INDUSTRIJSKA

FARMACIJA
STABILNOST LJEKOVITIH
PREPARATA
 Stabilnost ljekova – stepen u kome
dozirani oblik zadržava u navedenim
granicama, kroz cijeli period čuvanja i
upotrebe, iste osobine koje je posjedovao
u vrijeme izrade
Prve inkompatibilije – organoleptički (aspirin)

Prva ispitivanja stabilnosti 1948.god:

Vitamin A
(uzorci izlagani 5 nedelja 42 C ~ 2 godine na sobnoj temperaturi)
Primjena Arenijusove jednačine-
zavisnost konstante brzine hemijske reakcije od temperature
 Stabilnost se često označava kao rok
trajanja (shelf-life)

 Vrijeme koje je predviđeno da preparat

ostane prikladan za upotrebu ukoliko
se čuva pod određenim uslovima
ZAKONSKA REGULATIVA
VEZANA ZA STABILNOST
LJEKOVA
 GMP 1972 – propisuje standardnu
dokumentaciju o stabilnosti ljekovitih
preparata

 USP 1975 - uvodi označavanje roka trajanja

na pakovanju lijeka

 FDA 1984 – donosi smjernice za ispitivanje

stabilnosti ljekova
(Stability guidelines)
 Kako je danas ?

 Potreba za usaglašavanjem – dogovor oko metodologije

rada, obrade i procjene dobijenih rezultata, označavanja roka upotrebe i
načina čuvanja.

 Jedan proizvod za cijeli svijet!

 1991. Međunarodna konferencija za
harmonizaciju – ICH
(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
Registration of Pharmaceuticals for Human Use)
 ICH
 ICH čine predstavnici regulatornih organa i
farmaceutske industrije iz EU, Japana i SAD
 ICH je osnovana sa namjerom da se
unaprijedi harmonizacija tehničkih zahtjeva i
time obezbjedi da se sigurni, efikasni i
kvalitetni ljekovi razviju i registruju na što
efikasniji i efektniji način
 Jedan od ciljeva ICH je i da se izbjegne
nepotrebno umnožavanje kliničkih studija
na ljudima i da se smanje ispitivanja na
životinjama.
9
Formalna ICH procedura
 Prvi korak: Početak usaglašavanja
 Drugi korak: Potvrda saglasnosti
 Treći korak: Konsultacije regulatornih
organa i diskusija
 Četvrti korak: Usvajanje ICH
harmonizovane tripartitne smjernice
 Peti korak: Implementacija

10
 EMEA, CHMP
 EMEA – European Medicines Agency
- Decentralizovano tijelo EU čiji je zadatak zaštita i
unapređenje zdravlja ljudi i životinja, kroz evaluaciju
dokumentacije i nadzor nad ljekovima
 CHMP – Committee for Medicinal Products
for Human Use (predhodno ime CPMP)
- Ovaj komitet daje mišljenje o svim pitanjima vezanim
za ljekove u humanoj medicini

11
Četiri klimatske zone i srednje vrijednosti temperature i
vlage
12
 ICH smjernice koje se direktno
odnose na stabilnost
 Q1A – Ispitivanje stabilnosti novih ljekovitih
supstancija i ljekova
 Q1B – Ispitivanje fotostabilnosti
 Q1C – Ispitivanje novih doziranih oblika
 Q1D – Modeli ispitivanja ljekovitih supstanci i
proizvoda
 Q1E – Procjena rezultata stabilnosti
 Q1F – podaci o stabilnosti potrebni za registraciju u
III i IV klimatskoj zoni
 Q5C – Ispitivanje stabilnosti
biotehnoloških/bioloških ljekova
13
 U okviru ICH formirane su 4 glavne ekspertske
oblasti:
 Kvalitet (Q)
 Bezbjednost (S)
 Efikasnost (E)
 Komunikacija o propisima (M)

Oblast kvaliteta (Q):

Q1- Stabilnost
Q2 – Analitička validacija
Q3 – Nečistoće
Q4 – Farmakopeje
Q5 – Biotehnološki kvalitet
Q6 – Specifikacije
Q7 - GMP

14
 CHMP smjernice
 Ispitivanje stabilnosti POSTOJEĆIH ljekovitih
supstanci i odgovarajućih gotovih proizvoda
(CPMP/QWP/122)
 Stabilnost u toku korišćenja za humane
ljekove (CPMP/QWP/2934/99)
 Maksimalni rok trajanja sterilnih ljekova za
humanu upotrebu nakon prvog otvaranja ili
rekonstitucije (CPMP/QWP/159/96)
 Uputstvo za označavanje uslova čuvanja

15
 ICH, CHMP
 Smjernice ICH i CHMP nisu obavezujuće,
već su samo preporuke regulatornih
organa namijenjene industriji u kojima su
veoma uopšteno, bez tehničkih detalja,
obrađene različite teme
 Međusobno su usaglašene, ukoliko su
ICH harmonizovane

16
CTD dosije – glavni naslovi
LJEKOVITA SUPSTANCA
 Osnovne informacije
 Postupak proizvodnje
 Karakterizacija
 Kontrola
 Referentni standardi ili
materijali
 Sistem zatvaranja
kontejnera
 STABILNOST
17
LJEKOVITI PREPARAT
 Opis i sastav
 Razvoj proizvoda
 Postupak proizvodnje
 Kontrola ekscipijenasa
 Kontrola proizvoda
 Referentni standardi ili
materijali
 Sistem zatvaranja
kontejnera ili materijali
 STABILNOST
CILJ ISPITIVANJA STABILNOSTI
 Cilj ispitivanja stabilnosti ljekovitih
preparata je da se odredi vremenski
period u kojem je lijek stabilan, odn.za
koje vrijeme ispolji značajne promjene u
odnosu na inicijalne karakteristike
 Šta znači ZNAČAJNA PROMJENA?
 5% promjena u sadržaju u odnosu na početnu
vrijednost
 Ukoliko količina degradacionih prelazi
dozvoljeni limit
 Prekoračenje granica pH proizvoda
 Prekoračenje granica zahtjeva ispitivanja brzine
rastvaranja ljek.supstance
 Promjena izgleda i fizičkih osobina(boja,
separacija faza, čvrstina..)
 Narušavanje integriteta pakovanja
19
Postoje četiri tipa stabilnosti:

1. Hemijska

2. Fizička STABILNOST 3. Mikrobiološka

4. Terapijska
 FAKTORI RIZIKA

 Spoljašnji faktori
- Temperatura
- Vlaga
- Svjetlost
- Kiseonik (gasovi)
- Mikroorganizmi
- Katalizatori
- Farm.ambalaža
- Način i uslovi čuvanja
 Faktori koji utiču na stabilnost
ljekovitih preparata

 Unutrašnji
- Osobine ljek. supstance i ekscipijenasa
- Sposobnost stupanja u hem. reakciju
- Stepen čistoće
- Farmaceutski oblik preparata
- Karakteristike tehnološkog procesa koji je korišćen
u izradi
Hemijska degradacija aktivne
supstance
- dovodi do:
 Smanjenja sadržaja i gubitka jačine lijeka
(hidroliza beta laktamskog prstena benzilpenicilina)
 U nekim slučajevima proizvodi mogu biti
toksični (tetraciklin – epianhidrotetraciklin)
 Fizička nestabilnost (hidroliza PAM estra sorbitana
– rušenje emulzije)
 Mikrobiološka nestabilnost (hidroliza metil
hidroksibenzoata)
Hemijske reakcije koje uzrokuju
degradaciju
 Hidroliza
- estri (aspirin, deksametazon-natrijum, nitroglicerin)
- amidi (hloramfenikol)
- laktami (penicilini, cefalosporin
Ne samo u vodenim rastvorima, već i u suspenzijama, tabletama i
kapsulama, u drogama (enzimska - kard. glikozidi)

 Dehidratacija (atropin – apoatropin)

Oksidacija (steroidi, vitamini,
antibiotici, masna ulja, masti)
 Redoks reakcije (reverzibilni gubitak elektrona bez adicije
kiseonika; pr. ferosulfat, askorbinska kis., adrenalin, riboflavin) .
 Može se predvidjeti poznavanjem redoks potencijala Eo. Supstance
sa visokom vrijednošću Eo otpornije su na oksidaciju od onih sa
niskom vrijednošću (Eadrenalin veće od Easkorb.kis.)
 Autooksidacija – najčešća (ireverzibilna lančana reakcija-
oksidacija u prisustvu atmosferskog kiseonika)
 U masnim uljima i mastima koje sadrže nezasićene veze; u etarskim
uljima; fenoli, alkoholi, aldehidi)
 Izomerizacija
- konverzija u geometrijski ili optički izomer (razlikuju se u
stereohemijskoj konfiguraciji)
 Geometrijska izomerizacija (promjena konfiguracije oko
etilenskih dvogubih veza ili cikličnih jedinjenja) pr. Vitamin A:
najaktivniji oblik trans-konfiguracija; kada se prevede u vodeni rastvor
solubilizacijom nastaju manje aktivni 6-mono-cis i 2,6,-di cis izomeri.
 Optička izomerizacija (promjena optičke rotacije kao rezultat
postojanja jednog ili više hiralnih centara)
 Racemizacija – prelazak u enantiomerni oblik (primjer
adrenalin L-oblik 15 puta aktivniji od D-oblika
 Epimerizacija (selektivna racemizacija na jednom hiralnom
centru)- primer tetraciklin u kis. rastvoru daje 4-epi tetraciklin sa mnogo
nižom antibiot. aktivnošću; ergometrin na C8 ergometrinin (farmakol.
neaktivan)
 Polimerizacija (primjer formaldehid – paraaldehid)
 Fotohemijske reakcije – najčešće fotooksidacije zbog formiranja
slobodnih radikala. Primjeri fotonestabilnih ljekova:
- Antibiotici: tetraciklini, rifampicin, cefalosporini, hloramfenikol
- Citotoksični ljekovi: daunorubicin, vinkristin, cisplatin, metotreksat;
- Antagonisti kalcijuma: nifedipin, nitrendipin, verapamil
- Antihipertenzivi i diuretici: nitroprusid, furosemid
- Psihofarmaka: fenotiazini, haloperidol, benzodiazepini
- Ostali: emetin, neki kortikosteroidi

Reakcije uslovljene zračenjem – složene reakcije – kada se lijek,

supstanca ili preparat izlaže jonizujućem zračenju u cilju sterilizacije
Fizičke promjene na ljekovitim
oblicima
 Promjena boje (nastanak boje ili obezbojavanje)
 Promjena kristalne strukture
 Promjena u sadržaju vlage u čvrstim preparatima
(čuvanje kapsula)
 Promjena rastvorljivosti (promjena temperature i
isparavanje rastvarača)
 Adsorpcija
 Promjena reoloških svojstava – masti, paste, gelovi,
rastvori (temperatura, vazduh, svjetlost)
 MIKROBIOLOŠKA ISPRAVNOST
 Zahtjev da se broj prisutnih nepatogenih
mikroorganizama mora kretati u okviru utvrđenih limita
 Nesterilni preparati- prisustvo mikroorganizama u skladu
sa propisom Ph JUG .V
 Sterilni preparati-ne smiju biti prisutni mikroorganizmi
 Preparati koji sadrže konzervanse-ispituje se sadržaj
prisustva konzervansa tokom ispitivanja stabilnosti
 ISPITIVANJE STABILNOSTI
 Početna ispitivanja stabilnosti:
- stres testovi
- ubrzana ispitivanja stabilnosti za novu
supstancu i novi ljekoviti preparat
 ICH ne daje proceduru koja opisuje kako se
sprovode studije, varijacije su u zavisnosti
od laboratorija
ICH predviđa stres studije za aktivne
supstance:
 Hidrolizu (kiselo/baznu)-izlaganje kiselinama i
bazama
 Fotolizu/fotodegradaciju-izlaganje svjetlosti
 Oksidaciju-izlaganje oksidacionim sredstvima
 Toplotnu degradaciju – izlaganje povišenoj
temperaturi
 STUDIJE STABILNOSTI SE DIJELE NA:

 1. STRES STUDIJE

 2.FORMALNE STUDIJE
(ispitivanje stabilnosti koje je definisano
regulativom i čiji se rezultati prilažu
prilikom registracije)
CILJ STUDIJA STABILNOSTI
 Stvaranje tipičnih degradacionih proizvoda
koji se očekuju (do 20%) da bi se mogli
identifikovati
 Ispitivanje je obavezno za :
- nove aktivne supstance
- aktivne supstance za koje ne postoje
publikovani podaci
 Najčešće fizičke promjene tokom
“starenja” preparata
Tableta Praškova Supozitorija Suspenzija
 Promjene u izgledu • Aglomeracija • Kristalizacija aktivne • Aglomeracija
 Promjena boje čestica supstance čestica
 Omekšavanje • Likvefakcija • Promjena izgleda • Sedimentacija
 Očvršćavanje • Eflorescencija • Promjena boje • Polimorfne
 Ekspandiranje • Promjena izgleda • Sedimentacija promjene
 Polimorfizam... • Promjena boje • Promena Tt • Stvaranje čvrstog
sedimenta
• Rast kristala
Masti Rastvora Emulzije
• Tipa suspenzija: • Promjena • Izdvajanje kapljica
polimorfizam ili rastvorljivosti, usled sedimentacije
sedimentacija • Promjena izgleda ili agregacije
• Tipa emulzija: • Precipitacija... • Koalescencija
razdvajanje faza kapljica
• Tipa rastvora: pojava • Separacija ili
kristala izdvajanje faza
34
 FOTOSTABILNOST

 Jedino definisano stres ispitivanje od

strane ICH regulative
 Cilj ovog ispitivanja je da se izvrši izbor
kontaktne ambalaže, odn. sekundarne
ambalaže
FOTOSTABILNOST

Svjetlost utiče na:

- ljekovite supstance
- finalni proizvod i/ili pakovanje

Iako se mnogi ljekovi razgrađuju pod uticajem svjetlosti, u

praksi posledice ne moraju biti iste za sve sastojke (neki
ljekovi se razgrađuju u veoma malom procentu nakon
izloženosti od nekoliko nedelja, dok drugi, npr. nifedipin,
imaju fotohemijski poluživot od svega nekoliko minuta)
Fotostabilnost

 Na fotodegradaciju ljekovitih supstanci utiče:

- Sunčeva svjetlost (vidljiva i UV zraci)
- Vještački izvori svjetlosti (npr. fluorescentna svjetlost)

 Zračenje dovodi do:

- Fotodegradacije aktivnih sastojaka
- Fizičko-hemijske promjene proizvoda: obezbojavanja, promjene
viskoziteta, mijenja se brzina rastvaranja, pojava taloga i sl.
 Osnovni podaci o fotoreaktivnosti supstanci potrebni su kako bi se
obezbjedila informacija o rukovanju, pakovanju, mjerenju i upotrebi
lijeka kao supstanci ili lijeka kao proizvoda
 Hemijsku promjenu prouzrokuje samo zračenje koje sistem
(formulacija, ljekovita supstanca) apsorbuje
 Veliki broj različitih reakcija može biti pokrenut fotohemijski (redukcija,
hidroliza, oksidacija, izomerizacija, polimerizacija i sl.)
Metode za procjenu stabilnosti
ljekovitih preparata
 Dugotrajna metoda ispitivanja stabilnosti
 Testovi ubrzanog starenja (faktor vrijeme
zamjenjuje se faktorom povišena temperatura);
preparat se izlaže višim temperaturama,
uslovima povećane vlažnosti i, ako je potrebno,
jakom izvoru svjetlosti.
 “Klima komore”
 Brzina reakcija degradacije prati se primjenom
Arenijusove jednačine
38
39
 Klima komore za ispitivanje
stabilnosti

40
 Stresni faktori:
 Temperatura
 Svjetlost
 Relativna vlažnost
 Gravitacija
 Mikroorganizmi
 Izbor uslova kojima se preparat podvrgava zavisi od
prirode lijeka supstance i preparata.
 Plan uslova, broj i učestalost uzimanja uzoraka – na
osnovu protokola za ispitivanje stabilnosti
 Posebna pažnja – izbor metoda za mjerenje
hemijskih, fizičkih i mikrobioloških promjena (tačne,
precizne, validirane metode)

41
Dizajn studija stabilnosti
1. Izbor serija
2. Uslovi skladištenja
3. Učestalost uzorkovanja
4. Testovi/specifikacije
5. Primjena modela (bracketing,
matrixing)
6. Razvoj validirane analitičke metode
(stability indicating method)
42
 1.Izbor serija - ICH Q1A (R2)
 3 serije iste formulacije, od toga 2 moraju biti najmanje
veličine pilot serije (pilot serija: za čvrste oblike to je 1/10
proizvodne serije ili 100 000 tableta ili kapsula, šta je veće)
 Ispitivanje najmanje 12 mjeseci
 Ista formulacija koja je namijenjena za marketing
 Proizvodni proces mora biti isti kao i za proizvodnu seriju
 Proizvodni postupak mora da obezbjedi da proizvod bude
istog kvaliteta kao onaj koji će se staviti u promet
 Mora biti isti sistem kontejner/zapušač kao i za preparat
na tržištu
 3 serije za svaku jačinu i pakovanje
 Ukoliko je moguće, različite serije ljekovite supstance

43
 2.Uslovi kondicioniranja
Ispitivanje Opšti uslovi Vodeni rastvori u
semipermeabilnim
kontejnerima
40 oC i 75 % RH 40 oC +/- 2 i ne više od 25%
Ubrzano RH

30 oC i 65 % RH 30 oC / 65 % RH
Intermediate

25 oC i 60 % RH 25 oC / 40 % RH
Dugotrajno
Ili Ili
30 oC i 65 % RH 30 oC / 35 % RH

44
 Uslovi kondicioniranja (nastavak)

Ispitivanje Ljekovita Ljekovita supstanca

supstanca koja se koja se čuva u
zamrzivaču
čuva u frižideru
25 oC i 60 % RH 1 serija na 5 oC ili 25 oC
Ubrzano odgovarajuće vrijeme (kako
bi se imitirali uslovi vađenja
preprata iz zamrzivača
5 oC -20 oC
Dugotrajno

45
 Kada se koriste alternativni
(intermediary) uslovi kondicioniranja?

 Kada se u toku 6 mjeseci čuvanja pod

uslovima ubrzanog starenja pojave
“značajne promjene” na preparatu

46
 3.Učestalost uzimanja uzoraka
Ispitivanje Učestalost Minimum podataka potrebnih za
uzorkovanja podnošenje prijave
Nova ljek.sup. Postojeća ljek.sup.

Uslovi ubrzanog 0-3-6 mjeseci 6 mjeseci 6 mjeseci

starenja
Intermedijerni 0-3-6-12 mjeseci 6 mjeseci 6 mjeseci
uslovi
Testovi 0-3-6-9-12-18 12 mjeseci -6 mjeseci za
dugotrajnog mjeseci – 2 konvencionalne
starenja godine-3 godine dozirane oblike i
stabilne supstance
-12 mjeseci za
kritične procese ili
nestabilne ljek.sup.
47
 4.Testovi i specifikacije

 Testovi primjenjivi za sve proizvode

(univerzalni):
 Opis
 Sadržaj
 Nečistoće/degradacioni

 Specifični testovi:
 Zavise od tipa ljekovitog oblika

48
 Primjeri specifičnih testova

 TABLETE I KAPSULE
 Brzina rastvaranja lekovite supstance
 Raspadljivost
 Čvrstina/friabilnost
 Sadržaj vlage
 Mikrobiološki kvalitet

49
 Primjeri specifičnih testova

 TEČNI PREPARATI ZA ORALNU PRIMENU

 pH
 Sadržaj konzervansa
 Efikasnost konzerviranja
 Sadržaj antioksidansa
 Za suspenzije: veličina čestica, redisperzibilnost
 Za praškove koji se rekonstituišu: sadržaj vlage,
vrijeme rekonstitucije

50
5.Primjena modela-redukovani dizajn
studija-ICH Q1D
 U nekim slučajevima se prihvata smanjeni obim
studija
1) Bracketing (ograđivanje)-samo ekstremi
određenog dizajna u svim vremenskim
intervalima (iste kapsule –različita vel, isto
pakovanje-različite vel.250 ili 500ml...)
2) Matrixing- dizajn kod koga se u određenom
vremenskom intervalu analizira samo odabrani
podskup uzoraka
 Ukoliko nema “značajnih promjena” –
orjentacioni rok trajanja – 2 godine

• Kroz studije stabilnosti, utvrđuje se rok

upotrebe i uslovi čuvanja koji će biti
označeni na pakovanju

• Potrebno je obezbediti informacije o

stabilnosti lijeka nakon rekonstituisanja
ili razblaživanja u skladu sa uputstvom

52
 Procjena rezultata ispitivanja
 Dobijeni rezultati ispitivanja testa
stabilnosti prezentiraju se
-narativno
-tabelarno
-grafički
 Rezultati testa stabilnosti uključuju
podatke dobijene praćenjem fizičkih,
hemijskih, mikrobioloških za pojedine
dozirane oblike.
 Ekstrapolacija rezultata
 Najviše dva puta duži od vremena studije
 Najduži rok predviđen ekstrapolacijom je
3 godine
Tip testa stabilnosti Trajanje testa Maksimalni rok
stabilnosti upotrebe

dugotrajno X X

Dugotrajno + Do 12 mjeseci Dvostruko trajanje

ubrzano testa

Dugotrajno + X mjeseci (više od X+12 mjeseci

ubrzano 12)
54
 In-use stabilnost
Stabilnost u toku korišćenja
 Note for guidance on in-use stability testing of human
medicinal products, March 2001
 Cilj ispitivanja in-use stabilnosti je utvrđivanje perioda u
kome se višedozni proizvod može koristiti od otvaranja
kontejnera, a da zadržava kvalitet u okviru prihvaćene
specifikacije.
 Odnosi se na proizvode u višedoznim pakovanjima kod
koga, usled ponavljanog otvaranja i zatvaranja može
doći do mikrobiološke kontaminacije, proliferacije i/ili
fizičko-hemijske degradacije lijeka.

55
 In-use stabilnost
 Test je dizajniran tako da simulira uslove korišćenja
proizvoda u praksi imajući u vidu zapreminu punjenja
kontejnera i razblaživanje/rekonstituciju prije upotrebe.
 U intervalima koji odgovaraju primjeni preparata u praksi
odgovarajuće količine preparata se uzimaju na adekvatan
način. Uzorkovanje se izvodi u uslovima upotrebe preparata.
 Određuju se odgovarajuće fizičke, hemijske i mikrobiološke
osobine proizvoda.
 Ispitivanja se izvode iz više uzoraka uzetih za vrijeme
predloženog roka u toku upotrebe preparata kao i sa
poslednjom preostalom količinom preparata u kontejneru.
 Rok trajanja preparata u toku upotrebe treba označiti na
pakovanju, kao i način čuvanja preparata u toku upotrebe .
56
Uputstvo za označavanje uslova
čuvanja

 Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions

(CPMP/QWP/609 /96 Rev 1)

 Uslovi čuvanja su zasnovani na rezultatima studije

stabilnosti

 Upotreba termina kao što su: uslovi okoline ili sobna

temperatura, nije prihvatljiva!

57
UPUTSTVO ZA OZNAČAVANJE USLOVA ČUVANJA
Uslovi pod kojima je Potrebno označavanje Dodatno označavanje
pokazana stabilnost (gde je značajno)

25°C/60%RH i 40°C/75%RH Nije potrebno Ne čuvati u frižideru i ne

ili označavanje zamrzavati
30°C/65%RH i 40°C/75%RH

25°C/60%RH i 40°C/75%RH Čuvati na temperaturi Ne čuvati u frižideru i ne

ili ispod 30°C zamrzavati
30°C/65%RH

25°C/60%RH Čuvati na temperaturi Ne čuvati u frižideru i ne

ispod 25°C zamrzavati

5°C±3°C Čuvati u frižideru (na Ne zamrzavati

temperaturi 2-8°C)

Ispod nule Čuvati u zamrzivaču

58
UPUTSTVO ZA OZNAČAVANJE USLOVA ČUVANJA

 Ukoliko je proizvod osjetljiv na vlagu, moguće je

jedno od dodatnih napomena:
 Čuvati u dobro zatvorenom pakovanju
(blister, bočica ...)
 Čuvati u originalnom pakovanju

 Ukoliko je proizvod osjetljiv na svjetlost, moguće je

jedno od dodatnih napomena:
 Čuvati u spoljašnjem pakovanju
 Čuvati u originalnom pakovanju

 U nacionalnoj regulativi moguće su i oznake: čuvati

zaštićeno od vlage i/ili svjetlosti
59
Primjer:Panklav forte sirup
Čuvati na temperaturi od 15-25oC, zaštićeno od
svjetlosti i vlage
Rok trajanja: 2 godine
Pripremljen sirup je stabilan na temperaturi od 2-8oC
(u frižideru) 7 dana

60
 In use ispitivanje
 Odmah nakon proizvodnje
U okviru formalnog ispitivanja stabilnosti, u
završnim tačkama kondicioniranja:
 ubrzanog testa:
400C/75 RH – 6 mjeseci
 intermedijernog testa:
300C/65 RH –12 mjeseci
 dugotrajnog testa:
250C/60% RH – 36 mjeseci
61
In use ispitivanje stabilnosti

 proizvodi su rekonstituisani
 ispitani odmah nakon rekonstitucije
 ali i nakon 24 sata, 48 i 72 sata od
trenutka rekonstitucije

62