$#
Mutacije na ra!ini 5S683< ena u!rokuju s.a*i) sre-nji i jaki meta*o.i!am !a 9D KV i
5$# .ijekova"
5S683< supstrati?
Antiaritmici F fe.kaini-) meksi.etin
Anti-epresivi F amitripti.in) f.uoksetin &6ro!ak,) paroksetin
Antipsihotici F h.orproma!in) ha.operi-o.
BetaF*.okatori timo.o.) proprano.o.) pin-o.o.) metopro.o.
Ana.etici ko-ein) fentani.) oksiko-o) meperi-in
1 A!ijci i afrikanci imaju ve4i I nefunkciona.no 5S683< &i.i smanjenje funkcije,
neo *je.ci
&:DF;DI naspram 8<I ko- *je.aca,"
1 :ek67r/me7/r8an i 6par7ein pro*e supstrati -a se o-re-i aktivnost 5S683<
Inhi*itori 5S683<?
0.uoksetin i norf.uoksetin &efikasni,
5imeti-in) ritonavir) ter*inafin
3o sa-a jo@ nije o-re/eno -a .i se 5S683< mo+e in-ukovati"
P .?P2:*?
>F7DI nemaju aktivan 5S683<) tako -a ne mou -a meta*o.i@u k/0ein -o morfina i
time nemaju +e.jeni ana.etski efekat"
#am/Ai8en) je-na o- naj'e@4e kori@tenih .ijekova !a rak -ojke) mou4e je -a ne *u-e
to.iko aktivan !a +ene sa o-re/enom enetskom varijantom en!ima koji a meta*o.i!ira"
%amo(ifen se meta*o.i!ira sa 5S683< u en-o(ifen &koji je -o 7DD( ja'i antiestroen o-
tamo(ifena," 6ostoje 9 varijante ovo ena i je-na o- njih je !natno manje aktivna &VVs.a*
meta*o.i!erVV," Ko- ovih +ena postoji 8( ve4a vjerovatno4a o- ponovno o*o.jevanja o-
raka -ojke" Vi@e o- 7DI +ena nas.je/uje ovu oso*inu"
6reva.enca &I, 5S6 enotipa ko- popu.acije 5jela9a
Meta*o.i!er 2:* 2.> 2.1>
E(ten-e- &EM, ;D ;L"; ==
Interme-iate &IM, :D :D 8D
6oor &6M, 7D D"; 9
.?P2.>
1 Mnoa tkiva? jetra) *u*re!i) testisi) prostata) jajnici) -uo-enum"
1 Inhi*itori ? ritonavir) su.fafena!o.) f.ukona!o.) f.uvoksamin"
1 In-ukcija ? rifampicin smanjuje serumski nivo varfarina) to.*utami-a i fenitoina"
.?P2.1>
1 Jetra &!aje-no sa 5S685L pre-stav.ja oko 8DI ukupne 5S6 aktivnosti,
P .?P2.1>? 8F<I *je.aca) 7;F8DI Japanaca i 7DF8DI afrikanaca su s.a*i
meta*o.i!eri"
1 SBme8eni7/in B pro*a supstrat -a *i se utvr-io s.a* meta*o.i!er"
1 #upstrati ? fenitoin) cik.ofosfami-"
1 Inhi*itori ? f.uvoksamin) omepra!o.) f.uoksetin) ritonavirB ora.ni kontraceptivi
umjereni inhi*itor"
~ #imu.tano kori@tenje #Fomepra!o.a i -i.tia!ema vo-i ka >7I porasta
vremena po.u+ivota -i.tia!ema i usporene e.iminacije"
1 In-ukcija ? rifampicin) antikonvu.!ivi i steroi-i"
.?P1A2
1 Jetra
1 Hi-roksi.acija i -emeti.acija
1 #upstrati ? kafein) teofi.in) naproksen"
1 Inhi*itori ? sok rejpfruta) f.uvoksamin) ciprof.oksacin
~ $ivoi supstrata u serumu su pove4ani &to(i'nost,
1 In-ukcija? kupus) *roku.e) i!orje.o mesoB pu@enje &6AH, kanceroenost
1 Ko- Kine!a mu@karci imaju ve4u aktivnost neo +ene
.?P2E1
1 In-uciran ko- a.koho.i'ara
A6 5S68E7 ? postoji po.imorfi!am asociran u! ovaj en koji je 'e@4i ko- Kine!aB ova
mutacija kore.ira sa 8( ve4im ri!ikom na!ofarinea.no kancera koji je pove!an sa
pu@enjem
1 6ove!an sa pu@enjem u!rokovanim kancerom &pore- 5S67A8,"
In0ivi03aln/ 0/1iranje lijek/va 5a1iran/ na me7a5/lik/m pr/8il3 Ampli .lip C
.?P')= 7e67a
Ampli .lip C .?P')= 7e67 test !a ana.i!u 5S683< i 5S6857L ena) i-entifikacija
pacijentovo enotipa i na osnovu ana.i!e pre-vi/anje mou4e fenotipa" Ova 8
enetska ko-a su i!u!etno *itna jer ko-iraju en!ime koji meta*o.i!iraju mnoe
anti-epresive) antipsihotike) kao i -rue .ijekove" Amp.i 5.ip W 5S6:;D test mo+e
pomo4i -a se naprave in-ivi-ua.ne terapije !a pacijete) na osnovu njeovo fenotipa
&*a!irano na enotipu,) koje 4e -ati naj*o.ji terapijski re!u.tat"
N/nB.?P en1imi i /Ai0a7ivni me7a5/li1am Al0/Bke7/ re03k7a1e
%AKR&
F $36H o(i-ore-ukta!e re-ukcija a.-ehi-a i ketona -o primarnih i sekun-arnih
a.koho.a"
F 3je.uju na spektar ra!.i'itih supstrata?
Lijekovi) kanceroeni i reaktivni a.-ehi-i
$jihova *ioaktivacija i.i -etoksikacija
En1imi k/ji vrDe /Ai0a9ij3 k6en/5i/7ika@
7" 5itohrom 6:;D
8" A.-oFketo re-ukta!a &AK2,
9" 0.avin monooksiena!a &0MO, efe-rin) fenotia!ini) pestici-i
:" 6rosta.an-in sinta!a formiranje to(i'nih meta*o.ita &npr"fenitoin,
;" A.koho. -ehi-roena!a &A3H,
<" A.-ehi- -ehi-roena!a &AL3H,
=" Monoaminoksi-a!a &MAO,
>" 3iaminoksi-a!a &3AO,
Osta.i en!imi i! I fa!e B% .ijekova?
L" Mo.i*-en hi-roksi.a!a &XO, teofi.in) teo*romin) kofein
7D" A.-ehi- o(i-a!a F famcik.ovir
77" Kar*oksi.Festera!e i pepti-a!e oranofosforni pestici-i
78" Kar*oni. re-ukta!e ha.operi-o.) varfarin
Al0/Bke7/ re03k7a1e %AKR&
F 6ripa-aju rupi en!ima i! I fa!e meta*o.i!ma .ijekova prevo-e kar*oni. rupe u
primarne i.i sekun-arne a.koho.e
F Hk.ju'eni su u -uhanomFu!rokovanoj kanceroene!i aktiviraju po.icik.i'ne
aromatske transF-ihi-ro-io.e u reaktivne i re-oksFaktivne oFkinone"
F Kata.i!iraju -etoksikaciju -erivata nikotina &nitro!oamino ketona &$$K, koji je vr.o
kanceroen,
F 3etoksiciraju reaktivne a.-ehi-e nasta.e o-?
~ E!oenih toksina &af.atoksin,
~ En-oenih toksina
~ 2aspa-om .ipi-nih peroksi-a
AK2 en-oeni supstrati? a.-ehi-i) retino.i) steroi-ni hormoni) prosta.an-ini) prekursori
+u'nih kise.ina"
AK2 i meta*o.i!am .ijekova?
#teroi-ni hormoni &%i*o.on, *ioaktivacija prekursora .ijeka
Hemoterapeutici &3oksoru*icin) 5ik.ofosfami-, kar-iotoksi'an meta*o.it
Lijekovi koji -je.uju na 5$# &$a.trekson, opijatni antaonist F pro-u+avaju
-je.ovanje .ijekova
AK2 i meta*o.i!am kanceroena
Aktivacija 6o.icik.i'nih Aromatskih Hi-rokar*ona &6AH, humane AK2 &7A7)
757,
6AH su vr.o ra@ireni !aa/iva'i oko.ine nasta.i saorijevanjem fosi.nih oriva i
prisutni u? u?
~ I!-uvnim asovima automo*i.a
~ 3uhanskom -imu
~ Hrani priprem.jenoj na ro@ti.ju
6AH su -ove-eni u ve!u sa ra!vojem kancera p.u4aB !ahtijevaju meta*o.i'ku
aktivaciju -a *i ispo.ji.i svoje neativne efekte"
AK2 vr@e?
7" 6AH aktivaciju
8" 3etoksikaciju $ikotinF*a!iranih karcenoena &$$K,
9" 3etoksikaciju af.atoksina
~ Af.ato(in B7 je hepatokanceroen na/en na +itaricama) kikirikiju)
*a-emima) .je@njacima !aa/enim .jivicom Aspergillus flavus" Meta*o.i'ki
se aktivira sa 5S69A: -o af.ato(in B7F>)LFepo(i-a &kanceroen,"
Elavin m/n//k6i4ena1e %EMO&
F 6rvi put i!o.ovana i pre'i@4ena i! jetrenih mikro!oma &7L=7",
F Oksienacija na $ i.i # u mo.eku.i kseno*iotika
F 0.avoprotein &je-na mo.eku.a 0A3,) koristi $A36H
F 0MO i 5S6 imaju s.i'nu specifi'nost !a supstrate) a.i o*i'no pro-ukuju ra!.i'ite
meta*o.ite sa potencija.no !na'ajnim toksiko.o@kimPfarmako.o@kim pos.je-icama
F 0MO o*i'no re!u.tira sa meta*o.itima koji imaju smanjenu to(iko.o@ku i
farmako.o@ku aktivnost
Kata.iti'ki cik.us 0MO?

1 6rvo) 0A3 se re-ukuje &F8e, sa $A36H"
1 2e-ukovani f.avin *r!o reauje sa mo.eku.arnim O8 stvaraju4i peroksif.avin i u
ovom sta*i.nom o*.iku 0MO mo+e -a -ominira u 4e.iji 'ekaju4i na o-ovaraju4i
nuk.eofi. sa kojim 4e reaovati"
1 Ovaj nuk.eofi.ni napa- supstrata &#, na 0A3OOH re!u.tira u transferu 7 atoma
mo.eku.arno oksiena na supstrat i o- 7 atoma se formira vo-a"
1 #upstrat nije potre*a !a aktivaciju kiseonika &ra!.ika o- 5S6,
0MO supstrati?
6rimarni amini? amfetamin) tiramin"
#ekun-arni amini? $F-eaceti. ketokona!o.) -e!ipramin) efe-rin) metamfetamin)
nortripti.in) proprano.o."
%ercijarni amini? amitripti.in) *en!amfetamin) h.orimipramin) k.o!apin) eti.morfin)
f.ufena!in"
Li-okain
$ikotin
Hi-ra!ini? $Faminomorfo.in
0MO i!oen!imiF ; fami.ija humane 0MO) svaka po 7 '.an &0MO7F0MO;,
0MO7 ima naj@iru specifi'nost !a supstrateB .avna forma u jetri fetusa) te
*u*re!ima i crijevima o-ras.ih .ju-i"
0MO8 F je vi@e specifi'na !a supstrate) -ok je 0MO9 ne-je i!me/u"
0MO9 F je .avna forma u jetri o-ras.ih .ju-i"
0MO: i 0MO; F vjerovatno ne u'estvuju !na'ajno u meta*o.i!mu .ijekova ko-
.ju-i"
0MO7 i 0MO9 inaktivi@u se na temp" :;F;D
o
5 &; min,) kao i niskim
koncentracijama anjonskih -eter-+enata" 0MO8 je re.ativno sta*i.na pri ovim
us.ovima ) pose*no u! prisustvo $A36H"
0MO enetske varijante i po.imorfi!am
6o.imorfi!am humane 0MO9 re!i.tira u a*norma.nom meta*o.i!mu trimeti.amina &%MA,?
trimeti.aminurija &%AMH,"
1 Ko- !-ravih .ju-i?
%MA M %MA $Foksi- &*e! mirisa) po.aran,
1 Ko- %AMH pacijenata i!.u'uje se %MA &#in-rom VVri*.je mirisaVV, rije-ak
poreme4aj
Lju-i homo!iotni !a poje-ine 0MO9 a.e.ske varijante &npr" nu. varijante, tako/e
re!u.tiraju u pereme4enom meta*o.i!mu prema -ruim 0MO supstratima &raniti-in)
nikotin) -erivati fenotia!ina,"
Amin//k6i0a1e %AO&
2F5H8$H8 N O8 N H8O 2F5HO N $H9 N H8O8
A.-ehi- re-ukta!a a.-ehi- OH &o(i-a!a,
2F5H8OH 2F5OOH
6ro-ukti reakcije &a.-ehi-) pero(i-) amonijak, su potencija.no to(i'ni"
1. AO k/je 6a0re EA:
Monoaminoo(i-a!e &MAO, MAOFA I MAOFB
F #mje@tene u mem*rani mitohon-rija
F H.oa u meta*o.i!mu neurotransmitera &$A, i -ruih *io.o@kih amina
&tiramin) a-rena.in,
F #en!itivne na inhi*iciju sa aceti.Famin -erivatima &k.ori.in) se.ei.in i
parai.in,
F $e inhi*i@u se sa semikar*a!i-om
F MAOFinhi*itori me/u prvi otkrivenim anti-epresantima
F MAOFA kata.i!uje oksi-aciju ;H% &serotonina,) MAOFB *en!i.amina i
8Ffeni.eti.enamina
F 3vije i!oforme nisu je-nako -istri*uirane u humanom mo!u) .avna forma
u *a!a.nom an.ionu je MAOFB
F 0unkcije?
H perifernim tkivima &crijeva) jetra) p.u4a i p.acenta, @titi orani!am
oksi-iraju4i amine i! krvi" MAOFB meta*o.i'ka *arijera u BBB"
H 5$# i 6$# intraneura.ni i!oen!imi MAOFA i MAOFB
F Jtite neurone o- e!oenih amina
F Caustav.jaju -je.ovanje amina neurotransmitera
F 2eu.i@u sa-r+aj intrace.u.arnih re!ervi amina"
6o.iaminFo(i-a!e &6AO,
F Koriste sekun-arne amine spermin i spermi-in kao svoje preferirane
supstrate
F Vjerovatno reu.i@u rast 4e.ija
2. AO k/je 6a0re #PF ili 6emikar5a1i0 < 6en1i7ivne amin//k6i0a1e %SSAO&
1 sa-r+e 5u
1 sa-r+e kofaktor koji ima je-nu i.i vi@e kar*oni. rupa) naj'e@4e topaFYuinon &%6Z,
1 Inhi*i@u se sa kar*oni.F reaktivnim supstancama &semikar*a!i-,
3iaminooksi-a!e &3AO,
F 6referira -iamine putrascin i ka-averin kao supstrate
F Intrace.u.arni en!im &p.acenta) *u*re!i) crijeva,
F Oksi-ira i histamin va+na u reu.aciji inf.amacije i a.erijskih reakcija
Li!i. oksi-a!e i osta.e ##AO
F H.avnom rastvor.jive i prisutne na 4e.ijskoj povr@ini
F 2a!.i'iti preferirani supstrati
F $isu sen!itivne i.i su samo s.a*o sen!itivne na k.asi'ne MAO inhi*itore
&h.ori.in i.i -epreni.,"
1 I!onija!i- &anti*iotik,) hi-ra.a!in &antihiperten!iv,) meksi.etin &antiaritmik, inhi*i@u
##AOB *io.o@ki efekti ove inhi*icije nisu jo@ -efinisani
1 6ore- u.oe u kata*o.i!mu *ioenih amina) suerisane su i nove funkcije?
H meta*o.i!mu .uko!e &krajnji pro-ukti ##AO,
##AOFovisno formiranje #chiffFovih *a!a u kretanju .eukocita
Ove -vije -rupe AO se ra!.ikuju po njihovim kofaktorima) su*ce.u.arnoj -istri*uciji)
supstratima) inhi*itorima) *io.o@kim funkcijama"
MP#P %1Bme7ilB'B8enilB1G2G"G*B7e7ra;i0r/piri0in&
F #upstanca koja je re@kom proi!ve-ena u toku proi!vo-nje -roe M666
&-erivat heroina, 7L=<"
F Injekcija M6%6 simptomi akutne 6arkinsonove *o.esti"
F M6%6 inhi*ira tiro!inFhi-roksi.aciju) esencija.nu !a formiranje -opamina"
I!a!iva 6arkinsonovu *o.est us.je- smanjenja nivoa -opamina"
F M6%6 se prvo meta*o.i!ira -o to(i'no M66
N
po- -je.ovanjem MAOB
F MAOB inhi*itori spre'avaju ovu *iotransformaciju"
M/li50en ;i0r/k6ila1e %M/-&
F 5ito!o.ni en!imi
F Komp.eksni f.avoproteini) koji se sastoje o- -vije i-enti'ne su*je-inice &M%
7:;DDD,
F #vaka su*je-inica sa-r+i Mo) 03A i 8 re-oks centra sa 0eP# kao
re!ervoarem e.ektrona"
F $a/ene u mnoim vrstama uk.ju'uju4i ri*e i insekte"
F $a.a!e se u mnoim tkivima?
A.O p.u4a) jetra) testisi
KsO jetra) crijeva) e!ofaus) uterus
F 2eauju sa ve.ikim *rojem .ijekova) kseno*iotika i en-oenih supstanci"
A.-ehi- oksi-a!a &A.O,
Ksantin oksi-a!a &KsO,
1 O*je koriste O8 kao oksi-iraju4i supstrat
Ksantin -ehi-roena!a &K3H,
1 3rui funkciona.ni ok.ik KsO) ko-irana istim enom
O(i-ativna fosfori.acija kata.i!irana sa MoH?
2H N H8O M 2OH N 8H
N
N 8e
F
A.O ? metotreksat) cik.ofosfami-B en-oeni retina.-ehi-) $Fmeti.nikotinami-
KsO? kata*o.i!am purinaB oksi-acija hipoksantina -o ksantina"
2eakcije kata.i!ovane sa MoH?
Oksi-acija
F $enae.ektrisanih $Fheterocik.usa
F A.-ehi-a
2e-ukcija
F $itrore-ukcija
F $itrata sa KsO
F Oksima
F A!o *oja &u hrani) kanceroeni,
F $Ffunkciona.nih rupa
F #u.foksi-a
F 2e-uktivna -eha.oenacija
In-ivi-ua.ne ra!.ike ko- MoH
F 7I popu.acije afroFamerikanaca &mu@karci, ima vr.o nisku KsO aktivnost"
$e-ostatak Kso je rije-ak autosoma.ni recesivni poreme4aj po!nat kao nas.je-na
ksantinurija"
1 %ip 7 ? ne-ostaje KsO
1 %ip 8 ? ne-ostaju o*je KsO i A.O
F Ca.ep.on &se-ativ hipnotik, meta*o.i@e se sa A.O i 5S6:;DB meta*o.i!am varira o-
nivoa A.O
Lip/k6i4ena1e %LO&
F $onFhemo proteini sa 0eB prisutni u cito!o.u
F Inkorporira o*a atoma kiseonika &O8, u arahi-onsku kise.inu
F LO kata.i!uju oksienaciju ne!asi4enih masnih kise.ina
F In-ikacije -a u'estvuju u meta*o.i!mu in-ustrijskih hemika.ija) pestici-a) nekih
.ijekova &aminopirin) proma!in) -i.tia!em) fenitoin,) a.i su potre*ne -o-atne stu-ije
-a jasno ustanove u.ou LO u oksi-aciji kseno*iotika"
2. RE:UK.IJA
F Manje 'esta reakcija B%
F 3o-atak hi-roena i.i o-u!imanje kiseonika
F 2e-ukcija nitro) nitro!o i a!o rupe?
A!o &F$[$F, i.i nitro rupa &F$O8, M amini &F$H8, &npr" $itra!epam,
F Hk.ju'uje citohrom 6:;D sistem
". -I:ROLI$A
F 3o-atak vo-e u! raspa- mo.eku.e
F $aj'e@4e se vr@i u jetri &estera!e, i.i p.a!mi &estera!e) pepti-a!e,
F Gest put B% .ijekova !a estere i ami-e?
~ Esteri M a.koho. N kise.ina &npr" aspirin u sa.ici.nu kise.inu,
~ Ami-i M amini N kise.ina &npr" prokainami-,
Lokacije meta*o.i'kih en!ima i procesa u 4e.ijama &0ACA I,
7" Oksi-acija
5itohrom 6:;D &mikro!omi,
A3H &cito!o.,
AL3H &mitohon-rije,
A.-ehi- oksi-a!a &cito!o.,
Ksantin oksi-a!a &cito!o.,
MAO &mitohon-rije,
3AO &cito!o.,
6rosta.an-in H sinta!a &mikro!omi,
0MO &mikro!omi,
8" 2e-ukcija
A!o i nitro re-ukcija &mikrof.ora) mikro!omi) cito!o.,
Kar*oni. &cito!o.,
2e-ukcija kinina &cito!o.) mikro!omi,
2e-uktivna -eha.oenacija &mikro!omi,
9" Hi-ro.i!a
Kar*oksi. estera!a &mikro!omi) cito!o.,
6epti-a!a &krv) .i!o!omi,
Epoksi- hi-ro.a!a &mikro!omi) cito!o.,
II 8a1a B# lijek/va
Epoksi-acija
F Lijekovi) npr" kar*ama!epin i mnoi kanceroeni se *iotransformi@u u! citohrom
6:;D u to(i'ne epoksi-ne -erivate"
F 2e!u.atat oksi-ativne *iotransformacije &fa!a I, mnoih aromatskih i a.kanskih
supstanci"
F Epoksi-i su oranske supstance koji imaju 9Fatomski cik.i'ni eterski prsten u
svojoj strukturi &oksiranski prsten koji je vr.o reaktivan,
1. -i0ra7a9ija ep/k6i0a
F 3etoksikacija epoksi-a M -ihi-ro-io. -erivat
F Kata.i!ovana sa en!imom F epoksi- hi-ro.a!a
E2 svih tkiva) u *.i!ini 5S6
Mnoo i!oen!ima mikro!omski i citop.a!matski o*.ik na/en u jetri i
-ruim tkivima
3etoksiciraju4i en!im hi-ro.i!uje visoko reaktivne aren oksi-e u inaktivne
u vo-i rastvor.jive trans -ihi-ro-io. meta*o.ite
2. l3k3r/ni0a9ija
F Konjuacija sa .ukuronskom kise.inom
F Je-na o- najva+nijih reakcija fa!e II B% &npr" a.ifatski a.koho.i) feno.i) morfin,
F Va+ni fi!io.o@ki efekti u neutra.i!aciji reaktivnih interme-ijera proi!ve-enih o-
strane 5S6:;D en!ima
F Hri-in -ifosfat .ukuronska kise.ina &H36AK, je o*.ik koji reauje sa
kseno*ioticima u! -je.ovanje en!ima H36 .ukurono!i.Ftransfera!a &HA%,
H36AK N Ben!oi'na kise.ina M Ben!oi.F.ukuroni- N H36
6ro-ukti reakcije .ukuroni-acije
F 2e!u.tiraju4i .ukuroni-i sa-r+e 3F.ukopiranuro!i. ra-ika. pove!an sa O2) F#2)
F$2V2VV i.i 52"
F $akon reakcije .ukuroni-acije formiraju se?
1 OF.ukuroni- eteri o- supstrata kao @to su a.ifatski a.koho.i i feno.i
1 OF.ukuroni- esteri o- supstrata kao @to su kar*oni.ne kise.ine
1 Ovo su naj'e@4i .ukuroni-i
F A.ukuroni-acija primarnih) sekun-arnih aromatskih i a.ifatskih amina) kao i
tercijarnih amina vo-i ka formiranju NB4l3k3r/ni0a"
F 6risustvo su.fi-ri. funkciona.ne rupe re!u.tira u stvaranju SB4l3k3r/ni0a"
F Kar*oni. rupe .B4l3k3r/ni0a.
Bioaktivacija .ukuroni-a
F Aenera.no) .ukuroni-i su *io.o@ki i hemijski manje aktivni o- isho-i@nih mo.eku.a"
F $eki .ukuronski konjuati su aktivniji
$pr" .ukuroni-acija morfina ?
M/r8inB"BOB4l3k3r/ni0 primarni meta*o.it &8D( ve4a
koncentracija u krvi o- morfina,
antaonist morfina
M/r8inB*BOB4l3k3r/ni0 8( ve4a koncentracija u krvi o- morfina
aonist opijatnih receptora
<;D( ja'e ana.etsko -je.ovanje o- morfina
mo+e pro.a!iti kro! KMB
%oksi'nost .ukuroni-a
Hepatotoksi'nost
Kanceroene!a &OF.ukuroni-i $Fhi-roksi.ari.amina,
Meta*o.i!am proprano.o.a ko- .ju-i &sekvencija.ni meta*o.i!am,?

#EKVE$5IJAL$I ME%ABOLICAM je
meta*o.i!am koji se o-vija u
sekvencama &fa!ama,) srepeni'asto
je-na fa!a i-e nakon -rue i nema
preskakanja fa!a"
U:PB4l3k3r/n/1il 7ran68era1a %U#&
F K.ju'ni en!im u -etoksikaciji mnoih k6en/B &.ijekovi) pestici-i) karcinoeni, i
en0/5i/7ika &*i.iru*in) +u'ne kise.ine) steroi-i, u hi-rofi.ne .ukuroni-e &ekskrecija
u +u'i i urinu,"
F HA% kata.i!irane reakcije .ukuroni-acije su o-ovorne !a oko 9;I svih .ijekova
meta*o.i!iranih en!imima fa!e 8"
Lokacija?
F $ajvi@e su prisutni u jetri a.i su na/eni i u? tankom crijevu) p.u4ima) ko+i)
na-*u*re+nim +.ije!-ama) s.e!eni"
F Ve!ani su !a unutra@nju mem*ranu E2
En-oeni HA% supstrati?
Bi.iru*in
#teroi-ni hormoni
%iroi-ni hormoni
Ru'ne kise.ine
Vitamini rastvor.jivi u mastima
Inhi*icija HA%
Imunosupresivi pose*no jaki
$#AI3
Ben!o-ia!epini
%ricik.i'ni anti-epresivi
Va.proi'na kise.ina
6ro*eneci-
In-ukcija HA%
F Mnoi .ijekovi koji in-ukuju HA% en!ime) tako/er T ekspresiju -ruih en!ima koji
meta*o.i!iraju .ijekove kao @to je 5S6?
2ifampicin
0eno*ar*ita.
0enitoin
Kar*ama!epin
%ransport i meta*o.i!am *i.iru*ina u jetri
~ Bi.iru*in se ve+e u krvi !a a.*umin i -ospijeva u jetru) -je se ve+e !a .ukuronsku
kise.inu u! -je.ovanje HA%" H ovom o*.iku *i.iru*in je rastvor.jiv i i!.u'uje se
putem +u'i u tanko crijevo"
#uperfami.ija HA% ena k/0 6i6ara ima 77= '.anova) koji se -ije.e u : fami.ije?
HA%7) 8) 9) >"
-3mana U# superfami.ija se sastoji o- -voje fami.ije? U#1 i U#2 )
9 su*fami.ije 1A &L funkciona.nih proteina,) 2A &7 funk" prot", i 2B &= funk" prot",
2e.ativno u'e@4e humanih jetrenih HA% i!oen!ima u .ukuroni-aciji .ijekova?
HA% pro*ni supstrati?
F HA%7A7 F Bi.iru*in
F HA%7A: F Amitripti.in
F HA%7A< F #erotonin
F HA%7AL F 6ropofo.
F HA%8B= F Morfin) kar*ama!epin
Aenetski po.imorfi!am HA%?
F Aenetski po.imorfi!am u!rokuje ra!.i'ite fenotipove -je.uju4i na aktivnost i.i nivo
ekspresije poje-ina'nih HA%"
F Ove me/uso*ne varijacije na nivou HA% -je.uju na en-oeni meta*o.i!am i
-ovo-e -o +utice i -ruih *o.esti"
F 6oreme4ena .ukuroni-acija kseno*iotika ima va+an farmako.o@ki efekat) koji
mo+e potencirati nusFpojave terapije i.i i!a!vati kancer"
F Aenetske varijacije i #$6 su vr.o 'esti
F Opisan !a < humanih HA% ena? HA%7A7) 7A<) 7A=) 8B:) 8B=) 8B7;"
F 0unkciona.ni !na'aj po.imorfi!ma siurno -oka!an !a HA%7A7
U#1A1
F O-ovoran !a homeosta!u *i.iru*ina
F A.ukuroni-acija mnoih kseno*iotika
F HA%7A7

8> Gest A6 vo-i ka U e(presiji en!ima i pove!an je sa?

Ai.*ertovim sin-romom?
=F7LI *ije.e popu.acije
B.aa forma hiper*i.iru*inemije &nekonjuovani,) *e! vi-.jivih
pato.o@kih pos.je-ica
6oor@ava se us.je- stresa i infekcije
#manjenom e.iminacijom
#$F9> &aktivni meta*o.it
irinotekana, toksi'nost .ijeka
Acetaminofena
Lora!epama
F 5ri.erF$ajjar tip I i II sin-rom A6 koji
u!rokuje rijetku &~7I,) a.i te@ku
hiper*i.iru*inemiju) +uticu i o@te4enje mo!a"
6o.imorfi!am HA%7A7 koji uti'e na terapiju sa .ijekovima protiv kancera
Irinotekan se meta*o.i!ira preko 5S69A -o inaktivno
meta*o.ita i.i preko kar*oksiestera!e &5E, koja -aje
aktivni meta*o.it #$F9>"
HA%7A7 !atim inaktivira #$F9>B
Ekspresija proteina varira 7=F;8( me/uso*ne varijacije
u *r!ini #$F9> .ukuroni-acije"
$iska HA%7A7 aktivnost M akumu.acija #$F9>
U#2B+
F A.avni en!im o-ovoran !a .ukuroni-aciju morfina -o morfinF9FOF.ukuroni-a i
morfinF<FOF.ukuroni-a"
F HA%8B=

8 A6 ko- ~7P9 *ije.e popu.acije &homo!ioti,

". S3l8a7a9ija %63l8/na9ija&
F Konjuacija sa su.fatima
F Aenera.no) proces -etoksikacije u orani!mu) nastaju esteri su.fatne kise.ine
hi-rofi.ni meta*o.iti
F Bioaktivacija ? Minoksi-i. &stimu.ans rasta kose,) Ho.ecistokinin &55K,
&neuroen-okrini pepti-,
F #u.fatacija nekih supstanci mo+e -a proi!ve-e e.ektrofi.ne meta*o.ite) koji se
on-a kova.entno ve+u !a 4e.ijske makromo.eku.e) 3$K i 2$K
mutaenost i kanceroenost kseno*iotika) npr?
Ho-roksiFmeti.nih po.icik.i'nih aromatskih hi-rokar*ona
$Fhi-roksi.ari.amina &kao i ko- .ukuroni-acije,
F Een/liG alk/;/li i ;i0r/k6ilamini su po-.o+ni reakciji kata.i!ovanoj sa
su.fotransfera!ama
F Acetaminofen) sa.ici.ami-) meti.F-opa) etano. i mnoi steroi-ni hormoni
F #u.fatacija i .ukuroni-acija su procesi konjuacije koji se o-vijaju je-an pore-
-ruo i 'esto se takmi'e !a iste supstrate &npr" acetaminofen,"
2akcije su.fatacije mehani!am ?
A%6 N #O:
8F
M A-eno!inF;VF0osfosu.fat &A6#, N 66 &en!im su.furi.a!a,
A6# N A%6 M 9VF0osfoa-eno!inF;VFfosfosu.fat &6A6#, N A36 &en!im A6# kina!a,
6A6# N 2OH M 2OF#O9H N 9VF0osfoa-eno!inF;VFfosfat &6A6, &en!im #HL%,
F 3ak.e 6A6# se stvara i! A%6 i anoransko su.fata"
Meta*o.i!am acetaminofena &paracetamo.a,
LDI konjuiran sa .ukuronskom i
su.fatnom) ;I meta*o.i!am sam
5S6"""
ekskrecija urinom N ;I nepromijenjen"
S3l8/7ran68era1e %SUL#&
F Kata.i!iraju transfer su.fonatne rupe sa "HBE/68/a0en/1inB)HB8/68/63l8a7
%PAPS& na supstrat"
F 5ito!o.ni en!imi na/eni u mnoim tkivima jetra) *u*re!i) crijevo i .eukociti
F Va+no mjesto su.fonacije) pose*no nakon ora.ne primjene) su crijeva"
F Kompeticija !a intestina.nu su.fataciju i!me/u istovremeno primjenjenih .ijekova
mo+e uticati na njihovu *ioraspo.o+ivost i terapeutski efekt
$pr" acetaminofen i ora.ni kontreceptiv etini.estra-io.
F Visoko prisutni u fetusu mo+-a .avni -etoksiciraju4i en!imatski sistem u
ra!voju 'ovjeka
F #tepen su.fatacije ovisi o -o*i s o-inama se U
8 .avne k.ase su.fotransfera!a?
Ve!ane !a mem*rane u Ao./i aparatu
meta*o.i!am en-oenih supstanci &.uko!amino.ikana) .ukoproteina)
pepti-a &55K,
ne meta*o.i@u kseno*iotike
6risutne u citop.a!mi
meta*o.i@u kseno*iotike
neke en-oene supstance &steroi-i) +u'ne kise.ine) neurotransmiteri,
ova k.asa k.asa je o!na'ena kao SUL#
Govjek ima *arem 79 #HL% i!oen!ima) koji se !na'ajno ra!.ikuju po? -istri*uciji i!me/u
tkiva i specifi'nosti prema supstratima"
#HL%7 su.foniraju je-nostavne feno.e) estra-io. i tiroi-ne hormone) kao i
kseno*iotike i! oko.ine
#HL%8 kata.i!iraju su.fataciju hi-roksi. rupa steroi-a &an-rosteron)
a.oprenano.on i -ehi-roFepiFan-rosteron &3HEA,,
#HL%: primarno prisutni u mo!u QQQB aktivnost i funkcija nisu jo@ o-re/ene
#HL%< prisutan u testisima primataB aktivnost i funkcija nisu jo@ o-re/ene
Lokacija humanih #HL%
#amo su #HL%7A7 i #HL%7A9 na/eni u vi@e ra!.i'itih tkiva
#HL%7A7? najvi@e u jetri
#HL%7A9? najvi@e u crijevima) !na'ajna u mnoim u mnoim -ruim
tkivima i samo ma.o u jetri
#HL%:A7 mo!ak
E(presija nekih i!oen!ima &#HL%8A7, se mijenja sa staro@4u
5itop.a!ma
#HL% supstrati?
Ben!i. a.koho.i #HL%7A7
#ekun-arni nitroa.kani &8Fnitropropan, #HL%7A7
Aromatski hi-roksi.amini #HL%7A7) #HL%7A8
A.i. a.koho.i &hi-roksiFtamoksifen, #HL% 8A7
Ben!i. a.-ehi-i i ketoni 7Fformi.piren &#HL%8A7,) 7Faceti.piren &#HL%7E7,
Meta*o.iti nave-enih supstanci su poka!a.i enotoksi'nost"
Aenetski po.imorfi!am #HL%
F Cna'ajna interin-ivi-ua.na ra!.ika u #HL% aktivnosti ko- humane popu.acije &;F
9<I,
F #$6 primje4en ko- svih #HL% ena
F Va+an u pre-vi/anju in-ivi-ua.no o-ovora na kseno*iotike
F $pr" uticaj #HL%7A7 enotipa &Ar879His po.imorfi!am, na po-.o+nost
ko.orekta.nom kanceru i kanceru -ojke i p.u4a
#HL% enantiose.ektivnost
#HL%7E7
#HL%8A7
6oka!uju 7<D( ve4u se.ektivnost i preferencu !a &F, enantiomer i 7;( !a &N,
enantiomer
7F&\Fhi-roksieti., pirena"
6o!nate krista.ne strukture mnoih #HL% en!ima"
#HL%7A9 stereose.ektivnost u su.fataciji feno.nih fenetano.amina"
'. K/nj34a9ija 6a 4l37a7i/n/m
F A.utation je en-oeni tripepti- .anac o- 9 aminokise.ine .icin) cistein i
.utaminska kise.ina"
F A.utation postoji u re-ukovanom &A#H, i oksi-ovanom &A##AF-isu.fi-, o*.iku"
F 6rimjer kseno*iotika etakrinska kise.ina i *romo*en!en
l37a7i/nBSB7ran68era1a %S#&
F Kata.i!ira konjuaciju .utationa &A#H, sa ra!.i'itim en-oenim i e!oenim
e.aktrofi.nim supstancama"
F 8 .avne fami.ije ?
Mikro!oma.ne A#% &ve!ane !a mem*rane, u meta*o.i!mu .eukotrijena i
prosta.an-ina
5ito!o.ne A#% &rastvor.jive, > fami.ija i.i k.asaB meta*o.i!am kseno*iotika
F Humane cito!o.ne A#% F > k.asa ? a.fa) mu) omea) pi) teta) !eta) sima i kapaB
7< '.anova
Pi i m3 k.asa reu.i@e MA6K sina. koji u'estvuje u 4e.ijskom opstanku i
4e.ijskoj smrti"
Sma7ra 6e 0a je S# /04/v/rna 1a ra1v/j re1i67en9ije prema
;em/7erapiji
%npr. 0/k6/r35i9in&
Ekspresija specifi'nih A#% i!oen!ima je pove4ana u ra!.i'itim tumorima) a
mo+e imati u.ou i u etio.oiji neuro-eenerativnih *o.esti) mu.tip.oj
sk.ero!i i astmi"
Aenetski po.imorfi!am humane A#%
F # o*!irom -a su A#% uk.ju'ene u meta*o.i!am ve.iko *roja kanceroenih
supstranci) A6 ovih en!ima je pove!an sa varijacijama u en!imatskoj aktivnosti i
time mo+e uticati na koncentraciju aktivirane kanceroene supstance u tije.u
F 9 s.ije-e4a A6 !a A#% su -o sa-a -o*ro -okumentirani? A#%M7

D &nu.i,) %7

D
&nu.i,) 67A979A
F 2e!isrencija na terapiju u .ije'enju kancera"
F Ko- premenopau!a.nih +ena) kom*inacija A#%M9

B a.e.e sa A#%%7

DD i
A#%67

AA enotipom) i!.e-a -a -ovo-i -o 8<( pove4ano ri!ika ra!voja

kancera -ojke) u pore/enju sa -ruim A#% enotipovima
F O-ovor na terapiju sa hemoterapeutskim aensima ?
6acijenti sa kancerom -ojke) koji imaju 8 kopije A#%67

B iPi.i A#%67

5)
imaju ve4e @anse pre+iv.javanja neo pacijenti sa -vije kopije A#%67

A iPi.i
A#%67

3
Vjerovatno !*o?
A#%67

B iPi.i A#%67

5 a.e.e ko-iraju en!ime sa smanjenom

aktivno@4u prema antiFkancer .ijekovima
2a!.ike u interakciji A#%67 su*je-inica sa stresFkina!ama
). A9e7ila9ija
F %ransfer acetata sa aceti. 5oA na funkciona.ne rupe primarnih aromatskih amina
i hi-ra!ina) sto re!u.tira u stvaranju acetami-a i hi-ra!i-a
F Kata.i!iran sa $A%
F #upstance koje po-.ije+u aceti.aciji ? su.fonami-i)6ABA) I!onija!i-) 6rokainami-)
kofein) ra!.i'iti kanceroeni aromatski amini
F $Faceti.acija prokanceroenih aromatskih amina se o*i'no smatra procesom
-etoksikacije
F Ima va+nu u.ou i u *ioaktivaciji potencija.nih kanceroena &npr" aceti.acija
hi-roksi.amina u acetoksi ester kanceroen,"
NBa9e7il7ran68era1a %NA#&
F 5itop.a!matski en!im
F Kata.i!ira transfer acetata sa aceti. 5oA na funkciona.ne rupe primarnih
aromatskih amina i hi-ra!ina
F $A% aceti.ira mnoe ari.amine i heterocik.i'ne amine
-uhanski -im) -o*ro pe'eno meso
F 6rvi put i-entifikovan kao inaktivator i!onija!i-a &tu*erku.ostatik, je-an o- prvih
primjera farmakogenetske varijacije;
F I-entifikovana u Mycobacterium Tuberculosis o-ovorma !a mo-u.aciju
o-ovora na I!onija!i-"
Meta*o.i!am ari.amina
8 .avna meta*o.i'ka puta ?
1 Konjuacija u! en!ime fa!e II B% hi-roso.u*i.ni meta*o.it
1 Oksi-acija &0MO)5S6, jetre 5S67A8 &.avni,
$ije po!nat mehani!am o-a*ira i!me/u konjuacije i oksi-acije uti'u?
1 #e.ektivnost en!ima !a specifi'ni ari.amin supstrat
1 Koncentracija ari.amina
1 Intra4e.ijska sre-ina
F $A% je tako/er o-ovorna !a DFaceti.aciju $Fhi-roksi.amina"
F H'estvuje u -etoksikaciji i aktivaciji mnoih .ijekova &anti*akterijskih, i
kanceroena"
6rimjeri supstanci koje po-.ije+u aceti.aciji?
#u.fonami-i
I!onija!i-
6rokainami-
6ABA
Kofein
2a!.i'iti kanceroeni aromatski amini
F 3o sa-a i-entifikovana 8 humana $A% ena) koji ko-iraju funkciona.ne proteine?
$A%7) $A%8"
~ $A%7
6risutan u ve4ini tkiva i ranoj fa!i ra!voja &p.acenta,
Aktivira i -eaktivira ari.amine i karcinoene
Aceti.ira specifi'no pFamino*en!oi. .utamat &potencija.ni en-oeni
supstrat,
pFaminosa.ici.at i 6ABA -o 8DX in-ivi-ua.na ra!.ika u *r!ini
aceti.acije
2e-oks stanja uti'u na aktivnost $A%7" Oksi-acijom in-ukovana
inaktivacija $A%7 mo+e -a uti'e na meta*o.i!am mnoih
kseno*iotika"
~ $A%8
6risutan u.avnom u jetri i crijevima &tipi'no !a en!ime koji
meta*o.i@u .ijekove,
Aceti.ira i!onija!i-) neke su.fonami-e i kanceroene ari.amine
I-entifikovana 9 i!oen!ima
Aenetski po.imorfi!am $A%
F O*je humane $A% forme su visoko po.imorfne) sa ]8D a.e.a na svakom .okusu"
F $A% eni pre-stav.jaju -o*ro karakterisanu seriju #$6? 8< $A%7 a.e.a) 9< $A%8
a.e.a"
NA#1
F O-nos i!me/u enotipa i fenotipa nije jo@ potpuno jasan
VV*r!eVV &$A%7

7D,
VVsporeVV &$A%7

77 i $A%7

7:, a.e.e
F Asociran sa pove4anom frekvencijom?
1 Mnoih kancera
1 Hro/enih -efekata &$A%7 i meta*o.i!am fo.ata,
NA#2
F 3o*ro ustanov.jen
F $A%8 fenotipovi?
#pori
Hmjereni
Br!i aceti.atori
F 3vije a.e.e su asocirane sa *r!om aceti.acijom &'e@4a ko- orijenta.aca,
F %re4a a.e.a pove!ana sa sporom aceti.acijom &;DI *je.aca,"
F 6ove!an sa kanceroene!om
1 Mokra4ni mjehur
1 Ko.on
1 3ojka
I!onija!i- i po.imorfna $Faceti.acija &$A%8,
#pori? t7P8[ 7:DF8DD min
1 Ve4a akumu.acija u p.a!mi i ve4i stepen i!.je'enja"
1 Vi@e ne+e.jenih efekata i interakcija a -ruim .ijekovima
1 Interakcije? I!onija!i- inhi*ira meta*o.i!am fenitoina) @to vo-i ka akumu.aciji
visoko i toksi'no nivoa fenitoina"
Br!i? t7P8 [ :;F>D min
1 $i+i nivoi u p.a!mi i ni+i stepen i!.je'enja"
1 O@te4enje jetre i hepatitis us.je- *r+e stvaranja aceti.hi-ra!i-a"
$e-avna ana.i!an = stu-ija) o pove!anosti $A%8 varijanti sa kancerom -ojke) je
suerisa.a -a ne postoji -irektna ve!a i!me/u $A%8 sporoF i.i *r!oF aceti.iraju4e fentipa
i ri!ika kancera -ojke"
Me/utim) pu@enje mo+e -a mo-ifikuje ovu ve!u mo+e -a -o/e -o ra!voja kancera
-ojke ako -o/e -o ekspo!icije -uhanskom -imu"
*. Me7ila9ija
F Mnoi ksenoF i en-o*iotici se transformi@u u! -je.ovanje en!ima
meti.transfera!a
&u citoso.u,) koje koriste #Fa-eno!i.metionin &#AM, kao -onor meti. rupe"
F %ransfer meti. rupe na OF) $F) #Fnuk.eofi.u OF) $F) #Fmeti.transfera!e
F K.ju'na !a *iosinte!u mnoih supstranci
F Va+na u inaktivaciji mnoih fi!io.o@ki aktivnih *ioenih amina
neurotransmitera
1 $orepinefrin) -opamin) serotonin) histamin"
F I-entifikovano oko 7DD meti.transfera!a
F $ejva+nija je reakcija OFmeti.acije"
Me7il7ran68era1e
7" 5OM% &Kateho. OFmeti.transfera!a, meti.acija feno.nih hi-roksi.nih rupa u en-oenim i
e!oenim kateho.aminima? -opamin) norepinefrin) epinefrin) LF-opa
8" Histamin $Fmeti.transfera!a &H$M%, meti.acija histamina u jetri
9" Hi-roksiin-o. OFmeti.transfera!a
:" $Fmeti.transfera!a meti.acija histamina u jetri
;" 0eni.etano.amin $Fmeti.transfera!a &6$M%, meti.acija nora-rena.ina u
na-*u*re+noj +.ije!-i
<" %iopurin #Fmeti.transfera!a &%6M%, meti.acija -erivata purina) npr" <F
merkaptopurin i a!atioprin
=" %io. #Fmeti.transfera!a -je.uje na kaptopri. i 3Fpenici.amin &neFpurinski aensi,
Ka7e;/l OBme7il7ran68era1a %.OM#&
1 Kata.i!ira trasfer meti. rupe sa #AM na kateho.
1 Va+na u.oa u inaktivaciji nora-rena.ina i -opamina) kao i .ijekova &LF-opa)
kar*i-opa) *ensera!i-) i!oprena.in) -o*utamin,"
1 $a/ena u mnoim tkivima) sa nave4om aktivno@4u u jetri) *u*re!ima i crijevima"
1 7L>D uve-eni potentni i se.ektivni 5OM% inhi*itori) koji se koriste u terapiji
6arkinsonove *o.esti -a *i se pove4a.a *ioraspo.o+ivost LF-ope"
8 forme en!im?
7" #F5OM% rastvor.jiva forma u citop.a!mi
I!o.ovana i! jetre i humane p.acente
6risutna u mnoim tkivima
8" MBF5OM% forma ve!ana !a mem*rane ru*o E2
$ajvi@e !astup.jena u mo!u
Iako je sekvenca vr.o s.i'na) kineti'ke oso*ine ova -va i!oen!ima se !na'ajno ra!.ikuju"
Aenetski po.imorfi!am 5OM%
F 6o!nata su 8 po.imorfna o*.ika en!ima?
7" %ermo.a*i.na forma sa niskom aktivno@4u
8" %ermosta*i.na forma sa visokom aktivno@4u
F Ove -vije a.e.e ra!u.tiraju?
~ Ko- homo!iotnih oso*a u niskoj i.i visokoj aktivnosti 5OM%
~ Ko- hetero!iotnih oso*a u sre-njoj aktivnosti en!ima
~ Orijenta.ci i crnci imaju o*i'no ve4u 5OM% aktivnost neo *je.ci
F 5OM% po.imorfi!am je ne-avno -ove-en u ve!u sa?
~ $euro.o@kim i psihi'kim poreme4ajima &@i!ofrenija) aesivnost) -roiranje)
*ipo.arni poreme4aji) anksio!nost,
2e!u.tati stu-ije? 5OM% va.
7;>P7D>
met po.imorfi!am uti'e na efikasnost
procesiranja prefronta.nih kortika.nih informacija mou4 mehani!am kojim
je 5OM% enotip pove!an sa psihopato.oijom
5OM% metPmet oso*e su i!.o+ene pove4anom ri!iku ne+e.jenih efekata
amfetamina na mo!ak"
~ 6ove4anim ri!ikom kancera -ojke
#i/p3rin SBme7il7ran68era1a %#PM#&
1 Ima va+nu u.ou u inaktivaciji @iroko kori@tenih .ijekova protiv kancera i i
imunosupresiva &<Fmerkaptopurin &M6,) <Ftiouanin &%A, i a!atioprin,"
1 I-entifikovan u mnoim tkivima"
1 En-oeni supstrat jo@ nije -efinisan) tako -a je *io.o@ka u.oa %6M% jo@
nepo!nata"
Aenetski po.imorfi!am %6M%
F 6risutan je ko- 7DI *je.aca
F ^7I sa potpunim -eficitom
Ekstermno sen!itivni na <Fmerkaptopurin &M6, us.je- akumu.acije tiouanin
nuk.eoti-a"
2i!ik pove4ane M6 toksi'nosti fata.na mije.osupresija
F 3o sa-a je po!nato > ra!.i'itih a.e.a sa niskom en!imatskom aktivno@4u"
,. K/nj34a9ija 6a amin/ki6elinama
F Aminokise.ine &AA, se konjuiraju sa kar*oksi.nim kise.inama
F Mitohon-rije 4e.ija jetre i *u*rea
F Ko- .ju-i u.avnom sa .icinom i LF.utaminom &o- osta.ih je i taurin,
F Ove reakcije su o*i'no kata.i!ovane sa en!imom 7ran6a9ila1/m F i-entifikovana
u mitohon-rijama jetre"
F Konjuacija je .imitirana sa raspo.o+ivom ko.i'inom AA
F Konjuati se i!.u'uju putem urina &poneka- +u'i, -etoksikacija
F Kar*oksi.na kise.ina koja 4e se konjuirati?
Aktivira se -o stvaranja aktivno tioestera -o 5oA i A%6
Amino aci- $Faceti.Ftransfera!a je en!im koji kata.i!uje reakciju
K/nj34a9ija 6a 4li9in/m
F Aromatske kar*oksi.ne kise.ine &*en!oi'na i sa.ici.na kise.ina, se inaktivi@u
~ Konjuacija *en!oi'ne kise.ine sa .icinom -o hipurne kise.ine prva
reakcija B% .ijekova koja je otkrivena
Earmak/4en/mika
F 2a!umijevanje kore.acije i!me/u eneti'ko VVmake upVV &enotipa, pacijenata i
njihovo o-ovora na terapiju sa .ijekovima"
F 5i.jevi ?
#pecifi'an tretman !a pacijente i.i popu.aciju
I!*jeavanje ne+e.jenih efekata i.i neefikasnosti .ijekova
LijekFci.j -i!ajniranje
F Aenetska -ijanostika je tako/e usko pove!ana"
F 5onventiona. 3ru 3eve.opment 78F7; _ears
F Aenomic 3ru 3eve.opment ;F> _ears
#a interneta? 0armakoenetika ispitivanje uticaja poje-ina'nih ena na o-ovor na
.ijekove" 0armakoenomika je primjena farmakoenetike na cije.i enom"
Ek6kre9ija %i1l3ivanje& lijek/va
F 6oje-ini .ijekovi se ne meta*o.i@u u tije.u tako -a se i!.u'uju u nepromijenjenom
o*.iku
F $ajva+niji oran u ekskreciji .ijekova je *u*re &.omeru.arna fi.tracija) tu*u.arna
sekrecija,
Hrinarni pH) a time i ekskrecija .ijekova) mo+e !na'ajno -a varira u
ovisnosti o- kon!umirane hrane) .ijekova) fi!i'ke aktivnosti) -o*a -ana i
-ruih faktora"
F Bi.ijarna ekskrecija i feka.na e.iminacija
Enterohepata.na cirku.acija pre-stav.ja re!ervoar .ijeka &morfin) penici.in,
F A.veo.arna ekskrecija
6.u4a su) !*o ve.ike a.veo.arne povr@ine i visoko protoka krvi) i-ea.na !a
ekskreciju supstanci kao @to su asovi i ispar.jivi anestetici"
F Maj'ino m.ijeko
%o(ini
Br!ina e.iminacije .ijeka i! orani!ma je k.ju'ni faktor u njeovoj efikasnosti?
6revi@e *r!a potre*no je .ijek 'e@4e -o!irati -a *i se o-r+a.a terapeutska
efikasnost
6revi@e -ua pro-u+en *oravak .ijek u tije.u mo+e -ovesti -o to(i'nih efekata
2a!.i'ite *o.esti uti'u na ekskreciju .ijekova?
6oreme4aj ra-a srca smanjen ra- srca -ovo-i -o smanjene perfu!ije jetre i
pove4anja ri!ika to(i'nosti !a neke .ijekove i njihove meta*o.ite &npr" Linokain,"
6oreme4aj ra-a *u*rea -irektno pove!ani sa smanjenjem ekskrecije .ijekova
&smanjena *r!ina .omeru.arne fi.tracije &A02,,
%iroi-na -isfunkcija kro! efekte na meta*o.i!am .ijeka) kao i promjene u
e.iminaciji *u*re!ima"
6oje-ini en!imi koriste vit"B78 kao kofaktor" Vit"B78 ima s.a*u kar*onFko*a.t ve!u koja
raspa-om stvara oranski ra-ika." Ovo re!u.tira prevo/enjem supstrata u ra-ika.
o-u!imanjem hi-roenovo atoma"
Kim et a." su otkri.i -o sa-a nepo!nat mehani!am stvaranja ra-ika.a ko- en!ima
8Fhi-roksii!okaproi.F5oA -ehi-rata!e" Ovo je prvi primjer -a je u okviru ovo mehani!ma
supstrat re-ukovan) a ne oksi-ovan"
&KofaktorF mo.eku.e koje poma+u pri aktiviranju en!ima" Ako su oransko porijek.a na!ivaju se koen!imi" En!imi
kojima su potre*ni kofaktori su apoen!imi" En!im koji je pove!an sa svojim kofaktorom je ho.oen!im" $A3) $A36
transportna tije.a !a e.ektrone" 5oA transportno tije.o !a aceti.nu rupu",
Najvaniji 8ak7/ri k/ji 37i3 na B# lijek/va
7" Aenetski po.imorfi!am koji re!u.tira u promijenjenoj sposo*nosti meta*o.i!iranja
.ijekova i time -ovo-i -o?
Komp.etan prestanak aktivnosti
#manjenje kata.iti'ke aktivnosti
6ove4ana aktivnost &u s.u'aju -up.ikacije ena,
8" 0aktori oko.ine ?
Mou po!itivno i neativno reu.isati en!ime
In-ukcija i inhi*icija en!ima va+an u'esnik u interFin-ivi-ua.noj
varija*i.nosti meta*o.i!ma mnoih .ijekova"
9" #tanje *o.esti ?
Ko- te@kih o*o.jenja jetre 5S6 nivo je smanjen
Ko- tiroi-ne hiperfunkcije neuo*i'ajeno pro-u+eno protrom*insko
vrijeme mo+e *iti u!rokovano ra!.i'itim ora.nim antikoau.ansima !*o
pove4ane meta*o.i'ke ra!ra-nje Vit"KF ovisnih faktora !ru@avanja"
Ko- *u*re+ne -isfunkcije meta*o.i!am vi@e .ijekova je re-ukovan) a.i se
smatra -a takvi efekti imaju re.ativno minorne prakti'ne pos.je-ice"
Ca@to pacijenti na terapiju o-ovaraju ra!.i'ito`
3istri*ucija koncentracija .ijeka
1 Meta*o.i!am
1 3istri*ucija preu!imanje u tkivima
O-ovor na .ijek
1 6romijenjena sen!itivnost na s.i'ne koncentracije .ijeka
ene76ki p/lim/r8i1am %P&
ene76ki p/lim/r8i1am ra!.ika u 3$K sekvenci i!me/u poje-inaca) rupa i.i
popu.acije"
ene76ka m37a9ija promjena u nuk.eoti-noj sekvenci u 3$K mo.eku.i" %o je je-na
vrsta enetsko po.imorfi!ma"
Sin4le N39le/7i0e P/lIm/rp;i6m %SNP& je mutacija je-ne *a!e u 3$K) je i!vor
varijanse u enomu"
F Je najje-nostavniji i naj'e@4i i!vor A6 u humanom enomu &LDI svih humanih
3$K po.imorfi!ama,"
F 8 tipa supstitucije nuk.eoti-nih *a!a koja re!u.tiraju u #$6?
#ran1i9ija supstitucija i!me/u purina &A)A, i.i pirimi-ina &5)%,B 8P9 svih
#$6
#ran6ver1ija supstitucija i!me/u purina i pirimi-ina
Meta*o.i!am .ijeka) pos.je-ice A6?
6romjenjeni efekti .ijeka
6romjenjena sen!itivnost na stereose.ektivni meta*o.i!am
6romjenjena osjet.jivost na interakcije
6romjenjena pro-ukcija aktivnih meta*o.ita
F Mnoi -ana@nji .ijekovi su efikasni samo ko- 8;F<DI popu.acije
0aktori koji uticu na B% .ijekova?
7" starost
8" enetske varijacije
9" !-ravstveno stanje
:" spo.
;" ishrana
<" stepen ve!ivanja !a proteine
=" ra!.ike i!me/u vrsta
>" kompeticija !a supstrat
L" in-ukcija i inhi*icija en!ima
7D" na'in primjene .ijeka
7" #%A2O#%
$eonata.ni perio-
3jeca
#tarija popu.acija
3JE5A
3jeca m.a/a o- 7 o-ine &*e*e,?
F ni!i nivoi p.a!ma proteina &T vjerovatno4a -a 4e .ijekovi *iti u s.o*o-nom o*.iku) jaci
efekti .ijekova,
F *u*re i jetra manje ra!vijeni &sporija aktivacija i e.iminacija .ijekova,
3jeca starija o- 7 o-ine?
3o!iranje .ijekova !asnovano na te!ini -jece
3jeca i *e*e ?
$e!re.ost fa!e 7 i fa!e 8 meta*o.i!ma) kao i ekskrecije &pose*no ko- *e*a,
mou4e pre-o!iranje
#tu-ija prove-ena na *e*ama i -jeci testira.i kofein) paracetamo.) morfin i
mi-a!o.am?
F $eonata.ni perio- F !na'ajno U k.irens sva : .ijeka
F 3jeca -o 8 o-ine starosti F U k.irens !a nave-e.e .ijekove &osim
paracetamo.a,
F Cna'ajne interin-ivi-ua.e ra!.ike u vrije-nostima k.irensa !a sve
u!raste i sve .ijekove
F 3jeca starija o- 8 o-ine vrije-nosti k.irensa !a sva : .ijeka su
s.i'ne kao ko- a-o.escenata i o-ras.ih .ju-i
6o.imorfi!am u meta*o.i!mu .ijekova ko- -jece i *e*a?
F I*uprofen i In-ometacin ko- prerano ro-jenih *e*a? -o 7DX ra!.ike) U k.irens ?
ne!reo 5S685L) .ukuroni-acija i *u*re+na ekskrecija
F Lan!opra!o. &5S6857L 5S69A:,? *e*e 6M &9X i =X U k.irens,
#%A2IJI
o Jetra ? Umasa hepatocita
jav.jaju se promjene u sinusoi-a.nom en-ote.ijumu
re-uciran hepata.ni protok
spor meta*o.i!am
o Bu*re!i ? re-uciran *u*re!ni protok F poreme4ena .omeru.arna fi.tracijaF
usporene e(krecija
Vrijeme po.uraspa-a !a V.ijum je? 8DFo-isnjak [ 8D h) >DFo-isnjak [ LDh
6o.ifarmacija 'esta praksa ? $eka-a 7D i vi@e .ijekova &na recept i *e! recepta,
interakcije"
H!rok T mor*i-nosti i morta.iteta ko- starijih
6romijenjena hormona.na aktivnost jajnika ? Meta*o.iti proesterona uti'u na o-ovor na
psihoterapetike T ri!ik pojave ne+e.jenih efekata &npr" Ben!o-ija!epini promijenjen
meta*o.i!am,
%erapija *o.a ko- starijih? Vi@e su osjet.jivi na efekte opioi-a" Morfin je VV!.atni stan-ar-VV u
terapiji *o.a kancera ko- starijih pacijenata"
Meta*o.i!am Morfina? A.ukuroni-acija morfina &HA%8B=, -o M9A i M<A" Ko- starijih
pacijenata sa poreme4ajem ra-a *u*rea akumu.iraju se M9A i M<A toksi'nost"
A.ternativa? %rans-erma.ni f.asteri 0entani.a traju =8h"
F 0entani. je .iposo.u*i.an .ako se apsor*uje kro! ko+u
F Meta*o.i@e se u jetri sa 5S69A: -o inaktivnih i netoksi'nih supstanci) koje se
i!.u'uju urinom &N7DI .ijeka nepromijenjeno, &uremija mo+e -a U5S69A:
aktivnost,
F Lijek i!*ora" $ema akumu.acije toksi'nih meta*o.ita"
8" AE$E%#KE VA2IJA5IJE
Aenetski po.imorfi!am re!u.tira u promijenjenoj sposo*nost meta*o.i!iranja .ijekova)
-ovo-i -o?
F Komp.etan prestanak aktivnosti en!ima
F U kata.iti'ke aktivnosti
F T aktivnosti &u s.u'aju -up.ikacije ena,
En!imi koji poka!uju !na'ajne enetske varijacije?
5itohrom 6:;D ? 5S683<) 5S6857L
$A% &I!onija!i-, ? *r!a aceti.acija) spora aceti.acija
%M6% terapija .eukemije sa Merkaptopurinom &M6,
3ihi-ropirimi-in -ehi-roena!a
6o.imorfi!am HA%7A7 koji uti'e na terapiju sa citostaticima?
Irinotekan se meta*o.i!ira sa 5S69A -o inaktivno meta*o.ita a u! kar*oksiestera!u
&5E, -o aktivno meta*o.ita &#$F9>," HA%7A7 inaktivira #$F9>B ekspresija proteina
varira F 7=(F;8( me/uso*ne varijacije u *r!ini #$F9> .ukuroni-acije"
F Varija*i.nosti 5S683< i 5S6857L ko- A!ijaca nasuprot *je.aca"
9" C32AV#%VE$O #%A$JE
C-ravstveno stanje?
F Hepatitis
F Kancer jetre
F #r'ana insuficijencija
F En-okrini poreme4aji &-ija*etesB hiper i hipo tireoi-i!am,
F Infekcije
F Hremija &T koncentracija uree u krvi,
JE%2A? Akutne i hroni'ne *o.esti jetre !natno uti'u na meta*o.i!am poje-inih .ijekova" H
ovim s.u'ajevima najvi@e su poo/eni en!imi mikro!oma.ne oksi-a!e &te@ka o*o.jenja
jetre 5S6 nivo je U," $pr" t7P8 -ia!epama i njeovih meta*o.ita u pacijenata sa ciro!om
jetre je !natno pro-u+en" Ka-a se ovaj .ijek primjeni u uo*i'ajenim -o!ama u pacijenata
sa te@kom insuficijencijom jetre mo+e -ovesti -o kome"
Hepatitis? FU ekspresija 5S67A8) 5S68E7
FT ekspresija 5S68A< .avni kata.i!ator u jetri ko- pato.o@kih stanja
Hepatokarcinom ? F U 5S69A i 5S685
F *e! promjena 5S67A8) 5S68E7
Infekcije ? poreme4aj e.iminacije .ijekova
Bu*re+na o*o.jenja? re-uciran k.irens Li-okain) 6roprano.o.
O*o.jenja srca? U hepata.ni protok krvi &time se stvara pre-uvjet !a o@te4enje jetre,)
Tri!ika toksi'nosti !a neke .ijekove i njihove meta*o.ite
Hipertireoi-i!am? neuo*i'ajeno pro-u+eno protrom*insko vrijeme u!rokovano ora.nim
antikoau.ansima !*o T meta*o.i'ke ra!ra-nje Vit KFovisnih faktora !ru@avanja"
Hipertireoi-i!am pro-u+enje po.u+ivota -ioksina) metima!o.aB hipotireoi-i!amF ima
suprotne efekte"
Hepatotoksi'nost?
F Ha.otan
F Acetaminofen
F 6aracetamo.
F Mehani!am hepatotoksi'nosti ?
a" Imu.o.o@ki kova.entno ve!ivanje meta*o.ita !a 5S6) formiranje 5S6Fantitije.a
*" Lipi-na peroksi-acija i stvaranje reaktivnih o*.ika oksiena &ve!ane u!
5S68E7, a.koho.i'ari imaju T nivo
6LHKAF o@te4enje funkcije p.u4a prenosi se na o@te4enje sr'ane funkcije i jetre"
:" #%E6E$ VECIVA$JA 62O%EI$A
F Hremija) niska konc" a.*umina stanja koja os.o*a/aju ve!ani .ijek o- proteina
vi@e .ijeka na raspo.aanju en!imu koji a meta*o.i@e pove4ana frakcija
s.o*o-no .ijeka) ne+e.jeni efekti i pre-o!iranje
;" #6OL
RE$E
2a!.ike u o-ovoru mou *iti opasne po +ivot?
F Rene jake sr'ane aritmije nakon primjene .ijekova koji *.okiraju KFkana.e
u srcu
&antihistaminici) anti*ioticiFeritromicin) antiaritmiciFkini-in,
Antihistaminik #e.-an ? povu'en sa tr+i@ta !*o fata.no isho-a ko-
m.a/ih +ena &aritmije) pro-u+en Z% interva.,
Hemoterapija +ene poka!uju vi@e nusFefekata o- mu@karaca
;F0LHO2OH2A5IL 3ihi-ropirimi-in 3ehi-roena!a &36S3,F kata.i!ira
ra!ra-nju oko >DI cirku.iraju4e .ijeka ko- mu@karaca a ko- +ena =DI
F Rene imaju !na'ajno vi@e ne+e.jenih efekata neo mu@karci? &.eukopenija) -iareja)
mu.tioranska toksi'nost) povra4anje,
Vi@e sen!itivne na respiratornoF-epresivno -je.ovanje morfina
F Manja efektivna -o!a neo ko- mu@karaca
F T reaktivnost opioi-nih receptora ko- +ena &:8nMPL +ene) =7 nMPL
mu@karci,
Aspirin i paracetamo. imaju UV- i KL ko- +ena neo ko- mu@karaca vi@i nivo u
serumu
Vi@e sk.one ra!voju ne+e.jeni efekata .ukokortikoi-a &AK, pose*no sekun-arni
-ija*etes
&aktivnost 5S69A: &meta*o.i@e AK, 9DI ve4a ko- +ena neo ko- mu@karaca,
Vi@e sk.one ra!voju mu'nine i povra4anja neo mu@karci
&na+a.ost) antiemetici manje efektivni ko- +ena,
A.koho. ?
F stu-ije su poka!a.e -a mu@karci imaju ve4e @anse -a kon!umiraju a.koho. i u
ve4oj ko.i'ini neo +ene
F Rene su sk.onije toksi'nim efektima neo mu@karci
F Rene ve4e @anse !a a.koho.Fin-ucirano o@te4enje jetre i ciro!u
F U ekspresija A.koho. -ehi-roena!a u +e.ucu i jetri +ena
F Estroeni in-ukcija osjet.jivosti Kupfer 4e.ija na en-otoksin i! crijeva"
F Ekspresija 5S68E8 U nakon tretmana pacova sa estroenom
<" 2ACLIKE ICMEaH V2#%A
Kvantitativne isti meta*o.i'ki put a.i ra!.i'ita *r!ina meta*o.i!iranja
Kva.itativne ra!.i'iti meta*o.i'ki putevi
F #u.fotransfera!e !amorci imaju vr.o nisku aktivnost) -ok .ju-i imaju !na'ajnu
ko.i'inu
F Hekso*ar*ita. je meta*o.i!iran ra!.i'itom *r!inom ko- ra!.i'itih vrsta?
1 $ajsporiji meta*o.i!am je ko- 'ovjeka F t7P8[ oko <h
1 $aj*r+i je ko- mi@eva najkra4e vrijeme spavanja
1 Vrijeme spavanja se T u s.ije-e4em raspore-u? mi@evi) pacovi) psi) .ju-i
F 0eni.*uta!ona t7P8 [9h &!ec,) <h &pacov) !amorac i pas,) a 9 -ana &.ju-i,
F Amfetamin .ju-i meta*o.i!iraju -eaminacijom) pacovi i psi aromatskom
hi-ro(i.acijom
F $Fhi-roksi.acija supstrata mi@evi) !e'evi i psi imaju tu sposo*nost) -ok !amorci
nemaju
F 6ac.ita(e. &%a(o., priro-ni pro-ukt sa antitumorkom aktivno@4u"
1 2ra!.i'iti meta*o.iti ko- pacova i .ju-i &kva.itativne ra!.ike, M stu-ije ko-
pacova ire.evantne ko- .ju-i
2a!.ike i!me/u vrsta u en!imima koji meta*o.i!iraju .ijekove?
1 6si -eficitarni u $A% &ne mou aceti.irati aromatske amine,
1 Camorci -eficitarni u aktivnosti su.fotransfera!a) nema $Fhi-roksi.acije
1 Ma'ke niska HA% aktivnost &ne mou .ukuroni-irati feno.e,
1 6acovi 'esto vr.o *r!i meta*o.i!atori ) 5S685 je .avna fami.ija u jetri sa
!na'ajnim spo.nim ra!.ikama
1 Majmuni imaju nisku 5S67A8 aktivnost
=" I#H2A$A
Hrana sa ri.a sa-r+i po.icik.i'ne hi-rokar*one koji aktiviraju o-re/ene en!ime u
4e.iji
Arejfrut sok aktivna komponenta je furankumarin <)=F-ihi-roksi*eramotin
1 5S69A: inhi*itor
1 H!rokuje <8I U 5S69A: i 9A; proteina u 4e.ijama t"crijeva) nema
!na'ajno efekta u jetri &i"v" farmakokinetika nepromijenjena,
1 Efekti traju ~:h) !ahtijeva sinte!u novo en!ima
1 Kumu.ativan efekat &-o ;(5ma(, i visoke in-ivi-ua.ne ra!.ike u ovisnosti o-
osnovno nivoa ekspresije 5S69A: u t"crijevu
1 H!rokuje oko 78( T konc" nekih .ijekova) i efekat traje vi@e -ana
Kantarion
Isosafro.) #afro. &i! kore Ocotea pretiosa,
1 %oksi'an) kanceroen
1 5S67A7) 7A8 inhi*itor
1 $a/en u parfemima) sapunima) -eter-+entima
>" KOM6E%I5IJA CA #H6#%2A%
F 8 i.i vi@e .ijekova koji se takmi'e !a isti en!im mou -a uti'u na meta*o.i!am
je-an -ruo
F #upstrat !a koji en!im ima T afinitet 4e se ra-ije meta*o.i!irati
L" I$3HK5IJA E$CIMA F T nivo en!ima u 4e.iji
0eno*ar*iton) po.icik.i'ni aromatski hi-rokar*oni
$uk.earni receptori &O$2,? 6X2) 5A2
1 su reu.atori ekspresije en!ima uk.ju'enih u meta*o.i!am .ijekova
1 @tite protiv kseno*iotika
7D" 0AK%O2I OKOLI$E mou po!itivno i neativno reu.isati en!ime
%e@ki meta.i
In-ustrijski po.utanti
F 6AH
F 6o.ih.orisani *ifeni.i
6estici-i
6rokanceroeni efekti
In-ukcija en!ima
K.ini'ki !na'aj *iotransformacije .ijekova i *io.o@kih
mem*rana
3JE5A
6rema I5H &Internationa. 5onference on Harmoni!ation, k.asifikacija -ijece po -o*i?
F $e-ono@4e F ^9< se-mica tru-no4e
F $ovoro/en'e F DF8= -ana
F Ma.o -ijete F 7F89 mjeseca
F 3ijete F 8F77o-ina
2a!.ike u o-nosu na o-ras.e?
A6#O265IJA
H -jece je T ph u +e.u-cu
#porije pra+njenje +e.u-ca &<F>h,
U konc" pro*avnih en!ima
2a!.i'ita f.ora pro*avno trakta
%anja ko+a) ve4a povr@ina ko+e u o-nosu na tje.esnu masu &osjet.jivija su na
i!.aanje -je.ovanju tvari koje mou pro4i kro! ko+u 'ak i -o ;DI vi@e neo u
o-ras.ih,
Cre.ost pro*avno sistema nakon ro/enja po'inje stvaranje +e.u'ane kise.ine i
koncentracija postepeno raste u toku neko.iko sati" H ne-ono@4a-i je stvaranje kise.ine
sporije i ma(ima.na koncentracija se -osti+e tek 'etvrti -an nakon ro/enja"
H novoro/en'a-i pa -o : mjeseca +ivota?
F U je aktivnost pro*avnih en!ima kao @to su \Fami.a!a i -rui en!imi pankreasa
F kao pos.je-ica smanjeno i!.u'ivanja +u'i i .ipa!e U je apsorpcija tvari topivih u
mastima
F U je apsorpcija paracetamo.a) feno*ar*itona) fenitoina
F T ampici.ina) penici.ina A
Va+an je i protok krvi kro! mjesto primjene .ijeka ka-a se ra-i o i"m" i s"c" primjeni
manja masa mi@i'no i.i masno tkiva po-ra!umijeva i manji protok krvi &-u+e
!a-r+avanje na mjestu primjene,
Me/utim) ako se pove4a protok krvi postoji opasnost o- pre-o!iranja &kar-iotoni'ni
.iko!i-i) antimikro*ici) antikonvu.!ivi,"
3I#%2IBH5IJA
Ve4i sa-r+aj vo-e u orani!mu
Manja re.ativna mi@i4na masa
$e!re.a krvnoFmo+-ana *arijera
$ovoro/en'e u svom orani!mu ima =DF=;I vo-e o- 'ea :DI otpa-a na E5%"
H ne-ono@4a-i u-io vo-e mo+e i!nositi i -o >;I" Ko- o-ras.ih je u-io vo-e oko ;DF<DI
o- 'ea 8DI otpa-a na E5%" ovo je *itno !a .ijekove topive u vo-i jer ina'e ve.iki *roj
.ijekova se raspore/uje u E5%"
Ve!ivanje !a proteine p.a!me &a.*umine,F ko- novoro/en'eta je njihova koncetracija U
@to !a pos.je-icu mo+e imati poja'an i.i @tetan efekat .ijeka"
F #u.fonami-i) sa.ici.ati) cefa.otin &se natje'u sa serumskim *i.iru*inom !a mjesto
ve!ivanja na a.*umine, ako se primjene u novoro/en'eta sa +uticom mou
u!rokovati T konc" s.o*o-no *i.iru*ina te njeov pro.a!ak kro! KMB i o@te4enje
mo!a
$pr"
V- amino.iko!i-a u novoro/en'eta je D): .Pk a u o-ras.ih je D)8 .Pk F !*o
o-nosa E5%
V- ampici.ina u novoro/en'eta je D):; .Pk a o-ras.ih D)88 .Pk F !*o U ve!ivanja
!a proteine p.a!me
0enitoin 7)8 u o-nosu na D)< ko- o-ras.ih
V- morfina u novoro/en'eta je 9)9 .Pk a u o-ras.ih je 7)> .Pk !*o ve4e
preu!imanja o- strane tkiva &5$#Fa,
V- !a -ioksin je 78 .Pk u o-nosu na ; .Pk u o-ras.ih !*o pove4ano
preu!imanja o- strane miokar-a
V- -ia!epama je isti &8 .Pk, i u novoro/en'a-i i o-ras.ih me/utim"""
ME%ABOLICAM
$e!re.ost meta*o.i'kih en!ima
Ve4a re.ativna masa jetre
Aktivnost 5S6) koji je o-ovoran !a meta*o.i!am .ijekova ko- novoro/en'a-i je ;DF=DI
vrije-nosti o-ras.ih" 9F;" o-ine +ivota procesi .ukuroni-acije -osti+u vrije-nosti
o-ras.ih"
1 C*o smanjeno meta*o.i!iranja .ijekovi se sporije i!.u'uju pro-u+eno t7P8"
VV#in-rom sivo -jetetaVV promjen H.orafeniko.a ko- -jece nea-ekvatna .ukuroni-acija
u jetri"
VV#in-rom m.itavo -jetetaVV sa +uticom prati primjenu 3ija!epama ko- -jece !*o
njeovo smanjeno meta*o.i!ma"
ELIMI$A5IJA
$e!re.ost meta*o.i'kih en!ima
U protok krvi kro! *u*ree
$e!re.ost meta*o.i'kih en!ima?
1 fenitoin &oksi-acija, t7P8 ko- novoro/en'eta je <F>Dh) o-ras.i 78F7>h
1 teofi.in &3Fmeti.acija, t7P8 ko- novoro/en'et je 79F8<h) o-ras.i ;F7Dh
1 *i.iru*in &.ukuroni-acija, 7";h u o-nosu na D":h
1 morfin &.ukuroni-acija, =h u o-nosu na 8F9h"
Bu*re!i novoro/en'eta primaju samo ;F<I o- u-arno vo." srca u o-nosu na o-ras.e
ko- kojih je 7;F8;I" A.omeru.arna fi.tracija je 9DF:DI vrije-nosti o-ras.ih"
F H perio-u <F78 mjeseci +ivota posti+u se vrije-nosti o-ras.ih
&npr" t7P8 furosemi-a u ne-ono@4a-i je 8Dh) novoro/en'eta =)=h a u o-ras.ih je
9DminB
Amino.iko!i-i) novoro/en'e >h i o-ras.i :hB penici.in :h i 8h,
#%A2IJE O#OBE
6rema -efiniciji #CO u stariju -o* spa-aju oso*e i!na- <; o-ina +ivota" Me/utim
ra!.ikuje se hrono.o@ka i fi!io.o@ka &*io.o@ka, -o*" H svakom poje-inom s.u'aju tre*a
te+iti o-re/ivanju *io.o@ke -o*i"
H starijih oso*a 'e@4e su *o.esti?
F 3ija*etes me.itus
F Hiperten!ija
F Aterosk.ero!a
F Bo.esti mi@i4noFko@tano sistema
2e!u.tat je primjena vi@e .ijekova ra!.i'itih rupa p.us najmanje 7F8 O%5 .ijeka &.ijekovi
koji se mou na*aviti *e! recepta,"
A6#O265IJA
U se povr@ina tanko crijeva
T ph u +e.u-cu
A.i !a ove promjene se navo-i -a su vr.o ma.e i -a nemaju k.ini'ko !na'aja"
3I#%2IBH5IJA
T I masti u orani!mu
U se ukupna ko.i'ina tje.esne vo-e
U se mi@i4na masa
#manjenje ukupne vo-e rastu koncentracije hi-roso.u*i.nih .ijekova kako u serumu
tako i u tkivima"
#manjenje ko.i'ine serumskih proteina rastu s.o*o-ne frakcije .ijekova) koji se ina'e
ve+u !a proteine p.a!me &npr" perora.ni antikoau.ansi,"
ME%ABOLICAM
U protoka krvi kro! jetru
U u'inak 7" pro.a!a kro! jetru
C*o smanjenja protoka krvi kro! jetru smanjuje se e.iminacija .ijekova !a 9DF:DI F @to
!ahtijeva i o-ovaraju4e smanjenje -o!e &nekih .ijekova i -o 9DI F proprano.o.)
verapami.) nife-ipin,"
#manjen je jetreni meta*o.i!am nekih $#AI3 i ana.etika) kar-iovasku.arnih .ijekova)
psihofarmaka i -r"
Jetreni k.irens je smanjen !a .ijekove koji po-.ije+u meta*o.i!mu u vi@e fa!a) oksi-acija)
re-ukcija) hi-ro.i!aB i.i !a one koji se meta*o.i!iraju sa .ukuronskom kis" .ora!epam)
-ia!epam) amitripti.in"
6ostoji i opasnost o- nakup.janja aktivnih meta*o.ita npr" tricik.i'nih anti-epresiva)
*en!o-ija!epina) antipsihotika"
6ojava to(i'nih efekata je vjerovatnija ko- oso*a sa seni.nom nefropatijom"
ELIMI$A5IJA
U se masa *u*rea
U se protok krvi u kori *u*rea
Opre! ko- ovih pacijenata se 'esto istovremeno primjenjuju i -iuretici 'ime se
pove4ava mou4nost -ehi-ratacije"

#manjeno je *u*re+no i!.u'ivanje anti*iotika) nekih kar-iovasku.arnih .ijekova) -iuretika)
o- psihofarmaka risperi-on) cimeti-ina) raniti-ina i .itija"
H!imanje te'nostiQQQ
6ojava ne+e.jenih efekata .ijekova je =( 'e@4a u -o*i i!me/u =D i =L o-ina starosti neo
u -o*i i!me/u 8D i 8L o-ina"
%2H3$OKA
A6#O265IJA
U je moti.itet crijeva
usporeno pra+njenje +e.u-ca
3I#%2IBH5IJA
ukupna tje.esna teku4ina mo+e se T -o >. T prostor !a raspo-je.u hi-roso.u*i.nih
.ijekova
T tje.esne masno4e !a oko :k spremnik !a .ijekove topive u mastima
ME%ABOLICAM
T aktivnosti jetrenih en!ima
ELIMI$A5IJA
6rotok krvi kro! *u*ree se skoro u-vostru'uje *r+e se e.iminiraju .ijekovi koji
se e.iminiraju ovim putem &ampici.in,"
#amo 8F9I ma.formacija je uvjetovano .ijekovima) osta.i su uvjetovani faktorima oko.ine"
%a.i-omi- je imao teratoeni ri!ik 8;I) @to !na'i -a je =;I i!.o+enih fetusa ro/eno *e!
ma.formacija"
2a!.o!i su?
F Osjet.jivost majke
F Vrijeme i!.aanja -je.ovanju .ijeka
F Visina -o!e .ijeka koja je primijenjena
Mehani!am pro.aska .ijekova kro! p.acentu?
F 6asivna -ifu!ija .ijekovi mo.eku.arne mase ;DDF<DD 3 nepotpuno pro.a!e
p.acentu" Liposo.u*i.ni .ijekovi .akse pro.a!e
F O.ak@ana -ifu!ija &prenosnik je .uko!a,
F Aktivni transport
F 0aocito!a i pinocito!a ne!natno
3OJE$JE
#.o*o-na frakcija .ijeka u -oji.ja raspore/uje se u njihovom m.ijeku ovisno o pH i
.iposo.u*i.nosti .ijeka"
F Maj'ino m.ijeko ima ni+i pH o- pH p.a!me @to !na'i -a se a.ka.ni .ijekovi &TpKa
o- =)8, nakup.jaju u m.ijeku
F M.ijeko sa-r+i vi@e masti pa 4e se nakup.jati i .iposo.u*i.ni .ijekovi
Lijekovi 'ija se primjena smatra siurnom u toku tru-no4e ne mora uvijek *iti suurna i u
toku -ojenja u toku tru-no4e majka meta*o.i!ira i e.iminira .ijekove i !a se*e i !a p.o-)
-ok -ojen'e samo mora -a meta*o.i!ira .ijek koji se na.a!i u njeovoj cirku.aciji"
H ci.ju manje i!.aanja -ojen'eta -je.ovanju .ijeka majka tre*a u!eti .ijek neposre-no
nakon -ojenja i.i prije -o @to *e*a !aspe"
2i!ik !a -ijete ovisi o?
1 Ko.i'ini u!eto .ijeka
1 Koncentraciji .ijeka koja je postinuta u -jetetu
1 0armako-inamskim efektima .ijeka
Lijekovi koji imaju ten-enciju koncentriranja u m.ijeku su? s.a*e *a!e) s.a*o se ve+u !a
proteine p.a!me) i visoko su .iposo.u*i.ni" &-u+i po.u+ivot) manja M"t,
Interakcije .ijekova
0A2MAKOKI$E%#KE promjene ko.i'ine .ijeka u tije.u) uti'u na A3ME procese
0A2MAKO3I$AM#KE promjena farmako.o@ko -je.ovanja .ijeka &a-itivno)
sineristi'ko i antaonisti'ko -je.ovanje,
Interakcije .ijekova 9 kateorije?
7" LIJEKFLIJEK I$%E2AK5IJE se -e@avaju ka-a 8 i.i vi@e .ijekova reauju je-an
sa -ruim
1 Mou -a i!a!ovu neo'ekivane ne+e.jene pos.je-ice
1 $pr" upore-no kori@tenje se-ativa i antihistaminika mo+e -a uspori
reakcije i u'ini vo+nju auta opasnom"
8" I$%E2AK5IJE LIJEKA #A H2A$OM I 6IKEM
1 Hrana mo!e -a uti'e na apsorpciju .ijekova) i mo+e -a interferira sa
-je.ovanjem .ijekova
1 Lijek mo+e -a uti'e na apsorpciju hrane i.i kako su vitamini i minera.i
kori@teni u orani!muB mo+e -a uti'e na apetit"
1 Interakcije na nivou apsorpcije ? prisustvo i.i o-sustvo P tip hrane
astri'na kise.ina
stvaranje komp.e(a koji ne mo+e -a se
apsor*uje
in-ukcija 6F.ikoproteina
1 A.a-ovanje &-efinicija, nema u!imanja hrane *arem 7h prije i 8h pos.ije
u!imanja .ijeka
1 0e.o-ipin interakcija sa sokom rejpa
1 $pr" kon!umiranje a.koho.a sa nekim .ijekovima mo+e -a uspori reakcije i
i!a!ove umor
1 Bifosfonati &K.o-roni'na kise.ina, imaju visok afinitet !a he.iranje -ijeta.nih
-vova.entnih katjona &5a
8N
) 0e
8N
,"
K.o-roni'na kis je *ifosfonat koji inhi*ira resorpciju kosti) efikasna u
tretman postFmenopau!a.ne osteoporo!e i sva -rua stanja -je je
pove4ana resorpcija kosti &6aetove *o.esti) ma.ini tumori)
hiperka.cemija,"
K.o-roni'na kise.ina? naj*o.je koncetracije posti+e ako se u!me 8F7h prije
-oru'ka?
BIO U 97I &7P8 h prije o*roka,
BIO U LDI &sa o*rokom,
<<I &8h pos.ije o*roka,
1 Inhi*itori HMAF5oA re-ukta!e ?
Lovastatin BIO T ;DI &sa reu.arnim o*rokom,
Lovastatin BIO U &u!imanje v.akana i.i vo4a,
6ravastatin BIO U 97I &sa reu.arnim o*rokom,
1 MAO inhi*itori &$ar-i.) 6arnat, Mora se i!*jeavati hrana koja sa-r+i
%I2AMI$ mou4 fata.an rast krvno pritiska &jer se tiramin meta*o.i!ira
preko MAO,
A.koho.
#ir
Aove/a i.i pi.e4a jetra) kavijar) su@ena ri*a
Avoka-o) *anana) kise.i kupus
Ainsen) kofein &kafa) 'oko.a-a) ko.a) 'aj,
1 Makronutritijenti?
6roteini? ne-ostatakF U ukupan sa-r+aj 5S6 u jetri
Lipi-i? esencija.ne masne kise.ine neopho-ne !a interakciju
supstrata sa aktivnim -ije.om 5S6
Kar*ohi-rati? ve.ike ko.i'ine .uko!e mou inhi*irati neke .ijekove
&feno*ar*iton pro-u+eno vrijeme spavanje,
1 Mikronutritijenti ?
Vitamini kofaktori en!ima) u.avnom -je.uju kao inhi*itori
Vitamin A sup.ementi inhi*itorni efekt na .ijekomFin-ukovanu
hepatokanceroene!u
&OFkaroten .imitira po'etnu fa!u toksi'no procesa,
Vit" B7 &%iamin, sup.ementi pove4ava sa-r+aj 5S6 i -r"
mikro!oma.nih en!ima &-emeti.a!e i hi-roksi.a!e,
Vit" 5 ne-ostatakF pove4ana osjet.jivost na efekte nekih .ijekova
&prokain) pento*ar*iton,
Vit" E stimu.i@e aktivnost mikro!oma.nih hi-roksi.a!a i -emeti.a!a"
9" I$%E2AK5IJE LIJEKA #A #%A$JEM BOLE#%I
1 Hpotre*a .ijekova ko- o-re/eno me-icinsko stanja mo+e -a ih u'ini
potencija.no opasnim
1 6rimjena na!a.no -ekonestanta mo+e -a i!a!ove ne+e.jene efekte ko-
pacijenata sa hiperten!ijom
Interakcije .ijekova sa *i.jnim -roama
F $e+e.jeni efekti?
Ainko *i.o*a krvarenje
Kantarion AI pro*.emi) a.erija) umor rijetkiB vrto.avica) konfu!ija) suha
usta) fotosen!itivnost) fototoksi'nost F eritomato!ne .e!ije) neuropatija"
Efe-ra &Ephe-ra sinica, hiperten!ija) aritmije) cere*roFvasku.arni
poreme4aj) infarkt miokar-a) nesanica) nervo!a) tremor) .avo*o.ja) kamen
u *u*reu oko ;<I nave-enih ne+e.jenih efekata se javi.o ko- oso*a
m.a/ih o- :D o-) a oko 8;I ko- oso*a :DF:L o-ina"
Kava &6iper meth_sticum, se-acija) osip) .avo*o.ja) poreme4aj vi-a)
ora.na -iskine!ija"
Interakcije .ijekova sa *i.jnim -roama?
Ainko *i.o*a aspirin) varfarin) tik.opi-in &%ic.i-,) k.opi-ora. &6.avi(,) -ipiri-amo.
&6ersantin,
Kantarion anti-epresivi)
Efe-ra kofein) stumu.ansi) -ekonestivi
Ainsen Varfarin
Kava se-ativi) antipsihotici) a.koho.
AI$KO BILOBA
F Antioksi-ativne oso*ine i inhi*icija areacija trom*ocita
F Ima potencija.ne interakcije sa *ije.im .ukom) vit" E i .ijekovima koji imaju
antikoau.antne oso*ine
KA$%A2IO$
F 6riro-ni anti-epresiv
F Hipericin &aktivna komponenta *i.jke, inhi*itor MAO
F Interakcija sa anti HIV .ijekom In-inavirFom kantarion je smanjio koncentraciju
In-inavira u krvi) mo+e re!u.tirati re!istencijom na .ijek i neuspje.im tretmanom
HIV
E0E32A &a.ka.oi-i efe-re,
F 6ro-ukti koji sa-r+e efe-rin? -ekonestivi) *ronho-i.atatori) stimu.ansi
F 6acijentima tre*a preporu'iti -a ne u!imaju sup.emente koji sa-r+e efe-rin ako
imaju?
Kar-iovasku.arni poreme4aj
Hipertiroi-i!am
3ija*etes
Beninu hipertrofiju prostate
A.aukom
F bHO je po-r+a.a kori@tenje efe-re u s.je-e4e svrhe? a.erijski rinitis) preh.a-a)
sinusitis) *ronhija.na astma
F Efe-ra je 'esto prisutna u pro-uktima !a smanjenje tje.esne te+ine
F 03A je preporu'i.a .imit -o!iranja !a a.ka.oi-e efe-re? >m svakih >h &8:m na
-an,
1 prekora'enje nave-ene -o!e mo+e -a re!u.tira sr'anim napa-om)
mo+-anim u-arom i smrti
1 6o +ivot opasni ne+e.jeni efekti se -e@avaju i ko- ni+ih -o!a o- :F8Dm na
-an nema siurne -o!e
F $e koristiti proi!vo-e koji sa-r+e efe-rin -u+e o- = -ana
AI$#E$A
F Ma.i *roj stu-ija poka!a.o korisnost insena
F Ova *i.jka se) me/utim) 'esto promovi@e u pove4anju otpornosti na stres
F Ainsen se u.avnom -o*ro to.eri@e) a.i je suerisana mou4a interakcija sa
varfarinom
KAVA
F 6riro-ni se-ativ sa antianksio!nim i smiruju4im efektima
F A-itivan efekat sa 5$#F-epresantima &npr" a.pra!o.am &Xana(,) cimeti-in
&%aamet, i tera!osin &H_trin,,
F I!*jeavati je ko- pacijenata sa 6arkinsonovom *o.esti
F Ca*i.je+ena -ermatopatija
6otre*no je pacijentu pru+iti informacije o interakciji .ijekova?
F Antaci-i prije upotre*e pitajte -oktora i.i farmaceuta ako ste?
1 A.eri'ni na m.ijeko i.i m.ije'ne proi!vo-e ako pro-ukt sa-r+i vi@e
o- ; rama .akto!e u ma( -nevnoj -o!i
1 H!imate neki .ijek na recept
1 Ako imate pro*.eme sa *u*re!ima
F Antaonisti H8 receptora &5imeti-in, prije upotre*e pitajte -oktora ako u!imate?
teofi.in) varfarin i.i fenitoin
F Antiemetici prije upotre*e pitajte -oktora i.i farmaceuta ako?
1 H!imate se-ative
1 6ro*.eme sa -isanjem) .aukom) pove4anu prostatu
1 Ko- koristenja ovih .ijekova i!*jeavati a.koho.na pi4a
F $a!a.ni -ekonestanti prije upotre*e pitajte -oc" i farmac" ako imate?
1 #r'ano o*o.jenje
1 Visok krvni pritisak
1 6oreme4aj tiroi-ne +.ije!-e
1 3ija*etes
1 %e@ko4e sa uriniranjem !*o pove4ane prostate
6F ALIKO62O%EI$ &6A6,
%ransmem*ranski protein" A%6 ovisan
3je.uje kao pumpa transporter koji spre'ava akumu.aciju .ijeka u 4e.ijama
0i!io.o@ka u.oa nije u potpunosti jasna
6risutan u mnoim tkivima? AI) jetra) *u*re!i) KMB) testisi"
Jiroka specifi'nost !a supstrate?
Hormoni
6epti-i
A.iko!i-i
5itostatici
0.uorescentne *oje
H.ori-ni joni

6A6 mo+e aktivno transportovati .ijek re!u.tiaju4i?
#manjena apsorpcija .ijeka i! AI%
6ove4ana e.iminacija u +u' &jetra, i urin &*u*re!i,
6revencija pro.aska .ijeka u 5$# &KMB,
6A6 in-uktori? feno*ar*ita.) fenitoin) rifampicin) kantarion
6A6 inhi*itori? eritromicin) k.aritromicin) -i.itia!em) fe.o-ipin) ketokona!o.) rejp
#LHGAJQ HIVpacijent &prima kom*inovanu terapiju? !i-ovu-in) .amivu-in i
.opinavirPritonavir,F Ka.etra formu.acija
F Jta ura-iti ako pacijen"""
%ra+i anti-epresiv
%ra+i hipnotik
6otre*na mu je MA5 &M_co*acterium avium comp.e(, profi.aksa`
Re.i -a koristi Vijaru`
7" Jta ura-iti ako pacijen tra+i anti-epre-iv C_*an &*upropion,
1 Bupropion je supstrat !a 5S68B< &in vitro po-aci poka!a.i -a ritonavir
mo+e inhi*isati 5S68B<
1 Iako je ko.i'ina ritonavira u Ka.etra formu.aciji re.ativno niska) postoji ri!ik
interakcijeB koristiti kom*inaciju sa opre!om) pratiti to(i'nost *upropiona
8" Jta ako pacijent tra+i se-ativ
1 Ben!o-ija!epini? mnoi su 5S69A: supstrati pacijent je i!.o+en ri!iku
pro-u+enePpove4ane se-acije
1 #manjiti BC3 -o!u i pa+.jivo pratiti
9" Jta ako mu je potre*na MA5 profi.aka
1 MA5 se ra!vije ko- 8DF9DI pacijenata
1 2ifa*utin F se koristi u profi.aksi MA5
supstrat i in-uktor 5S69A:
.opinavir !na'ajno pove4ava koncentraciju 2ifa*utina i njeovo
meta*o.ita ri!ik toksi'nostiQ smanjiti -o!u rifa*utina !a =;I
u!eti u o*!ir a!itromicin koji ne in-ukuje 5S69A:
:" Jta ako pacijent +e.i koristiti Vijaru`
#i-efani. &Vijara,
5S69A: supstrat
6otencija. !a .opinavirPritonavir -a pove4a konc" si-efani.a
$e+e.jeni efekti ve!ani u! -o!u &va!o-i.atacija,
6o'eti sa manjom -o!om si-efani.a
I$%E2AK5IJE LIJEKOVA KO3 3IJABE%IGA2A?
F 3ija*eti'ati su i!.o+eni visokom ri!iku sr'ano i mo+-ano u-ara
F Mena-+ment -ija*etesa uk.ju'uje reu.aciju ? .uko!e u krvi) krvno pritiska)
ho.estero.a
F Metformin ne meta*o.i@e se nema interakcija
F Meta*o.i!am preko 5S6?
#u.foni.urea
3erivati me.iti-ina
%ia!o.i-in-ioni F te -ovo-e -o .ijekF.ijek interakcija
Inhi*itori HMA 5oA re-ukta!e &sni+avaju ho.estero. statini,
F A5E inhi*itori mou -ovesti ho hipo.ikemije &sa su.foni.ureom i -erivatima
me.itini-a,
F Opisane su !na'ajne interakcije Aemfi*ro!i.a i repa.ini-aPro!i.ita!ona
&emfi*ro!i. antihiper.ikemik) -erivat fi*rata, -rasti'no pove4anje koncetracije
antihiper.ikemika
$a *r!inu B% .ijekova uti'u ?
7" In-ukcija en!ima
8" Inhi*icija en!ima
I$3HK5IJA E$CIMA
F 6roces T en!imatske aktivnosti
F $aj'e@4i mehani!am? aktivacija transkripcije koja vo-i -o T sinte!e en!ima
F 3ovo-i -o T KL .ijeka i U konc" .ijeka u p.a!mi koji se meta*o.i!ira sa in-uciranim
en!imom
F 3ruim rije'ima pove4ani meta*o.i!am .ijeka mo+e -ovesti -o smanjeno
terapeutsko efekta &inten!itet i trajanje,
F Autoin-ukcija ka-a .ijek in-ukuje v.astiti meta*o.i!am &Kar*ama!epin,
F #poriji po'etak i prestanak efekta
F Ovisi o t7P8 in-ucera) kao i en!ima
F O*i'no ma(imum efekta in-ukcije je oko 8 se-mice
F #.i'no vrijeme potre*no !a prestanak efekta) ka-a se .ijek in-uktor prestane
a-ministrirati
I$HIBI5IJA E$CIMA
F 2e!u.tira u U en!imatskoj aktivnosti i T koncentraciji .ijeka supstrata u p.a!mi
F T potencija. !a to(i'ne ne+e.jene efekte
F Karakteristike &principi pre-vi/anja pona@anja inhi*itora en!ima,?
Inhi*icija je specifi'na !a en!im i neovisna o- supstrata
Inhi*icija specifi'no en!ima 4e pove4ati koncentraciju svih supstrata to
en!ima
F 6o'etak inhi*icije en!ima je mnoo *r+i neo in-ukcije i o*i'no se -e@ava u toku
neko.iko sati i.i -ana
F $akon prestanka terapije sa .ijekom inhi*itorom en!ima) aktivnost en!ima raste a
koncetracija supstrata u p.a!mi opa-a
Istra+ivanje novih .ijekova
a, 62E3KLI$IGKA I#6I%IVA$JA &in vitro i in vivo studije,
0armako.o@ki profi.
#u-*ina .ijeka u orani!mu &A3ME, &L o- 7D kan-i-ata .ijekova se ne
poka+e efikasnim u k.inici? :DI !*o farmakokinetskih &A3ME, pro*.ema)
7DI !*o toksi'nosti ko- +ivotinja) 7DI !*o ne+e.jenih -je.ovanja
&humana toksi'nost,,
0armako-inamika
0armakokinetika
%oksiko.oija
F LijekFkan-i-at u fa!i pre-k.ini'ko ispitivanja ima oko 7DI @anse -a postane .ijek
u terapiji
F 6rema !ahtjevima ameti'ke 03A) orani!acija koja pre-.a+e novi .ijek tre*a -a
-ostavi po-atke koji poka!uju -a je .ijek re.ativno siuran !a kori@tenje u po'etnoj)
manjoj k.ini'koj stu-iji QQQ
F H ovisnosti -a .i je ta supstanca *i.a ranije stu-irana i.i kori@tena na tr+i@tu) pru+a
se neko.iko opcija -a se ispuni ovaj !ahtjev?
6ostojanje !na'ajno *roja po-ataka i! pretho-nih in vitro i in vivo stu-ija
6ostoji !na'ajan *roj po-ataka i! pretho-no k.ini'ko testiranja i.i
kori@tenja na tr+i@tu
Capo'injanje novih pre-k.ini'kih stu-ija -i!ajniranih -a o*e!*ije-e potre*nu
evi-enciju o siurnosti primjene supstance ko- .ju-i
H toku pre-k.ini'kih ispitivanja ispituje se?
0armako.o@ki i toksiko.o@ki efekti supstance kro! in vitro i in vivo .a*oratorijska
ispitivanja
Aenotoksi'nost
Apsorpcija i meta*o.i!am
%oksi'nost meta*o.ita ispitivane supstance
Br!ina i!.u'ivanja .ijeka i njeovih meta*o.ita i! orani!ma
F H ovoj fa!i istra+ivanja 0A3 o*i'no tra+i o- ap.ikanta -a?
2a!vije farmako.o@ki profi. .ijeka
O-re-i akutnu toksi'nost .ijeka ko- najmanje 8 +ivotinjske vrste
#prove-e kratkoro'ne stu-ije toksi'nosti o- 8 se-mice -o 9 mjeseca) u
ovisnosti o- pretpostav.jene -u+ine kori@tenja supstance u
pre-postav.jenim k.ini'kim stu-ijama
In itro stu-ije
Ke.ijske ku.ture
6reparati tkiva
Orani
F In vitro stu-ije -aju informacije ve!ane !a meta*o.i'ku sta*i.nost
Kori@teni mo-e.i?
a, Mikro!omi jetreF sa-r+e komp.et 5S6 en!ima) .ako se i!o.iraju i sk.a-i@te"
*, En!imi
c, Hepatociti sa-r+e sve en!ime fa!e I i II" %e@ki !a i!o.ovati i sk.a-i@titi"
Mou4nost pra4enja in-ukcije i toksi'nih efekata"
-, 6ermanentne 4e.ijske .inije F Ke.ijske .inije koje imaju hetero.onu ekspresiju
en!ima i! meta*o.i!ma .ijekova
e, Jetreni isje'ci
f, c3$A ekspresirani en!imi na nivou mikro!oma -oma4ina
1 sistemi koji se koriste !a pro-ukciju 5S6Fova sa ekspresiom c3$A?
~ *akterije
~ kvasci
~ 4e.ijske .inije sisara
~ *aku.ovirusi
1 ne-ostaje im komp.ement jetrenih en!ima
In ivo stu-ije testiranje u anima.nim mo-e.ima
F 0armaceutske kompanije se tru-e -a koriste @to je mou4e manje +ivotinja i -a im
osiuraju o-ovaraju4u *riu
F O*i'no se koriste 8 i.i vi@e vrsta &je-na .o-ar) -rua ne, jer .ijek mo+e
prou!rokovati ra!.i'it efekat ko- ra!.i'itih vrsta
F In vivo stu-ije se koriste -a se o-re-i ?
Ko.iko .ijeka se apsor*ova.o i! krvi) B2
Ko.iko .ijeka se hemijski ra!.a+e u tije.u
%eksi'nost .ijeka i njeovih meta*o.ita
Ko.iko *r!o se .ijek i njeovi meta*o.iti i!.u'uju i! orani!ma
&farmakokinetika) B2) toksi'nost,
F #vrha in vivo stu-ija je -a se -o*iju o-ovaraju4i po-aci koji 4e pomo4i u
-ono@enju o-.uke -a je re.ativno siurno po'eti ispitivanje .ijeka ko- 'ovjeka"
*, KLI$IGKA I#6I%IVA$JA
C-ravi -o*rovo.jci &8DF>D,
Kontro.isani k.ini'ki eksperimenti
c, 62AGE$JE LIJEKOVA H KLI$IGKOJ 62AK#I
Kontro.isani upore-ni eksperimeti
0armakoekonomske stu-ije
6ra4enje nus pojava
F Ap.ikacija novo .ijeka &$ec 3ru App.ication $3A, je put kojim ap.ikanti
s.u+*eno ap.iciraju -a im 03A o-o*ri novi .ijek !a pro-aju u H#A
1 6roi!vo/a' .ijek pri.a+e?
~ 2e!u.tate nek.ini'ko &anima.no, i k.ini'ko &humano, testiranja i
ana.i!a
~ Informacije o .ijeku
~ Opise procesa proi!vo-nje
9 vrste stu-ija u i-entifikaciji en!ima? 7"Kore.acija
8"#e.ektivni inhi*itori
9"#tu-ije en!imske e(presije
Isporuka .ijekova
2a!.i'iti sistemi isporuke .ijekova su trenutno u ra!voju sa ci.jem?
Minimi!iranja -era-acije i u*itka .ijeka
6revencije @tetnih efekata .ijeka
6ove4anja B2 .ijeka
6ove4anja frakcije .ijeka koja se akumu.ira u +e.jenom po-ru'ju
3rui?
6ro.a! kro! o-re/ene fi!i'ke *arijere &npr" KMB,
Bo.je ci.janje u terapiji i pove4anje efikasnosti iste
6rona.a+enje a.ternativnih i prihvat.jivih puteva isporuke .ijekova proteina pore-
AI%) -je se *r!o ra!.a+u
A.avna 8 mehani!ma isporuke .ijeka?
7" 6asivni &npr" pove4anje vasku.arne permea*i.nosti tkiva tumora u ci.ju pove4ane
akumu.acije citostatika,
8" Aktivni F &npr" na nivou interakcija .ian-Freceptor ,
Meto-e os.o*a/anja .ijeka?
7" O-o/eno i.i kontinuirano os.o*a/anje .ijeka uk.ju'uje po.imere koji se
o-vajaju o- .ijeka kontro.isanom *r!inom !ahva.juju4i postepenoj -ifu!iji i.i
-era-aciji po.imera
8" 6u.siraju4e os.o*a/anje .ijeka preferirani meto-) kori@tenje po.imeraFnosa'a
.ijeka koji o-ovaraju na specifi'an stimu.us &npr" i!.aanje svjet.osti) promjene
u pH) temperaturi,
&imitira na'in na koji orani!am i!.u'uje hormone kao @to je in!u.in,
$osa'i u isporuci .ijekova ko.oi-i sistemi !a prenos .ijekova?
a, Mice.arne otopine
*, 3isper!ije ve!iku.a i te'nih krista.a
c, 3isper!ije nano'estica &-ijametar 7DF:DDnm,
MI5ELE
F #amosta.no se formiraju u vo-enim rastvorima o- amfifi.nih kopo.imera &;F;D nm,
F Lijekovi se mou fi!i'ki uhvatiti u centar mice.e i transportovati u koncentracija
ve4im o- njihove intrin!i'ke rastvor.jivosti u vo-i
F Hi-rofi.ni kopo.imeri mou -a formiraju HFve!e sa vo-enom otopinom i na taj
na'in formiraju 'vrst ok.op oko mice.arno centra te je sa-r+aj hi-rofo*no
centra efikasno !a@ti4en protiv hi-ro.i!e i en!imatske -era-acije) kao i
pre.iminarne e.iminacije i! krvi
&us.je- smanjeno prepo!navanja mice.a o- strane retiku.oFen-ote.no sistema,
LI6OCOMI
F #e sastoje o- vi@e i.i samo je-no fosfo.ipi-no -vos.oja
F 6o.arni karakter centra .ipo!oma omou4ava po.arnim mo.eku.ama .ijeka -a *u-u
inkapsu.irane" Amfifi.ne i .ipofi.ne mo.eku.e su rastvorene u fosfo.ipi-nom -vos.oju"
F H'e@4e nejonskih surfaktanata umjesto fosfo.ipi-a u formiranju -vos.oja re!u.tira u
stvaranju $IOCOMA
3E$32IME2I
F #u mono-isper!ne makromo.eku.e nanometarske ve.i'ine sa simetri'nom
ra!ranatom strukturom
F #astoje se o- ? centra) rana &je-inice,) termina.nih funkciona.nih rupa
F #ta*i.nost i !a@tita o- mononuk.earno faocitno sistema se posti+e
funkciona.i!acijom sa .ancima po.ieti.en .iko.a &6EA,
%EG$I K2I#%ALI
F Kom*inuju oso*ine te'no i 'vrsto stanja
F Mou formirati ra!.i'ite eometrijske o*.ike sa po.arnim i nepo.arnim s.ojevima
-je mou *iti uk.ju'eni vo-eni rastvori .ijeka
$A$OGE#%I5E QQQ
F Hk.ju'uju nanokapsu.e i nanosfere ve.i'ine 7DF8DDnm
F #u u 'vrstom stanju i postoje kao amorfne i krista.ne
F Mou -a a-sor*uju iPi.i inkapsu.iraju .ijek) 'ime a @tite o- hemijske i en!imatske
-era-acije
F $anokapsu.e .ijek se na.a!i VV@up.jiniVV okru+en po.imernom mem*ranom
F $anosfere matri( sistem u kojem je .ijek fi!i'ki i uniformno -isper!ovan
$ano'estice kao potencija.ni sistemi isporuke .ijekova?
~ 6rimjena ko- kontro.isano os.o*a/anja .ijekova
~ 5i.janoj isporuci u o-re/ene oranePtkiva
~ $osa'i u enskoj terapiji
~ $jihovoj sposo*nosti -a isporu'e proteine ) pepti-e i ene perora.no
$osa'i .ijekova mou *iti?
#poro ra!.o+ivi
2eaktivni na stimu.us &npr pHF i.i temperaturaF sen!itivni,
5i.jani &npr" konjuacija sa antitije.ima specifi'nim !a karakteristi'ne komponente
ci.jano po-ru'ja,
KOM6AK%$E MEaHKELIJ#KE VECE
F #u kompaktene) 'vrste ve!e koje se sastoje o- proteina &k.au-ini) ok.u-ini i
a-he!ione mo.eku.e, koji su usi-reni u mem*rana -vaju susje-nih 4e.ija i
pove!ane su je-na sa -ruom -a -r+e 4e.ije !aje-no i spre'avaju -rue mo.eku.e
-a pro.a!e i!me/u njih
F Ve!e ovo tipa su na/ene u svim tkivima a.i one koje su pose*no va+ne u
isporuci .ijekova?
$a!a.no tkivo
AI tkivo
Krvni su-ovi
KMB