INTERAKCIJE LIJEKOVA I

NEELJENI EFEKTI

Interakcije
Mogunost interakcije meu lijekovima
postoji kada se istovremeno kod
istog bolesnika primjenjuje vie
lijekova.
Ne radi se o iracionalnoj
polipragmaziji, ve o kombinovanoj
primjeni lijekova u cilju dobijanja
boljeg terapijskog efekta. Re je,
dakle, o provjerenim kombinacijama
lijekova.

Terapija hipertenzije se vrlo esto

sprovodi kombinacijom dva ili tri
lijeka.
Isto je kod terapije srane insuficijencije (diuretik, vazodilatator,
eventualno kardiotonik).
Hemioterapija kancera se po pravilu
sprovodi kombinovanom primjenom
vie citostatika, po posebnim
protokolima.

Kod kombinovane primjene lijekova

ljekar mora biti pouzdano obavjeten
o mogunosti pozitivne ili negativne
interakcije lijekova.
O interakciji se govori onda kada
jedan lijek moe promjeniti intenzitet
farmakolokih efekata drugog lijeka.

Frekvencija korisnih i neeljenih

interakcija jo nije pouzdano
utvrena. Postoji na hiljade
publikovanih pojedinih sluajeva koji
se, zatim, sloeni i sreeni,
objavljuju u posebnim
monografijama. Knjige takvog
karaktera su sigurno doprinose
skepticizmu, pa ak i strahu, ljekara
od kombinovane primjene lijekova.

Bolje je da se taj strah odrava i da

ljekar uvek oekuje mogunost
negativne interakcije, dok se ne
dokae suprotno.
Nema pouzdano utvrenih podataka o
incidenciji interakcije u zavisnosti od
broja lijekova u kombinaciji.

elja za postizanjem boljih

terapijskih efekata kombinacijom
lijekova mora biti uravnoteena sa
istom tolikom svjeu da se prizna i
mogunost neeljenih interakcija
lijekova, da se eventualno
pogoranje bolesti ne pripie samo
spontanom toku bolesti, ve i realnoj
mogunosti interakcije

Dobro informisani ljekar, koji dobro

poznaje farmakokinetike i
farmakoloke karakteristike lijekova
koje propisuje, mogunost neeljene
interakcije lijekova svedena je na
najmanju mjeru.

Kao zlatno pravilo farmakoterapije

vai da kombinovanje lijekova treba
izbjegavati, osim
kada je korisnost kombinacije
apsolutno dokazana

Mehanizmi interakcije meu lijekovima

Poznata su tri mehanizma interakcije
meu lijekovima:
farmaceutski (fiziko-hemijski)
odigrava se izvan organizma
bolesnika,
farmakokinetiki se odigrava u
organizmu bolesnika, i
farmakodinamski, takoe se odigrava
u organizmu bolesnika.

Farmaceutski mehanizam interakcije

Farmaceutski mehanizmi interakcije
obuhvataju razne tipove fizike i
hemijske inkompatibilnosti meu
lijekovima koji se nalaze u jednom
farmaceutskom preparatu, ili u boci
za infuziju tenosti, ili u istoj
brizgalici.

Farmaceutski mehanizam interakcije

Rezultat?
Rezultat ovog tipa interakcije je
hemijska ili fizika promjena
pomijeanih lijekova kojima se
ponitava njihova terapijska
aktivnost, ili se pojaava njihova
toksinost

Farmakokinetiki mehanizam interakcije

Ovo se deava kada pomjeani lijekovi
mjenjaju jedan drugome
farmakokinetike karakteristike
(apsorpcija, distribucija,
metabolizam, eliminacija) u tolikoj
mjeri da se mijenja koncentracija
lijeka na mjestu djelovanja, a time
se bitno smanjuje i
farmakoterapijsko dejstvo.

Farmakodinamski mehanizam interakcije

Odigrava se na mjestu djelovanja
lijekova najee na receptorima za
lijekove.
Rezultat ove interakcije je ili znatno
smanjenje, ili znatno pojaanje
djelovanja lijeka od koga se oekuje
terapiji efekt.

Mjesta interakcije meu lijekovima

Mjesta na kojima se odigrava
interakcija meu lijekovima su
najee u organizmu bolesnika, ali
su mogua i izvan njega.

Mjesta interakcija lijekova

Izvan organizma se interakcije
deavaju u istoj brizgalici, ili u boci
za infuziju.
Poslije oralne primjene lijekovi jedan
drugom mogu mjenjati bioloku
raspoloivost.
Mogue je da lijekovi jedan drugome
menjaju stepen i brzinu apsorpcije.

Mjesta interakcija lijekova

U krvi je mogua interakcija lijekova

zbog njihove meusobne kompeticije
na mestima za vezivanje na
proteinima plazme.

Mjesta interakcija lijekova

U jetri lijekovi jedan drugome mogu

promijeniti brzinu metaboliziranja, i
to kako u smislu ubrzavanja tako i u
smislu usporavanja metabolizma.

Mjesta interakcija lijekova

U bubrezima je mogua interakcija u

smislu ubrzavanja ili usporavanja
eliminacije lijekova.

Mjesta interakcija lijekova

Na receptorima se interakcija
odigrava ili kao sinergizam, ili kao
antagonizam.

Mjesta interakcija lijekova

Praktino, od farmaceutske
formulacije lijeka pa sve do njegovog
izluivanja iz organizma ne postoji
faza u kojoj interakcija ne bi bila
mogua.

Interakcije lijekova in vitro

Interakcije lijekova in vitro, poznate
pod imenom farmaceutske
inkompatibilnosti, odigravaju se
izvan bolesnikovog organizma.
Najee se deavaju prilikom
dodavanja lijekova infuzijskim teostima, ili mjeanjem dva lijeka (ili
vie) u istoj brizgalici.

Interakcije lijekova in vitro

Mnogi lijekovi u infuzijskim tenostima
ne zadravaju svoj integritet. Zbog
fizikih i hemijskih reakcija izmeu
lijeka i infuzijske tenosti nastaju
promjene koje su esto vidljive i
golim okom, kao to su pojava
precipitata, zamuenje rastvora ili
promjena boje rastvora.

Interakcije lijekova in vitro

Mogue su interakcije i bez vidljivih

promjena u rastvoru, to je posebno
opasno. Ovaj tip interakcije zavisi od
pH sredine, duine vremena
kontakta, svjetlosti i elektrolita koji
se nalaze u infuzijskim tenostima.

Interakcije lijekova in vitro

Druga vrlo znaajna poslijedica
mjeanja lijeka sa infuzijskim
tenostima je znaajno
razblaivanje lijeka u velikoj
zapremini infuzijske tenosti.

Interakcije lijekova in vitro

Zapremina infuzijske tenosti iznosi
500 mL do 1 litar, pa i vie, infuzija
se vri u toku dueg vremena i
sasvim je razumljivo da se poslije intravenske injekcije lijeka postiu
znatno vie koncentracije u krvi nego
poslije spore intravenske infuzije.

Interakcije lijekova in vitro

Kombinovanje dva ili vie lijekova u

istoj brizgalici takoe predstavlja
opasnost od neeljene interakcije.

Interakcije lijekova koje se odigravaju u

organizmu bolesnika

U organizmu bolesnika se mogu

odigrati dvije vrste interakcija meu
lijekovima: farmakokinetike i
farmakodinamske.

Interakcije lijekova koje se odigravaju u

organizmu bolesnika
Farmakokinetike interakcije nastaju
kad dva lijeka mogu jedan drugome
promeniti apsorpciju, distribuciju,
metabolizam i izluivanje u tolikoj
mjeri da se moe znaajno smanjiti
koncentracija lijeka na mestu
dejstva.

Interakcije lijekova koje se odigravaju u

organizmu bolesnika

Farmakodinamska interakcija meu

lijekovima se odigrava na mjestu
njihovog djelovanja u organima i
tkivima, a daleko najee na samim
receptorima.

Farmakokinetike interakcije lekova

Interakcije u toku apsorpcije
Pasivna difuzija lijekova kroz sluznicu
gastrointestinalnog trakta zavisi od
pH vrednosti u prostoru gde se vri
apsorpcija.

Interakcije u toku apsorpcije

Salicilati se bre apsorbuju pri niskim
pH vrednostima, jer se tada vie
lijeka nalazi u lako difuzibilnom
nejonizovanom i lipofilnom obliku.
Ako se, meutim, istovremeno
primjeni i neki od alkalnih lijekova,
ovo e pomjeriti pH prema viim
vrednostima, to e znatno usporiti
apsorpciju salicilata.

Interakcije u toku apsorpcije

Lijekovi koji u svojoj molekuli sadre

kalcij, aluminij i magnezij stvaraju
hemijske komplekse sa tetraciklinima
i znatno oteavaju njihovu
apsorpciju. Bioloka raspoloivost
tetraciklina moe se smanjiti ak i za
90%.

Interakcije u toku apsorpcije

Slian tip interakcije postoji izmeu
tetraciklina i eljeza, pa se apsorpcija
oba lijeka znatno smanjuje ako se
primjene istovremeno.
Ova interakcija se donekle moe
izbjei ako vremenski razmak izmeu
primjene tetraciklina i eljeza iznosi
bar dva sata.

Interakcije u toku apsorpcije

Fluorirani kinoloni (ofloksacin,
ciprofloksacin) prave helatne
komplekse sa lijekovima koji sadre
aluminijum, ime se apsorpcija
kinolona smanjuje za 5090%.
Time se smanjuje i njihova
antibakterijska aktivnost.

Interakcije u toku vezivanja lijekova za

proteine plazme.
Mnogi lijekovi se u plazmi u veem ili
manjem stepenu vezuju za proteine
plazme, posebno za albumin. Vrlo
znaajne promjene u distribuciji
lijekova nastupaju ako dva lijeka
konkuriu za isto mjesto vezivanja
na proteinima. Ovisno od afiniteta, jedan

lijek moe istisnuti drugi to moe prouzrokovati

dramatine promjene u njegovoj kinetici.

Interakcije u toku vezivanja lijekova za

proteine plazme.
Primjer ovog tipa interakcije je
potenciranje dejstva
antikoagulantnog lijeka varfarina pod
dejstvom fenilbutazona i
oksifenbutazona. Normalno se
varfarin vezuje za albumin plazme u
procentu od 98%, a samo 2% ostaje
u slobodnom obliku od koga zavisi
terapijski koristan antikoagulantni
efekt.

Interakcije u toku vezivanja lijekova za

proteine plazme.
Ako se sa mjesta vezivanja
primjenom fenilbutazona, istisne jo
samo 2% varfarina, onda e se
farmakoloki efekt varfarina
udvostruiti.
Ovo e biti dovoljno da prouzrokuje
izrazitu hipoprotrombinemiju koja
moe biti uzrok tekih i smrtonosnih
krvarenja.

Interakcije lijekova u toku njihovog

metaboliziranja u jetri.
Mnoge znaajne interakcije meu
lijekovima odigravaju se u toku
njihovog metaboliziranja u jetri. U
principu, lijekovi jedan drugome
mogu ili ubrzavati, ili usporavati
metabolizam.

Interakcije lijekova u toku njihovog

metaboliziranja u jetri.
Indukcijom mikrozomnih enzima,
lijekovi ubrzavaju kako svoje, tako i
metaboliziranja drugih lijekova.
Za indukciju (2-7 dana)
Brzina metaboliziranja nekih lijekova
kod alkoholiara se moe
udvostruiti, u poreenju sa
osobama koje ne piju. Alkohol je poznati
induktor mikrozomnih enzima jetre.

Interakcije lijekova u toku njihovog

metaboliziranja u jetri.
Inhibicija enzima.
Mnogi lijekovi inhibiraju mikrozomne
enzime jetre i tako mogu produiti
bioloko poluvrijeme drugih lijekova
iji metabolizam zavisi od ovih
enzima. Ovaj tip interakcije je
posebno opasan kod lijekova koji
imaju malu terapijsku irinu.

Interakcije lijekova u toku njihovog

metaboliziranja u jetri.
Naeno je da virusne infekcije, BCG
vakcina i interferon usporavaju
metabolizovanje teofilina,
aminofenazona i varfarina.
ak i jedna jedina intramuskularna
injekcija interferona produava
klirens teofilina za preko 80%.

Interakcije lijekova u toku njihovog

izluivanja preko bubrega.
Veliki broj lijekova ili njihovih
metabolita izluuje se preko
bubrega, bilo pasivnom difuzijom,
bilo aktivnom sekrecijom. Ovi procesi
mnogo zavise od pH mokrae, pa je
za oekivati mogunost interakcije
lijekova pri promjeni pH mokrae.

Interakcije lijekova u toku njihovog

izluivanja preko bubrega
Neki lijekovi izrazito mjenjaju brzinu
eliminacije drugih lijekova koji se
izluuju aktivnom tubularnom
sekrecijom. Tako, na primjer,
probenecid inhibie izluivanje
penicilina i cefalosporina u bubregu,
ime se koncentracija ovih
antibiotika u krvi moe povisiti i do
300%, u odnosu na koncentracije
bez primjene probenecida.

Interakcije lijekova u toku njihovog

izluivanja preko bubrega
Ova interakcija moe biti i
potencijalno terapijski korisna, ali
zbog jeftinoe penicilina racionalnije
je povisiti njegove doze nego ga
kombinovati sa probenecidom.

Interakcije lijekova u toku njihovog

izluivanja preko bubrega
Dejstvo nekih antibiotika (na primjer,
aminoglikozida) znatno se pojaava
u alkalnoj mokrai. Antimikrobno
dejstvo gentamicina je 80 puta jae
u alkalnoj nego u kiseloj mokrai, a
streptomicina ak i 500 puta.

Interakcije lijekova u toku njihovog

izluivanja preko bubrega
. Nasuprot ovome, antibakterijsko
dejstvo tetraciklina i nalidiksinske
kiseline je viestruko jae u kiseloj
nego u alkalnoj mokrai.
Namjerno mjenjanje pH mokrae vri
se davanjem velikih doza vitamina C
(zakiseljavanje), ili natrij
hidrogenkarbonata (alkalizacija).

Farmakodinamske interakcije lijekova

Farmakodinamske interakcije lijekova
najee se odigravaju na
receptorima na koje ti lijekovi
djeluju.
Interakcija lijekova na receptorima se
moe manifestovati ili kao
sinergizam, ili kao antagonizam.

Farmakodinamske interakcije lijekova

. Primjena velikog broja kompetitivnih
i nekompetitivnih lijekovaantagonista (beta-blokatori,
antihistaminici, anti-holinergici,
opioidni antagonisti i dr.) terapijski
je izuzetno korisna. Meutim,
istovremena primjena nekih
antibiotika moe se takoe
manifestovati kao antagonizam, to
je ozbiljna profesionalna greka.

Farmakodinamske interakcije lijekova

Istovremena primjena
bakteriostatskih i baktericidnih
lijekova znaajno umanjuje njihovu
antibakterijsku aktivnost. Nasuprot
ovome, meusobno kombinovanje
samo bakteriostatskih ili samo
baktericidnih lijekova je mogue, jer
se na taj nain pojaava
antibakterijska aktivnost.

NEELJENI EFEKTI LIJEKOVA

Definicija
Neeljena dejstva lijekova su svi
njihovi efekti koji se javljaju u toku
terapijske primjene, ali nemaju
terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se
javljaju u toku primjene terapijskih
doza bilo u cilju terapije, bilo za
profilaksu, bilo u cilju nekog
ispitivanja.

Definicije
Predloene su i druge definicije
neeljenih dejstava. Za lijeniku
praksu je posebno korisna kratka
definicija po kojoj je
"neeljeni efekt svaka reakcija prema
lijeku koju terapeut nije elio ili
namjeravao da dobije".

Prepoznavanje neeljenih efekata

Nema kliniki korisnog lijeka koji ne
ispoljava neki od neeljenih efekata.

Ne postoje posebne metode za

raspoznavanje neeljenih efekata.

Postupci kojima se ljekar u ove svrhe slui

su sljedei:
1. utvrditi vremensku podudarnost izmeu
uzimanja lijeka i pojave neeljenog
efekta,
2. utvrditi da li neeljeni efekt odgovara
farmakolokom profilu primenjenog
lijeka,
3. ustanoviti ta se deava kada se obustavi
primjena lijeka,
4. ustanoviti ta se deava kada se ponovo
zapone sa primjenom lijeka.

Neeljeni efekti su najvaniji dio

farmakologije jednog lijeka.
To znai da dobro poznavanje lijeka
podrazumjeva i poznavanje njihovih
neeljenih efekata. Ljekar koji
poznaje farmakologiju lijeka koji
primjenjuje zna i kakve neeljene
efekte moe oekivati.

Uzroci neeljenih efekata:

Neselektivnost dejstva
mnogih lijekova je razlog za pojavu
neeljenih efekata. (Postoji mogunost da
lijek djeluje na vie tipova receptora
("preklapanje receptora"), a jedan
odreen tip receptora ne postoji samo u
bolesnom, ve i u mnogim zdravim
organima u kojima lijek takoe ispoljava
svoje dejstvo- ali je ono tada neeljeno).

Izmijenjena farmakokinetika lijeka nastaje u

oboljenjima jetre i bubrega. Nemogunost
metaboliziranja ili nemogunost
eliminacije mogu biti razlog za pojavu
neeljenih efekata.
Interakcije lijekova mogu bili uzrok
neeljenih efekata.
Posebne karakteristike bolesnikovog
organizma mogu biti razlog za pojavu
neeljenih efekata, kao to su alergija
prema lijeku, rano ivotno doba i starije
ivotno doba.

Greke ljekara, medicinskog osoblja,

pa i samog bolesnika, mogu biti
razlog za pojavu neeljenih efekata.
(Sve ovo znai da u izboru lijeka ljekar
treba da se opredjeli za onaj koji
rijee prouzrokuje neeljene efekte i
predstavlja manji rizik za bolesnika)

Primum non nocere i primum optime curare.

- Dugo je u izvoenju farmakoterapije
vladao princip primum non nocere - prvo
ne nakoditi. Taj opti princip medicine
vai danas kada se planira i izvodi
farmakoterapija. Meutim, savremena
farmakoterapija nije vie samo vjetina,
ve nauka. Ovo podrazumjeva da glavni
princip savremene naune terapije postaje
primum optime curare -prvo optimalno
lijeiti. Ovaj princip podrazumjeva da se u
optimalnoj terapiji mora raunati sa
podnoljivim stepenom neeljenih efekata.

Vrlo esto se neeljeni efekti ne mogu

izbjei, ali se racionalnim izvoenjem
terapije moe uiniti da oni budu
podnoljivi za bolesnika.

JATROGENE BOLESTI
Jatrogene bolesti su sva patoloka stanja
koja u krajnjoj liniji potiu od osobe koja
sprovodi terapiju. Grka re jatros
oznaava osobu koja sprovodi lijeenje, a
prvenstveno se odnosi na ljekara. Prema
tome, sve to ljekar uini, ili ne uini kada
je to bilo potrebno, moe da bude razlog
za pojavu jatrogene bolesti. Poseban
znaaj za pojavu ove bolesti ima
propisivanje pogrenog lijeka, ili ak i
primjenjivanje pravog lijeka, ali u veim
dozama. Najvaniji simptomi jatrogene
bolesti su u stvari neeljeni efekti lijekova.

Daleko najei uzroci jatrogene

bolesti su prekoraenje dozvoljenih
terapijskih doza, interakcije lijekova i
neeljeni toksini efekti lijekova.

Lokalizacija neeljenih efekata. Neeljeni efekti lijekova se mogu

manifestovati na svim organima i tkivima.
Od strane centralnog nervnog sistema
mogu se javiti neuroloki i psihijatrijski
poremeaji.
Poremeaj funkcije ula se manifestuje
kao oteenje vida, smanjivanje sluha,
poremeaj ravnotee, ukusa i dr.
Endokrine funkcije mogu bili poremeene
(hipotireoidizam, impotencija, poremeaj
rasta, dijabetes).

Poremeaji funkcije kotane sri se manifestuju

kao leukopenija, anemija, trombocitopenija,
pancitopenija. Neeljeni efekti u krvi se
manifestiraju kao poremeaji koagulacije,
promjena ravnotee elektrolita, promjene u
koncentraciji glukoze i mokrane kiseline.
Na srcu su mogui tahikardija, bradikardija,
aritmije, pa ak i zastoj srca.
Na pluima se mogu javili astmatiki napad,
dispneja i fibroza.
Poremeaji funkcije bubrega se manifestuju kao
anurija, hematurija i poremeaji protoka kroz
bubrege.

Mogui su razni stepeni oteenja funkcije jetre

(holestaza, utica, toksika oteenja, nekroza).
Od strane gastrointestinalnog trakta javljaju se
muka, povraanje, dijareja, opstipacija, krvarenje
i promjene tonusa glatkih miia.
U kostima i miiima mogui su bolovi, frakture i
atrofija.
Neeljeni efekti na koi se manifestuju kao svrab,
ospe po koi, koprivnjaa, dermatitis,
hiperpigmentacija ili hipopigmentacija, akne i dr.
Kosa moe opasti od primjene nekih lijekova, ili
neki lijekovi mogu dovesti do pojaane
dlakavosti.

Deset najeih i 10 najopasnijih

neeljenih dejstava

- Od svih neeljenih dejstava koja su

pobrojana, kao i onih koja nisu
spomenuta, moe se izdvojiti 10
najeih i 10 najopasnijih.

Deset najeih neeljenih efekata (u opadajuem

nizu) su:
1.

2.
3.
4.
5.

6.
7.
8.
9.
10.

Nauzeja
Somnolencija
Dijareja
Povraanje
Ospe po koi
Aritmija
Svrab po koi
Neprijatnosti na mestu ubrizgavanja lijeka
Hiperkalijemija
10.Medikamentozna groznica.

Deset najopasnijih neeljenih efekata (u

opadajuem nizu) su:
1. Srane aritmije
2. Toksini efekti na kotanoj sri
3. Depresija centralnog nervnog sistema
4. Edem plua
5. Krvarenja
6. Insuficijencija bubrega
7. Hiperkaliemija
8. Hipotenzija
9. Poremeaji elektrolita i vode
10. Hipokaliemija i komplikacije vezane za nju.

Zavisnost neeljenih efekata od doze lijeka

Neki neeljeni efekti lijekova su

nezavisni od veliine primjenjene
doze. Takvi su, na primjer, alergija i
idiosinkrazija.
Meutim, neeljeni efekti mogu biti
posljedica relativnog ili apsolutnog
predoziranja lijeka.

Apsolutno predoziranje nastaje kada

se usled grube profesionalne greke
primjeni vea doza od maksimalno
dozvoljene terapijske doze
(neznanje, nepanja). Relativno
predoziranje nastaje kada se
primjeni terapijska doza, ali zbog
specifinosti organizma bolesnika ta
doza postaje prevelika (djeca, starije
osobe, poremeaji funkcije jetre i
bubrega, pol, tjelesna masa).

Daleko najee ovaj tip neeljenih efekata

se manifestuje kao proirenje dejstva
lijeka na vie organa i kao pojaanje
osnovnog dejstva lijeka (na primjer,
uobiajena doza insulina zbog
promjenjenih uslova prouzrokuje teku
hipoglikemiju, beta-blokatori mogu
prouzrokovati drastinu bradikardiju,
antihipotenzivni lijekovi - umesto eljenog
postepenog snienja arterijskog pritiska prouzrokuju grubu hipotenziju i kolaps.

Od veliine doze zavise i neka organska

oteenja. Neeljeni toksini efekti na jetri
javljaju se poslije prekoraenja doza
paracetamola. Doksorubicin i
antidepresivni lijekovi (amitriptilin i sl.)
prouzrokuju oteenje miokarda.
Citostatici i hloramfenikol prouzrokuju
oteenje funkcije kotane sri.
Aminoglikozidi i sulfonamidi prouzrokuju
dozno-ovisno oteenje bubrega.

NEELJENE REAKCIJE GENSKOG PORIJEKLA

(Uroene enzimopatije)
U malog broja bolesnika sa naroitom
predispozicijom lijekovi prouzrokuju
neuobiajene i nepredvidljive reakcije,
koje u veini sluajeva imaju ozbiljne
poslijedice. Promjenjena reaktivnost
bolesnika na odreeni lijek poslijedica je
nasljednih, tj. genski determinisanih
promjena u strukturi ili koliini pojedinih
enzima i drugih funkcionalnih proteina (na
primjer. hemoglobina). Ove genske
anomalije su latentne i ispoljavaju se tek
kad osoba, koja inae izgleda potpuno
zdrava, prvi put primi odreeni lijek.

U veini sluajeva, neuobiajene reakcije na

odreeni lijek se manifestuju u osoba koje
su abnormalni (najee recesivni) gen
dobile od oba roditelja. Osobe koje su
abnormalni gen dobile od jednog roditelja,
a normalni od drugog, ne ispoljavaju
abnormalne reakcije na lijek, iako, po
pravilu, pokazuju djelimino nedostatak
enzima. Takve osobe su samo prenosioci
abnormalnog gena na svoje potomke.

U nekim sluajevima, kao kod

sukcinilholina, oekivani efekt je
veoma intenzivan i dugotrajan, pa se
dobija utisak da je bolesnik
preosjetljiv na male doze ovog lijeka.
U stvari, ovi bolesnici nemaju u krvi
aktivnu holinesterazu, ve jedan
atipini, strukturno promenjeni
enzim, koji veoma sporo razlae
sukcinilholin.

Kvantitativne razlike u reagiranju na

odreenu dozu lijeka zapaaju se i kod
izonijazida, koji se inaktivira u jetri
posredstvom acetil-transferaze. Priblino
5% stanovnika Evrope brzo acetilira ovaj
lijek, dok je kod drugih acetilacija moe
biti vrlo spora. Ove razlike se zasnivaju na
varijacijama acetiltransferaze iju sintezu
kontrolira par gena. Toksini efekti
izonijazida se ee zapaaju kod "sporih
acetilatora" (recesivno obiljelje).

Poznat je niz drugih neuobiajenih reakcija

na lijekove. Meu njih se ubrajaju i neke
nasljedne bolesti metabolizma, koje se
esto ispoljavaju tek poslije primjene
odreenog lijeka. (Mnogi induktori
mikrozomnih enzima jetre su u stanju
da izazovu akutni napad porfirije, to
naroito vai za barbiturate. U osoba
sa nasljednom predispozicijom na
giht tiazidni diuretici i furosemid
mogu izazvati akutni napad bolesti).

Navedeni primjeri pokazuju da je

farmakogenetika znatno doprinjela
razumjevalnju velikog broja
abnormalnih reakcija na lijekove.
Ranije je za sve neuobiajene reakcije
na lijekove (ukljuujui i alergijske
reakcije) upotrebljavan nedefiniran
izraz idiosinkrazija.

ALERGIJSKE REAKCIJE
Alergijske reakcije se sreu u srazmjerno
malog broja osoba senzibiliziranih
predhodnim kontaktom sa lijekom.
One se kvalitativno razlikuju od
farmakolokih i toksinih efekata lijeka i
zapaaju se i poslije doza koje su znatno
manje od uobiajenih doza lijeka. Zbog
toga se alergijske reakcije esto nazivaju i
reakcijama (imunoloke) preosetljivosti.

SENZIBILIZACIJA
Proces senzibilizacije poinje pri prvom dodiru sa
antigenom (alergenom), ije prisustvo u
organizmu stimulie reakciju imunog sistema:
stvaranje antitijela ili senzibilisanih limfocita.
Antigeni. - Po pravilu to su veliki molekuli, obino
proteini, sa velikim brojem imunoloki aktivnih
hemijskih grupa koje molekulu daju karakter
stranog tijela. Takva antigena svojstva imaju
samo lijekovi proteinskog karaktera, kao to su
imuni serumi, vakcine i proteohormoni.
Antitijela. - To su imunoglobulini koji se svrstavaju
u nekoliko grupa. Oni imaju specifina svojstva
da se veu sa antigenom, da neutraliziraju
toksine, da precipitiraju ili aglutiniraju protein
antigena, da liziraju stanice i mnoge druge
funkcije.

Manifestna alergijska reakcija nastaje kad

senzibilizirana osoba (s visokim titrom
antitijela) doe ponovo u kontakt sa
antigenom ili haptenom koji je izazvao
stvaranje antitijela. Ona se zasniva na
interakciji antigen-antitijelo. Prilikom ove
reakcije iz mastocita se oslobaa velika
koliina histamina, koji je prethodno bio
vezan u stanici u neaktivnom stanju.
Osloboeni histamin, a u manjoj mjeri i
druge supstance (prostaglandini,
bradikinin, heparin) djeluju na razna tkiva
i prouzrokuju kliniki manifestne alergijske
reakcije.

Alergijske pojave mogu nastati brzo

poslije primjene lijeka (rane reakcije)
ili se javljaju poslije latentnog
perioda od vie dana (pozne
reakcije).

UESTALOST ALERGIJSKIH REAKCIJA

Uestalost alergije na lijekove zavisi
od:
antigenih svojstava jedinjenja,
uestalosti, naina i trajanja
primjene i
individualne dispozicije.

Svaki lijek moe izazvati alergijske

reakcije.
ak i lijekovi koji se koriste za
simptomatsko lijeenje alergijskih
oboljenja (na primjer, antihistaminici ili
kortikotropin) mogu pod odreenim
uslovima izazvali alergijske reakcije.
Zapaeno je, da se pri upotrebi nekih
lijekova takve reakcije javljaju ee nego
pri upotrebi drugih lijekova.

Alergija je obino specifina prema jednom

lijeku, ali katkad postoji i grupna alergija
prema hemijski i imunoloki veoma
srodnim lijekovima. (Primjer: osoba koja
je alergina na prirodni penicilin, alergina
je i prema svim drugim penicilinima (a
ponekad i prema cefalosporinima). Slino
je sa sulfonamidima. Osoba alergina na
sulfonamide reaguje alergino i na
prokain, benzokain i druge derivate pamino-benzoeve kiseline koja je
strukturno slina sulfonamidima).

Ponekad alergiju ne izaziva sam lijek,

ve njegovi metaboliti. Kao primjer,
mogu se pomenuti razgradni
produkti penicilina koji su daleko jai
alergeni nego nepromjenjeni
penicilin. Ponekad su za pojavu
alergijskih reakcija odgovorne
pomone farmaceutske materije,
koje se najee ne navode u
sastavu lijeka.

Tragovi oneienja su takoe dovoljni za

senzibilizaciju organizma, na primjer, primjese
veoma imunogenog anhidrida acelilsalicilne
kiseline u preparatima aspirina.
Senzibilizacija organizma je mogua pri svakom
nainu aplikacije lijeka, ali je najintenzivnija
prilikom lokalne primjene lijeka na koi i
sluznicama. Poslije parenteralne primene
alergijske reakcije su ee nego posle oralne
primjene. Jedinjenja sa dugotrajnim dejstvom
(depo-preparati) lake prouzrokuju senzibilizaciju
nego jedinjenja koja se brzo eliminiu.
Dugotrajna primjena lijeka ee prouzrokuje
alergijske reakcije nego kratkotrajna primjena.

Veliina doze nema znaaja za

pojavu alergijskih reakcija. Kod
osoba senzibiliziranih na odreeni
lijek, minimalne doze (ak i one koje
se koriste u dijagnostike svrhe)
mogu izazvati teke reakcije sa
smrtnim ishodom!

Senzibilizaciju ponekad izazivaju

tragovi lijekova koji raznim putevima
dospevaju u organizam (na primjer,
penicilin u mlijeku, hinin u
osvjeavajuim napicima itd.).

Sklonost pojedinih osoba ka alergiji je

veoma razliita. Naslijeem se
prenosi sposobnost lakog stvaranja
antitijela, ali ne i alergija na odreeni
lijek. Osobe koje imaju alergijska
oboljenja (astmu, polenozu,
dermatitis) ili druge vrste alergijeee ispoljavaju alergiju na lijekove.

SPREAVANJE ALERGIJSKIH REAKCIJA

Senzibilizacija na odreeni lijek traje
mjesecima ili doivotno. Vano je stoga da
se prilikom anamneze utvrdi podnoljivost
ranije primanih lijekova (grupna alergija!)
i eventualno postojanje drugih vrsta
alergije.
Negativan ishod test-reakcija na odreene
antigene nije pouzdan znak odsutnosti
alergije. Pri pojavi alergijskih reakcija
primjena lijeka mora se prekinuti. Neke
alergijske reakcije je vrlo teko, katkad
nemogue, razlikovati od toksinih pojava.

Oslobaanje histamina prilikom reakcije

antigen-antitijelo moe se sprjeiti
lijekovima koji stabilizuju staninu
membranu mastocita.
Takvo svojstvo ima kromolin, a u manjem
stepenu i kortikosteroidi. Antihistaminski
lijekovi suzbijaju dejstva osloboenog
histamina na glatke miie, ali ne
spreavaju dejstva drugih supstancija koje
se oslobaaju iz mastocita. Adrenalin je
takoe vrlo snaan antagonist histamina.

NAJTEI NEELJENI EFEKTI: MUTAGENOST,

KARCINOGENOST, TERATOGENOST
Najtei neeljeni efekti lijeka su mutageno,
karcinogeno i teratogeno delovanje.
Hemijska mutagenost. - Oznaava
sposobnost supstancije da prouzrokuje
permanentnu promjenu osnovne razvojne
stanice i da na taj nain promjeni
nasljednu konstituciju (geno-tip)
nasljednika.
Karcinogenost. - To je sposobnost
supstancije da prouzrokuje razvoj
malignih tumora.

Osnovni mehanizam mutageneze i

karcinogeneze je identian i sastoji se u
interakciji izmeu lijeka i nekog kritikog
molekula u stanici (najverovatnije
nukleinska kiselina ili protein koji vre
specifinu funkciju u stanici). Prvi korak u
ovoj interakciji je vrsto (kovalentno)
vezivanje lijeka za sastojak stanice. Neki
lijekovi (na primjer, alkilirajui agensi)
stvaraju vrlo aktivne radikale koji se
vezuju sa nukleinskim kiselinama i
proteinima.

Neke supstance nisu mutageni i

karcinogeni, ali postaju to nakon
metaboliziranja u organizmu.
Pored lijekova, mutageno i
karcinogeno djelovanje mogu imati i
mnogi zagaivai hrane i ovjekove
okoline.

Svi zakoni u svijetu kojima se regulie

procedura registracije novih lijekova
zahtjevaju ispitivanje novog lijeka na
eventualnu mutagenost i karcinogenost.
Takvi eksperimenti se izvode na
ivotinjama kojima se novi lijek daje u
toku dueg vremena. Zbog moguih
razlika u metaboliziranju lijeka izmeu
ivotinje i ovjeka ekstrapolacija ovih
rezultata na ovjeku mora se uvijek vriti
sa izvjesnom rezervom.

Teratogenost. - To je osobina nekih supstancija

da prouzrokuju poremeaj razvoja i nakaznost.
Za razliku od mutageneze i karcinogeneze,
teratogeneza ne zahtjeva interakciju lijeka sa
genetskim materijalom.
Drastian primjer teratogeneze desio se sa
talidomidom, supstancijom koja je kao blag
sedativ propisivana ak i u poetku trudnoe. U
razdoblju izmeu 1958. i 1961. godine roeno je
oko 10.000 beba sa razliitim malformacijama,
meu kojima je najea bila fokomelija (ruke u
obliku fokinih peraja). Talidomid nije mutagen,
pa su potomci od oca koji je uzimao ovaj lijek
raani potpuno normalni. Normalni potomci su
raani ak i ako je majka uzimala ovaj lijek, ali
izvan vremena gestacije.

Nesrea sa talidomidom je bila razlog za

uvoenje obaveznih pretklinikih
ispitivanja na teratogenezu. Ova
ispitivanja su predviena u svim zakonima
o kontroli lijekova i izvode se na dvije
ivotinjske vrste. S obzirom na razlike
izmeu ovjeka i ivotinje, ovi podaci jo
uvijek imaju samo indikativan i
informativan karakter. Zbog toga se
namee kao pravilo da za vrijeme prvog
trimestra graviditeta osim u ivotnim
indikacijama, treba izbjegavali upotrebu
bilo kakvih lijekova.

MJERE ZA SPREAVANJE NEELJENIH

DEJSTAVA I JATROGENIH OTEENJA
Jatrogena oteenja i neki neeljeni efekti se
mogu izbjei ako se ljekar pridrava
principa savremene farmakoterapije. Ti
principi nalau da se lijek propie samo
ako postoji jasna indikacija. Kod trudnica
se lijek moe propisali, ali samo ako je to
zaista neophodno. Zlatno pravilo profesije
je da se bolesnik mora pitati da li je
alergian prema nekim lijekovima. Bitno je
unaprijed znati da li se bolesnik ve lijei
nekim lijekovima, bez obzira da li su
propisani ili kupljeni u runoj prodaji.

Vano je poznavanje funkcije jetre i bubrega

kod bolesnika, jer to zahtjeva znaajno
smanjivanje terapijskih doza da bi se
izbjegli neeljeni efekti. Posebnu panju
treba obratiti prilikom propisivanja
lijekova starijim osobama. U primjeni
novoregistriranih lijekova vai kao pravilo
da nikad ne treba bili prvi koji e ih
propisati, ne treba pourili za "modom",
ali ne treba biti ni posljednji koji e
napustiti ve zastarjeli lijek.

PROGRAM PRAENJA NEELJENIH EFEKATA

Mnogi neeljeni efekti lijeka se ne zapaze prilikom klinikog
ispitivanja prije registracije lijeka.
Incidencija nekih neeljenih efekata je mala i moe se vidjeti
tek poslije primjene lijeka na nekoliko hiljada bolesnika.
Ovo, ali i neka negativna iskustva iz prethodnog perioda
(talidomidska katastrofa), dovela je do organiziranja
internacionalnog programa za praenje neeljenih efekata.
Inicijator ovog programa je Svjetska Zdravstvena Organizacija
(SZO). Sve zemlje Evrope imaju takve programe, a ima ih i
naa zemlja. Centar za praenje neeljenih efekata nalazi
se u okviru Instituta za farmakologiju i toksikologiju u
Sarajevu. Zakonom je odreeno da ljekari prijavljuju ovom
centru sve neeljene efekte koji nisu opisani u uputstvu
koje je priloeno uz lijek.