Stabilnost lijekova

Stabilnost ljekovitih oblika jedan je od

najvažnijih parametara kontrole kvaliteta
kao i sigurnosti, efikasnosti i djelotvornosti
lijekova.
 Parametri kvaliteta lijeka koji se mijenjaju
vremenom definišu se ispitivanjem stabilnosti i
utvrđivanjem roka trajanja.

 Vremenom dolazi do razgradnje i propadanja

ljekovitih supstanci što može uzrokovati
smanjenje sigurnosti, djelotvornosti i efikasnosti
ili povećanja toksičnih efekata.
 Stabilnost podrazumijeva period u toku kojeg
proizvod - lijek zadržava sve svoje osobine u
prihvatljivim granicama.

 Osobine – fizičke, hemijske, mikrobiološke.

 Promjene moraju biti kontrolisane,

dokumentovane i prihvatljive.
 Fizičke osobine

 Mogu se testirati čulom vida ili fizikalnim

metodama.

 Fizička promjena se može manifestovati kao

izmijenjeno fizičko stanje molekule.

 Taloženje lijeka u otopini, adsorpcija na zidove

PVC bočica nastajanje eutektičke smjese i dr.
 Poželjne i nepoželjne fizičke promjene.

 Fizički stabilan lijek je onaj koji oma očuvane

početne fizičke osobine (izgled, okus,
jednoličnost, topivost i disperzibilnost).

 Hemijska promjena je ona pri kojoj uslijed

hemijske reakcije originalna molekula lijeka više
ne postoji nego nastaje sasvim drugi spoj.

 Najčešće hemijske promjene su oksidacija i

hidroliza.
 Lijekovi podložni oksidaciji

- Kateholamini (adrenalin)
- Fenoli (fenilefrin, morfin)
- Fenotiazini (prometazin)
- Olefini
- Steroidi
- Tetraciklin, ergotamin,
- sulfacetamid
 Lijekovi podložni hidrolizi

- Esteri (lokalni anestetici-tetrakain i

prokain; aspirin, alkalodi velebilja)

- Amidi (laktami: penicilin)

- Imidi (barbiturati)
Hemijski stabilan lijek
podrazumijeva očuvan
hemijski integritet i aktivnost
u propisanim granicama.
 Mikrobiološke osobine

 Pripravci ne smiju biti mikrobiološki

kontamnirani.
 Moraju se zaštititi od razvoja i rasta
mikroorganizama (dozvoljen dodatak
konzervansa).
 Parenteralni i oftalmološki proizvodi – sterilni
 Mikrobiološki stabilan lijek je onaj koji ima
očuvanu sterilnost, spriječen rast
mikrorganizama,a antimikrobni agensi
zadržavaju efikasnost u propisanim granicama.
 Stabilnost kao esencijalni parametar
kvaliteta
 Brzina degradacije lijekova varira (od nekoliko
dana do nekoliko godina ili deceniju)

Degradacija lijeka može rezultirati:

_ gubitkom ili povećanjem koncentracije
aktivne supstance,
– promjenom bioraspoloživosti,
– formiranjem toksičnih degradacionih
produkata,
– promjenom na ambalaži (migracija
plastifikatora),

– mikrobiološkom kontaminacijom,

– promjenom izgleda,

– modifikacijom funkcionalnih osobina (adhezija

transdermalnih flastera).
 Razlozi ispitivanja stabilnosti

 “pružanje dokaza o tome kako kvaliteta aktivne

supstance ili lijeka varira tokom vremena, pod
uticajem različitih faktora okoline”

 Osnovni razlog zaštita i dobrobit pacijenta.

– Primjer iz prošlosti: zbog gubitka kvaliteta
tablete nitroglicerina imale 10% naznačenog
sadržaja (izostajanje terapijskog učinka što kod
pacijenta može dovesti do fatalnih posljedica.
 Rijetki su smrtni slučajevi kao posljedica
problema sa stabilnošću, ali se ne smije dozvoliti
niti jedna posljedica sa letalnim ishodom vezana
za stabilnost lijeka.

 Kada se ustanovi stabilnost neophodno je

definisanje uslova čuvanja i roka trajanja u
dokumentaciji koja prati lijek.
 Stabilnost magistralnih lijekova -
PRAŠCI
Fizička stabilnost
 likvefakcija, eutektične smjese, delikvescentni prašci.
- (promjena mehaničkih osobina pri čemu dolazi do
promene agregatnog stanja, eutektička smjesa je
smjesa dvije ili više čvrstih faza pri sastavu koji ima
najnižu tačku topljenja, i gdje faze istovremeno
kristaliziraju iz tečnog rastvora na toj temperaturi,
sposobnost apsorpcije vlage).
 Delikvescentni prašci:

- Amonij bromid
- Efedrin sulfat
- Fe- i amonij-citrat
- Litij bromid
- Pepsin
- Fenobarbiton Na
- Kalij acetat i citrat
- Natrij bromid i jodid ...
 Supstance sklone stvaranju eutektičnih smjesa:

- Aminopirin
- Aspirin
- Benzokain
- Kamfor
- Lidokain
- Mentol
- Paracetamol
- Rezorcinol
- Salicilna kiselina ...
 Čuvanje u hermetički zatvorenoj ambalaži
(podijeljene praške u plastičnu foliju, zavariti,
prenijeti u čvrsto zatvorene bočice).

 Hemijska stabilnost
 Čvrste supstance hemijski stabilne
 Stabilnost praška kao oblika ovisna o stabilnosti
pojedinih komponenti.
 Hidralazin i merkaptopurin – izuzetno stabilni
lijekovi.
 Karbamazepin – ekstremno nestabilan.
 Stabilnost magistralnih lijekova
OTOPINE
 Fizička stabilnost
 Najveći problem predstavlja precipitacija

 Uticaj otapala
– dodatkom vode etanolnoj otopini salicilne
kiseline.
– dodatkom etanola vodenoj otopini kodein
fosfata (razlog zašto sirupi protiv kašlja sadrže
kodein u formi baze, a ne soli).
 Uticaj pH
- ukoliko postoji razlika u topivosti
joniziranog i nejoniziranog oblika lijeka.

 Uticaj temperature
- temperature - topivosti
 Hemijska stabilnost

 Oksidacija – prisustvo O2, svjetlosti, jona

teških metala, povišene temperature,
određen pH, drugi lijekovi, oksidansi.

 zaštita od O2 – hermetički zatvorene bočice

 zaštita od svjetlosti – ambalaža
 zaštita od teških metala – helirajući agens
 kontrolisati pH vrijednost.
 Hidroliza – koristiti dobro zatvorene bočice,
provjeriti pH, koncentraciju lijeka
(koncentrovanije otopine ampicilin Na kraći
rok) , kontrola temperature čuvanja lijeka.
 Stabilnost magistralnih lijekova
SUSPENZIJE/EMULZIJE

Fizička stabilnost
 ovisi o veličini čestica/kapljica unutrašnje faze i
mogućnosti lake redisperzije
 strogo odrediti rok trajanja

Hemijska stabilnost
 reakcije kao kod otopina
 maksimalan rok trajanja 14 dana
 Stabilnost magistralnih lijekova -
POLUČVRSTI
PREPARATI

Fizička stabilnost

 problem predstavlja “curenje” tečnosti i

razdvajanje faza
 za održavanje vlažnosti dodaju se humektansi
(glicerol ili propilen glikol).
 Hemijska stabilnost

 rok trajanja
– preparati s vodom – 14 dana

– nevodeni preparati – 30 dana do 6

mjeseci
 Zaključak

 farmaceutska industrija preuzela proizvodnju

većine lijekova
 veliki broj pacijenata treba indvidualnu terapiju
 individualizirani lijekovi – magistralni lijekovi
 moralna obaveza (obzirom da zakonom nije
definisana) – ispitati kvalitet i stabilnost
magistralnih pripravaka.
 u toku stajanja lijeka dolazi do gubitka aktivne
supstance, ali i razvoja toksičnih razgradnih
produkata

 jedini način kontrolisanja promjena je

provođenje ispitivanja.

 ispitivanje kvaliteta i stabilnosti magistralnih

lijekova – sigurnost u postojanost kvaliteta lijeka
u označenom roku trajanja