Farmaceutsko-zdravstveni fakultet Travnik

Smjer: Farmacija
Sredstva za raspadanje-Dezintegratori
-Farmaceutska tehnologija I-
-Seminarski rad-

Student: Amna Baručija Mentor: prof.mr.ph.Ehlimana Osmanović Omerdić

Broj indexa: 2280/21

Travnik, decembar 2022. godine

SADRŽAJ

UVOD…………………………………………………………………………...………………2-4

SREDSTVA ZA RASPADANJE/DEZINTEGRATORI………………………………….……5-7

CALCIUM ALGINATE / KALCIJUM ALGINAT…………………………………………..8-10

STARCH/ŠKROB……………………………………………………………………………11-14

ZAKLJUČAK……………………....….………………………………………….…………......15

LITERATURA………………………………………….…………….…………………………15

2
UVOD

Pomoćna tvar je neaktivna tvar koja se koristi u formulaciji farmaceutskog proizvoda kako bi se
formulaciji donijela funkcionalnost. Funkcija ekscipijensa je da garantuje potrebna
biofarmaceutska i fizičko-hemijska svojstva farmaceutskog proizvoda.

Definicija pomoćne tvari prema Britanskoj farmakopeji (BP) je „Pomoćna tvar je svaki sastojak
medicinskog proizvoda koji nije aktivna tvar. Adjuvansi, stabilizatori, antimikrobni konzervansi,
razblaživači, antioksidansi su ekscipijensi”.

Podjela ekscipijenasa

Na osnovu upotrebe i njihove proizvodnje

 Standardni ekscipijensi

To su ili kompendijske ili ne-kompendijske neaktivne supstance. Na primjer, laktoza kao

razrjeđivač i magnezijum stearat kao lubrikant itd. Ovdje kompendij znači da je pomoćna tvar
indeksirana u farmakopeji.

 Miješani ekscipijensi

To je jednostavna fizička mješavina dvije ili više kompendijskih ili nekompendijskih

ekscipijenata. Miješani ekscipijensi mogu biti tečni ili čvrsti.

 Koprocesirani ekscipijensi

To je kombinacija dva ili više kompendijskih ili nekompendijskih ekscipijenata različitim

metodama kao što su granulacija, ekstruzija taline, sušenje raspršivanjem, mljevenje itd. Na
primjer, Cellactose® 80 (75% alfa-laktoze monohidrat sa 25% celuloznog praha), StarLac® (85
% alfa-laktoze monohidrata i 15 % kukuruznog skroba (kukuruzni skrob), kombinacija tri
pomoćne tvari: laktoze kao nosača i punila, vezivnog sredstva i dezintegratora.

3
Na osnovu njihovog porijekla

 Životinjski izvori: kao što su laktoza, stearinska kiselina, želatin, pčelinji vosak, lanolin
itd.
 Biljni izvori: kao što su škrob, pepermint, guar guma, bagrem itd.
 Mineralni izvori: kao što su kalcijum fosfat, silicijum, azbest, talk, kaolin i parafin, itd.
 Sintetički izvori: kao što su borna kiselina, mliječna kiselina, saharin, polisorbati,
povidon, polietilen glikoli itd.

Prema funkcionalnosti

Ovo je podjela u koju spadaju: veziva, razblaživači/punila, dezintegranti, maziva, klizna

sredstva, sredstva za vlaženje, rastvarači, sredstva za suspenziju, emulgatori, antioksidansi,
konzervansi, zaslađivači, stabilizatori, sredstva za oblaganje, surfaktant, agens za bojenje i
arome.

Na osnovu hemijske prirode ekscipijensi se klasifikuju na:

 Organske tvari i njihove soli: na primjer, manitol kao razrjeđivač.

 Neorganski ekscipijensi: kao što je kalcijum fosfat kao punilo, željezni oksid kao
pigmenti.
 Polimerni ekscipijensi: koji mogu biti potpuno sintetički ili prirodno dobiveni kao što je
hipromeloza.

Karakteristike idealnih ekscipijenasa za tablete

Idealni ekscipijensi moraju imati sljedeće karakteristike:

 Ekscipijens mora biti fiziološki inertan.

 Fizički i kemijski stabilni sami po sebi i u kombinaciji s lijekom(ovima) ili drugim
pomoćnim tvarima u formulaciji.
 Komercijalno dostupan u prihvatljivom hemijskom i fizičkom kvalitetu.
 Kompatibilan s lijekovima.
 Netoksičan i prihvatljiv od strane regulatornih agencija.

4
  Trebalo bi da ima prihvatljiva organoleptička svojstva kao što su bezbojna ili bijela do
gotovo bijele boje, bez mirisa.
 Ekonomičan (prihvatljivo nizak).
 Bez ikakvih nečistoća i opasnosti od mikroba.
 Da nisu kontraindicirani.
 Ne ometaju bioraspoloživost lijekova.

SREDSTVA ZA RASPADANJE/ DEZINTEGRATORI

Dezintegratori su najvažniji ekscipijensi u farmaceutskim pripravcima. Također su poznati kao

sredstva za dezintegraciju ili dezintegranti. Proces kojim se kruti oralni oblik doze kao što je
tableta razgrađuje u male čestice naziva se dezintegracija.

Čvrsti oralni oblik doziranja kao što su tablete, kapsule, kuglice i granule moraju se razgraditi u
male čestice za brzo oslobađanje lijeka tako da je lijek lako dostupan za otapanje u
gastrointestinalnoj tekućini.

Prema USP vrijeme raspadanja mora biti 15 minuta za tablete s jezgrom, 30 minuta za filmom
obložene tablete i tvrde želatinske kapsule. Svakako, da bi se održalo odgovarajuće vrijeme
razgradnje, formulator će koristiti sredstvo za raspadanje.

U mnogim formulacijama tableta, sredstva za raspadanje se dodaju prije i poslije mokre

granulacije ili suhe granulacije. Kada sredstva za raspadanje dođu u kontakt s tekućim medijem u
čaši aparata za razgradnju ili gastrointestinalnom tekućinom, apsorbiraju tekućinu i počnu
bubriti, otapati se ili stvarati gelove. To uzrokuje pucanje strukture tablete i raspadaju se čineći
povećane površine za bolje otapanje ljekovite tvari. Sredstva za raspadanje dodaju se nakon
granulacije kako bi se cijela tableta brzo razgradila u male granule. Također, sredstva za
raspadanje se dodaju prije granulacije za brzu dezintegraciju malih granula u pojedinačne čestice
API-ja i pomoćnih tvari za bolje otapanje ljekovite tvari.

5
Dezintegratori djeluju prateći jedan ili više mehanizama:

 Bubrenje
 Zbog topline vlaženja
 Kapilarno djelovanje (odvodnjavanje)
 Enzimska reakcija
 Zbog oslobađanja gasova
 Kombinovana akcija
 Deformacija
 Elektrostatičko odbijanje
 Hemijska reakcija

Dezintegratori se dijele u dvije grupe:

 Tradicionalni dezintegratori: kao što su škrob, mikrokristalna celuloza i natrijev alginat

itd.
 Super dezintegratori: kao što su krospovidon (umreženi povidon), kroskarmeloza natrij
(umrežena celuloza) i natrijev škrobni glikolat (umreženi škrob) itd. U ovom su trenutku
su ova 3 super dezintegratora najčešće korišteni u farmaceutskim pripravcima. Što je
najvažnije, super dezintegratori mogu nabubriti 10 puta za 30 sekundi.

Super dezintegratori su dvije vrste:

 Prirodni super dezintegratori.

 Sintetički super dezintegratori

Popis i koncentracija dezintegratora koji se koriste u farmaceutskim pripravcima

1.Kalcijev alginat i kalcijev natrijev alginat <10%

2. Kalcij karboksimetilceluloza / kalcij celuloza glikolat / karmelozum kalcij 1–15%

3. Mikrokristalna celuloza 5–15%

4. Celuloza u prahu 5–20%

6
5. Hitozan hidroklorid —-

6. Kukuruzni škrob i preželatinizirani škrob —-

7. Krospovidon 2–5%

8. Dokuzat natrij ≈ 0,5%

9. Nisko supstituirana hidroksipropil celuloza —-

10. Hidroksipropil škrob —-

11. Magnezij aluminijev silikat 2-10%

12. Metilceluloza 2,0–10,0%

13. Natrijev alginat 2,5–10%

14. Škrob 3–25% w/w

15. Preželatinizirani škrob 5–10%

16. Sodium Starch Glycolate 2-8%, Optimalna koncentracija je oko 4%, iako je 2% dovoljno u
mnogim slučajevima.

17. Kroskarmeloza natrij 10–25% u kapsulama i 0,5–5,0% u tabletama.

Uobičajeno, natrijeva kroskarmeloza u koncentracijama do 5% može se koristiti kao sredstvo za

raspadanje tableta. 2% koristi se u izravno komprimiranim tabletama i 3% u tabletama
obrađenim mokrom granulacijom.

Funkcije dezintegratora u farmaceutskim oblicima lijekova

Za poticanje brze dezintegracije ili razgradnje oralnog krutog oblika doziranja u male čestice
nakon primjene radi olakšavanja brzog otapanja u GI tekućini.

Dodan oralnom čvrstom obliku doziranja za brže oslobađanje lijeka.

Sredstva za raspadanje koriste se za kontrolu vremena raspadanja oralnih krutih oblika doziranja
kao što su tablete, kapsule i granule prema farmakopeji.

7
Raspadanje je omogućeno kako bi se utvrdilo raspadaju li se tablete, kapsule ili granule unutar
propisanog vremena kada se stave u odgovarajući tekući medij u čaši od 1000 ml na 37°C ± 2°C.
Općenito, sredstva za raspadanje nisu potrebna za bilo koje neoralne čvrste, tekuće, polučvrste ili
parenteralne farmaceutske oblike.

CALCIUM ALGINATE / KALCIJUM ALGINAT

Sinonimi

Alginic acid; calcium salt; Algin; CA33; calc algin; calcium

polymannuronate; Calginate; E404; Kaltostat

Empirijska formula i molekularna težina

[(C6H7O6)2Ca]n

Svaki ion kalcija veže se s dvije molekule alginata. Molekularna težina od 195,16 odnosi se na
jednu molekulu alginate i ekvivalent polovice iona kalcija, dakle n = 1=2. Kalcijev alginat je
poliuronid sastavljen od niza dva ostatka heksuronske kiseline, naime D-manuronska kiselina i
Lguluronska kiselina. Dva šećera tvore blokove do 20 jedinica duž lanca, s omjerom blokova
koji ovisi o vrsti morske trave i također dio morske trave koji se koristi. Broj i dužina blokova su
važni za određivanje fizičkih svojstava proizvedenog alginata; broj i redoslijed manuronata i
guluronata ostataka varira u prirodnom alginatu. Ima tipičnu makromolekularnu težinu između
10 000 i 600 000.

Opis

Kalcijum alginat je gotovo bez mirisa, okusa, bijeli do blijedožućkasto-smeđi prah.

Funkcionalna kategorija

Sredstvo za emulgiranje; sredstvo za stabilizaciju; dezintegrator tableta; zgušnjivač.

8
Primjene u farmaceutskim formulacijama i tehnologija

U farmaceutskim pripravcima, kalcijev alginat i kalcijev natrijev alginat korišteni su kao sredstva
za raspadanje tableta. Korištenje visoke koncentracije (10%) kalcij-natrijevog alginate
zabilježeno je da uzrokuje lagane mrlje na tabletama.

Kuglice kalcijevog alginate korišteni su za pripremu plutajućih sistema doziranja koji sadrže
amoksicilin, fursemid i barijev sulfat i kao sredstva koja osiguravaju kontinuirano ili
kontrolirano otpuštanje za sulindak diklofenak, tiaramid, inzulin i ampicilin. Upotreba kuglica
kalcijevog alginata, može biti koristan za kontrolirano otpuštanje proteina lijekovi za
gastrointestinalni trakt. Bioadhezivna svojstva kuglica kalcijeva alginata također su istražena.

Niz studija koje istražuju proizvodnju, formulaciju i otpuštanje lijeka iz matrica kalcijevog
alginata za oralne primjene su objavljeni. Oslobađanje od diltiazem hidroklorid iz polivinil
alkoholne matrice je pokazalo se da se kontrolira oblaganje kalcijevim alginatom. Profil
otpuštanja lijeka može se modificirati pomoću povećanja debljine premaza sloja kalcijevog
alginata.

Mikrokapsulacija živog atenuiranog Bacillus Calmette Gue´rinove (BCG) stanice unutar matrice
kalcijevog alginata je također prijavljena.

Pokazalo se da modificirano oslobađanje lijeka može biti dobijeno iz mikrokapsula kalcijevog

alginata, peleta i mikrosfere. Kada se biorazgradivi koštani implantat sastavljen od sfera
kalcijevog alginata i sadržavajući gentamicin ubačen u femur štakora, za 30 dana dobijemo
učinkovitu razinu lijeka u kostima i mekom tkivu.

Terapijski, želirna svojstva kalcijum alginate koriste se u zavojima za rane u liječenju čireva na
nogama, dekubitusi i druge rane koje izlučuju. Ovi su zavoji visoko upijajući i pogodni za
umjereno ili jako eskudirajuće rane.

Kalcijum alginat zavoji takođe imaju hemostatska svojstva, pri čemu se joni kalcijuma
zamjenjuju za natrijum jone u krvi. Ovo stimulira aktivaciju trombocita i koagulaciju krvi.

9
Umjesto talka u rukavicama korišteni su sodijum alginat puderi, Dok se u hrani kalcijum alginat
koristi kao emulgator, zgušnjivač i stabilizator.

Tipična svojstva

Sadržaj vlage: ne gubi više od 22% svoje težine na sušenju.

Rastvorljivost: praktično nerastvorljiv u hloroformu, etanolu, eteru, vodi i drugim organskim

rastvaračima. Rastvorljiv u razblaženim rastvorima natrijum citrata i natrijum bikarbonata i
natrijum hlorida. Rastvorljiv u alkalnim rastvorima ili u rastvorima supstanci koje se kombinuju
sa kalcijumom.

Inkompatibilnosti

Kalcijum alginat je nekompatibilan sa alkalijama i alkalnim solima.

Pokazalo se da se propranolol hidrohlorid vezuje za alginate molekulu, što sugerira da

propranolol i joni kalcija dijele uobičajena mjesta vezivanja u alginatnim lancima. Formiranje
struktura kalcijum alginatnog gela je bila otežana u prisustvu molekula propranolola.

Stabilnost i uslovi skladištenja

Kalcijum alginat se može sterilisati u autoklavu na 115C 30 minuta ili suhom toplotom na 150C
1 sat. Kalcijum alginat treba čuvati u hermetički zatvorenim kontejnerima.

Metoda proizvodnje

Kalcijum alginat se može dobiti iz morskih algi, uglavnom od vrste Laminarije. Otopine
natrijevog alginata stupaju u interakciju s ioniziranim kalcijevim solima, što rezultira trenutnim
taloženjem nerastvorljivog kalcijum alginata, koji se zatim može dalje obraditi. Uvođenje
različitih proporcija jona natrijuma tokom proizvodnje može proizvoditi proizvode koji imaju
različitu stopu apsorpcije.

Sigurnost

Kalcij alginat se široko koristi u oralnim i lokalnim formulacijama te u hrani. SZO je 1974.
odredila prihvatljivi dnevni unos kalcijum alginata do 25 mg po kilogramu tjelesne težine.

10
STARCH/ ŠKROB

Sinonimi

Amido; amidon; amilo; amylum; Aytex P; C*PharmGel;

Fluftex W; Instant Pure-Cote; Melojel; Meritena; Paygel 55;

Perfectamyl D6PH; Pure-Bind; Pure-Cote; Pure-Dent; PureGel; Pure-Set; Purity 21; Purity 826;
Tablet White.

Empirijska formula i molekularna težina

(C6H10O5)n 50 000–160 000 gdje je n = 300–1000.

Strukturna formula

11
Opis

Škrob se javlja kao fin, bijele boje bez mirisa i ukusa, prah koji se sastoji od vrlo malih sferičnih
ili jajolikih granula čija su veličina i oblik karakteristični za svaku botaničku raznolikost

Funkcionalna kategorija

Glidant; razrjeđivač, dezintegrant; vezivo za tablete.

Primjena u farmaceutskim formulacijama i tehnologija

Škrob se koristi kao pomoćna tvar prvenstveno u oralnim čvrstim dozama formulacije u kojima
se koristi kao vezivo, razblaživač i dezintegrant.

Škrob je jedan od najčešće korištenih dezintegranata tableta pri koncentracijama od 3–15%.

Međutim, neizmijenjeno škrob se ne kompresuje dobro i ima tendenciju da poveća lomljivost
tablete ako se koristi u visokim koncentracijama. U granuliranih formulacija, oko polovine
ukupnog sadržaja škroba uključeno je u granulacijsku smjesu i ravnotežu kao dio konačne

12
mješavine sa osušenom granulacijom. Kada se koristi kao dezintegrant, škrob ispoljava izoterme
tipa II i ima visoku specifičnu površinu za upijanje vode.

Škrob je istražen kao pomoćna tvar u lijekovima za nazalnu, oralnu, parodontalnu upotrebu, čini
osnovu nekih klistira i od koristi je u liječenju trovanja jodom. Također se koristi u lokalnim
preparatima; na primjer kao zaštitni omotač u formulacijama masti koje se nanose na kožu.
Koriste se otopine na bazi rižinog škroba u prevenciji i liječenju dehidracije uzrokovane akutnim
dijarejama.

Tipična svojstva

Temperatura želatinizacije: 73C za kukuruzni škrob; 72C za krompirov škrob; 63C za pšenični
škrob.

Sadržaj vlage: svi škrobovi su higroskopni i brzo apsorbiraju atmosfersku vlagu. Približne
vrijednosti ravnotežnog sadržaja vlage pri 50% relativne vlažnosti su 11% za kukuruzni škrob;
18% za krompirov škrob; 14% za rižni škrob i 13% za pšenični škrob. Sa između 30% i 80%
relativne vlažnosti, kukuruzni škrob je najmanje higroskopski, a krompirov škrob je
najhigroskopniji. Komercijalno dostupne vrste kukuruznog škroba obično sadrže 10-14% vode.

Rastvorljivost: praktično nerastvorljiv u hladnom etanolu (95%) i u hladnoj vodi. Škrob odmah
bubri u vodi za otprilike 5–10% na 37C. Polivalentni katjoni proizvode više bubrenja od
monovalentnih jona, ali pH ima mali efekat.

13
 Rižin škrob

Kukuruzni škrob

Stabilnost i uslovi skladištenja

Suhi, nezagrijani škrob je stabilan ako je zaštićen od visoke vlage. Kada se koristi kao
razblaživač ili dezintegrant u čvrstim oblicima, škrob se smatra inertnim pod normalnim
uslovima skladištenja. Međutim, grijane škrobne otopine ili paste su fizički nestabilne i lako ih

14
napadaju mikroorganizmi za formiranje širokog spektra derivata škroba i modificiranih škrobova
koji imaju jedinstvena fizička svojstva.

Škrob treba čuvati u hermetički zatvorenoj posudi na hladnom i suhom mjestu.

Metoda proizvodnje

Škrob se ekstrahuje iz biljnih izvora kroz niz koraka obrade koji uključuju grubo mljevenje,
ponovljeno pranje, mokro prosijavanje i centrifugalno odvajanje. Mokri škrob dobijen ovim
procesima se prethodno suši i melje i upotrebljava u farmaceutskim formulacijama.

Sigurnost

Škrob se široko koristi kao pomoćna tvar u farmaciji, posebno za oralne tablete.

Škrob je jestiva prehrambena tvar i općenito se smatra kao suštinski netoksičan i neiritantan
materijal. Međutim, oralna konzumacija velikih doza može biti štetna koje izaziva stvaranje
škrobnih kamenaca, koji uzrokuju opstrukciju crijeva te može uzrokovati granulomatozne
reakcije na peritoneumu ili moždanoj ovojnici. Kontaminacija hirurške rane sa prahom škrobnih
rukavica koji koriste hirurzi je također rezultiralo razvojem granulomatozešlezije.

Alergijske reakcije na skrob su izuzetno rijetke i osobe koje su naizgled alergične na jedan
određeni škrob možda neće biti alergične na škrob iz drugog botaničkog izvora.

ZAKLJUČAK

U ovom seminarskom radu smo vidjeli šta su to sredstva za raspadanje, tj. dezintegratori, a prije
toga smo mogli vidjeti šta su to općenito pomoćne tvari, kako se dijele i kako i kada se koriste.

15
Pomoćne tvari su u farmaceutskoj tehnologiji jako bitne, skoro kao aktivne komponente jer se
farmaceutski oblik ne može dobiti od čiste aktivne komponente tj. bez pomoćne.

Pomoćne komponente ne smiju imati loš uticaj na organizam čovjeka i procenat njihovog
prisustva u jednom lijeku je strogo definiran važećom literaturom(EUPh).

Obradila sam dvije pomoćne komponente koje se često koriste kao dezintegratori, a to su
kalcijum alginat i škrob.

LITERATURA

Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Owen, S. C., & American Pharmacists Association. (2006).
Handbook of pharmaceutical excipients. London: Pharmaceutical Press.

British Pharmacopoeia Commission. British Pharmacopoeia 2021. London: TSO.

The United States pharmacopeia The National formulary. Rockville, Md.: United States
Pharmacopeial Convention, Inc. (USP 21 – NF 16).

Lachman, Lieberman, H.A. and Kanig, J.L., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,
Lea and Febiger, New York, 15th edition; 2013

http://www.gmpua.com/RD/RD/HandbookPharmaceutical%20Excipients.pdf

https://pharmaeducation.net/disintegrants/

https://pharmaeducation.net/excipients-for-tablets/

16